Cette thèse s'inscrit dans le contexte de l'analyse/transformation/synthèse des signaux audio utilisant des représentations temps-fréquence, de type transformation de Gabor. Dans ce contexte, la complexité des transformations permettant de relier des sons peut être modélisée au moyen de multiplicateurs de Gabor, opérateurs de signaux linéaires caractérisés par une fonction de transfert temps-fréquence, à valeurs complexes, que l'on appelle masque de Gabor. Les multiplicateurs de Gabor permettent deformaliser le concept de filtrage dans le plan temps-fréquence. En agissant de façon multiplicative dans le plan temps-fréquence, ils sont a priori bien adaptés pour réaliser des transformations sonores telles que des modifications de timbre des sons. Dans un premier temps, ce travail de thèses intéresse à la modélisation du problème d'estimation d'un masque de Gabor entre deux signaux donnés et la mise en place de méthodes de calculs efficaces permettant de résoudre le problème. Le multiplicateur de Gabor entre deux signaux n'est pas défini de manière unique et les techniques d'estimation proposées de construire des multiplicateurs produisant des signaux sonores de qualité satisfaisante. Dans un second temps, nous montrons que les masques de Gabor contiennent une information pertinente capable d'établir une classification des signaux,et proposons des stratégies permettant de localiser automatiquement les régions temps-fréquence impliquées dans la différentiation de deux classes de signaux. Enfin, nous montrons que les multiplicateurs de Gabor constituent tout un panel de transformations sonores entre deux sons, qui, dans certaines situations, peuvent être guidées par des descripteurs de timbre / Analysis/Transformation/Synthesis is a generalparadigm in signal processing, that aims at manipulating or generating signalsfor practical applications. This thesis deals with time-frequencyrepresentations obtained with Gabor atoms. In this context, the complexity of a soundtransformation can be modeled by a Gabor multiplier. Gabormultipliers are linear diagonal operators acting on signals, andare characterized by a time-frequency transfer function of complex values, called theGabor mask. Gabor multipliers allows to formalize the conceptof filtering in the time-frequency domain. As they act by multiplying in the time-frequencydomain, they are "a priori'' well adapted to producesound transformations like timbre transformations. In a first part, this work proposes to model theproblem of Gabor mask estimation between two given signals,and provides algorithms to solve it. The Gabor multiplier between two signals is not uniquely defined and the proposed estimationstrategies are able to generate Gabor multipliers that produce signalswith a satisfied sound quality. In a second part, we show that a Gabor maskcontain a relevant information, as it can be viewed asa time-frequency representation of the difference oftimbre between two given sounds. By averaging the energy contained in a Gabor mask, we obtain a measure of this difference that allows to discriminate different musical instrumentsounds. We also propose strategies to automaticallylocalize the time-frequency regions responsible for such a timbre dissimilarity between musicalinstrument classes. Finally, we show that the Gabor multipliers can beused to construct a lot of sounds morphing trajectories,and propose an extension

La prise en charge thérapeutique des tumeurs rénales a considérablement évolué ces dernières années avec l’avènement de traitements mini-invasifs (comme la radiofréquence percutanée) qui optimisent l’épargne néphronique, améliore le confort du patient avec une efficacité oncologique comparable aux traitements chirurgicaux de référence. La prochaine étape serait de proposer des traitements transcutanés aussi performants avec une morbi-mortalité optimisée. L’objectif des travaux réalisés au LIIE du CERIMED (AMU) et au CRCHUM (Université de Montréal) était de développer une alternative à la radiofréquence rénale percutanée que nous utilisons en pratique clinique à Marseille depuis plus de 10 ans et qui a fait ses preuves. Cette alternative doit permettre de traiter des masses rénales avec un niveau d’efficacité et un taux de complications au minimum identique à la RFA, par application transcutanée d’agents physiques sans abord percutané (projet KiTT). Cela passe par la mise au point d’une technique de détection en temps réel de la masse rénale. Nous avons pu développer un algorithme de repérage fiable qui doit encore être optimisé (rapidité de calcul) et être validé sur un modèle qui n’est pas encore disponible. Les travaux d’optimisation et de validation des algorithmes de segmentation, de fonction de mérite de corrélation croisée associée à la fonction d’optimisation Simplex, sont en cours dans le cadre d’une collaboration internationale franco-canadienne au LIIE et au LIO. Même si nous n’avons pas encore la possibilité de proposer ce type de traitement, nos travaux permettent de s’en approcher pour pouvoir les proposer dans les prochaines années. / The therapeutic management of renal tumors has changed considerably in recent years with the advent of minimally invasive therapies (such as percutaneous radiofrequency) that maximize nephron savings, improves patient comfort with efficiency comparable to surgical oncology treatments reference. The next step would be to propose transcutaneous treatment (HIFU, stereotactic radiotherapy ...) as efficient with optimized morbidity and mortality.The objective of this work in the context of the LIIE of CERIMED (Aix-Marseille Université) and CRCHUM (Université de Montréal) was to develop an alternative to percutaneous renal radiofrequency we use in clinical practice Marseille for over 10 years and has proved its worth. This alternative must be capable of treating renal masses with a level of effectiveness and complication rates at least equal to the RFA, by applying transcutaneous physical agents without percutaneous approach (project KITT (Kidney Tracking Tumor)). This requires the design of technical point detection in real time of the renal tumor.We were able to develop a reliable identification algorithm that has yet to be optimized (speed of calculation) and be validated on a model that is not yet available. Work optimization and validation of segmentation algorithms, cross correlation merit function associated with Simplex optimization function, are underway as part of an international collaboration to French-Canadian LIIE and LIO.Even if we have not the opportunity to offer this type of treatment, our work allows to approach in order to offer them in the coming years.

Le traitement actuel de la tuberculose chimio-sensible est de 6 mois, ce qui est beaucoup trop long et entraine des défauts d’adhésion au traitement, des échecs thérapeutiques par sélection de bactéries résistantes. Puisque dans le futur proche, aucun nouveau traitement ne permettra de raccourcir la durée de traitement, d’autres voies doivent être recherchées, entre autres l’augmentation de la posologie de rifampicine (R) au-delà des 10 mg/kg actuellement recommandés qui pourrait permettre un traitement de 3-4 mois.Notre travail, réalisé dans le cadre d’essais cliniques, a consisté d’une part à étudier la tolérance d’une dose élevée de R au sein du traitement antituberculeux standard chez des patients tuberculeux séronégatifs ou séropositifs pour le VIH, et d’autre part l’interaction entre une double dose de R (20mg/kg) et le traitement antirétroviral, en particulier l’efavirenz (EFV). Enfin un autre axe de recherche a consisté à étudier si la négativation des cultures de crachat à 2 mois pouvait être un marqueur de l’efficacité du traitement antituberculeux dans les essais cliniques. Afin de répondre à ces objectifs, les études suivantes ont été réalisées.Une étude ouverte, de Phase II, randomisée, contrôlée (RIFATOX) a été mise en place (Bolivie, Pérou and Ouganda). Trois cent patients tuberculeux, séronégatifs pour le VIH ont été randomisés entre 3 schémas thérapeutiques se différenciant par la posologie de la R durant les 16 premières semaines : R à 10, 15 ou 20 mg/kg. La fonction hépatique et la réponse bactériologiques ont été monitorées. La toxicité hépatique n’était pas plus importante à dose élevée de R. En utilisant les résultats des patients ougandais, nous avons montré que la négativation des cultures à deux mois était influencée par le type de milieu de culture utilisé, avec négativation plus importante en milieu solide qu’en milieu liquide pour les traitements avec dose élevée de R. Ces résultats nous amènent à recommander que le même milieu de culture soit utilisé dans tous les sites lors d’essais multicentriques visant à étudier l’efficacité de traitement antituberculeux.Une étude bibliographique « systématique » a été réalisée afin de colliger les informations existantes sur l’efficacité, la tolérance et les interactions pharmacocinétiques de l’EFV associé au traitement antituberculeux à posologie standard dans les pays à forte endémie. Vingt-deux articles publiés entre 2006 et 2016 ont été sélectionnés. Aucune relation entre des concentrations élevées d’EFV et la survenue d’effets indésirables neurologiques ou hépatiques n’a pu être mise en évidence.Au vu de ces informations, un essai pharmacocinétique de phase 2, ouvert (ANRS12292 RIFAVIRENZ trial) a randomisé 97 patients tuberculeux vivant avec le VIH et naïfs de traitement antirétroviral entre 3 bras de traitement : R20mg/kg+EFV 600mg, R20mg/kg +EFV 800 mg et R10mg/kg+EFV600mg (bras contrôle). R était associé au traitement antituberculeux à posologie standard et EFV associé à deux analogues nucléosidiques (tenofovir+lamivudine) a été initié 2-4 semaines après le traitement antituberculeux. Après 8 semaines de suivi, tous les patients ont reçu les traitements à posologie standard. Des prélèvements sanguins ont été réalisés pour étudier la pharmacocinétique de l’EFV associé à R ou administré seul (4 semaines après arrêt du traitement antituberculeux). Malgré une légère diminution des concentrations d’EFV dans le bras R20 mg/kg+EFV 600mg, les concentrations sont restées dans la zone des concentrations thérapeutiques. Quelque soit le bras de traitement, le traitement a été bien toléré. Cependant s’il n’y avait pas de différence sur l’efficacité virologique mesurée à 12 semaines, elle était diminuée à 24 semaines dans le bras R20 mg/kg+EFV 600mg. La pertinence clinique de ce résultat est en cours d’évaluation pour que des patients tuberculeux vivant avec le VIH puissent être inclus dans de futurs essais de phase 3. / The recommended 6-month treatment for drug-susceptible tuberculosis (DS-TB) is too long, hence threatening patient adherence, with resulting treatment failure and drug-resistance. Consequently, this complicates efforts towards achieving the TB control and elimination goal. Currently, no new drug is expected in the short term for reducing treatment duration. We hypothesized that optimization of the current treatment regimen with use of high-dose rifampicin (R), above the 10mg/kg current dose, might result in a shorter TB treatment duration (3-4 months). Clinical trials were conducted to investigate two research areas: first, Safety of high-dose R in HIV-negative TB and in HIV-TB coinfected patients; secondly, drug-drug interaction between high-dose R and antiretroviral drugs. A 3rd research area addressed the use of 2 months sputum culture conversion as surrogate marker for treatment efficacy in TB trials.A Phase II, open-label randomized controlled trial (RIFATOX) was conducted with sites in Bolivia, Peru and Uganda. Three hundred HIV-negative smear-positive TB patients were randomised between three regimens differing only by R dose during the first 16 weeks of the standard 24 weeks treatment: R at 10 mg/kg and two high-R doses (15mg/kg or 20mg/kg). Liver function and bacteriological response were monitored. There was no significant increase in hepatotoxicity with high-dose R. Using data from the cohort of patients from the Ugandan site only, we showed that month-2 culture conversion, a commonly used surrogate marker in phase 2 trials was influenced by the culture method used with significantly higher conversion rates noted with solid versus liquid media within patients on high-R dose regimens. We therefore recommend use the same culture method across sites within multi-centric TB trials.We conducted a systematic review to gather existing information on the pharmacokinetics, adverse effects and efficacy of efavirenz (EFV), the most commonly used antiretroviral drug, co-administered with R-based TB regimens among high TB/HIV-burden countries. Twenty-two articles published between 2006 and 2016 were analyzed. With the use of 600mg EFV daily, plasma concentrations on average were above the minimum therapeutic concentrations during R co-administration with good safety and efficacy. No clear relationship between supratherapeutic EFV concentrations and occurrence of neurological and hepatic adverse events was observed.Then, we conducted a phase-2, randomized, open-label pharmacokinetic trial (ANRS12292 RIFAVIRENZ trial) among 97 DS-TB patients and antiretroviral therapy (ART)-naïve Ugandan patients. These were randomized between 3 drug regimens: 2 using R (20mg/Kg) with ART initiation 2-4 weeks later with EFV600mg/day or 800mg/day) and a control regimen using R10mg/kg and EFV600mg/day. At 8 weeks, all patients were switched to standard R and EFV doses. All patients had intensive pharmacokinetic sampling 4 weeks after EFV-R co-administration, and 4 weeks after R discontinuation. Despite a trend of lower EFV concentration when the R dose was doubled, concentrations remained within the therapeutic window. Treatment with high-dose R was well tolerated. Virological efficacy was high during the first 12 weeks on ART but reduced in the R arms after 24 weeks. We conclude that, use of high-dose R at 20mg/Kg is safe and could be evaluated in larger trials towards shortening of treatment for DS-TB patients. Due to late virological failures in patients on R 20 mg/kg and standard EFV dose, comprehensive efforts through additional research are needed to fast-track the inclusion of TB-HIV co-infected patients in phase 3 trials.

Nous proposons l’innovation «TR-NEWS retardée» comme une extension des méthodes TR-NEWS,issues de la symbiose du retournement temporel (RT) et des méthodes de spectroscopie d’ondes élastiques non linéaires (NEWS), avec pour principales applications le contrôle non destructif (CND) et l’imagerie ultrasonore médicale. Nous confirmons expérimentalement les bonnes performances des méthodes TR-NEWS pour : (i) des échantillons de composite CFRP aux propriétés dispersives ultrasonores autour de 10 MHz, favorisant ainsi la réverbérabilité de la propagation acoustique; (ii) des mesures de propriétés non classiques de la peau porcine par une instrumentation multi-échelles acousto-mécanique élaborée dans le cadre du projet PLET(Propriétés Locales Visco-Élastiques de la peau par TR-NEWS) financé par la Région Centre Val de Loire. via les simulations numériques 1D pseudo spectrales de propagations acoustiques non linéaires dans les CFRP, nous identifions et localisons les sources locales de défauts et de microendommagements. Elles valident l’identification d’un crack unique proche de la zone de focalisation. La non linéarité supposée de type contact acoustique (CAN),mesurée par «TR-NEWS retardée»et comparée aux techniques classiques d’inversion d’impulsion utilisées en imagerie médicale, permet une identification préservant la représentation temporelle de l’information. Ainsi, ce système d’instrumentation acousto-mécanique envisage la mesure de paramètres multi-échelles de non linéarité des tissus biologiques via les paramètres de Preisach-Mayergoyz (espaces PM) permettant de décrire leur vieillissement. Le chargement basse fréquence uniaxial (0.1-10Hz) synchronisé aux caractérisations ultrasonores haute fréquence (20MHz) via «TR-NEWS retardé» suggère une nouvelle classe de dispositifs dotée d’une perspective de multimodalité dédiée à l’imagerie ultrasonore non invasive des propriétés biomécaniques des organismes vivants. / In this thesis the possibility of nonlinear ultrasonic NDT is investigated for complex materials and biological tissues. The delayed TR-NEWS signal processing methodis developed, which is based on the TR-NEWS method. TR-NEWS is a method well-suited for materials with complex structure: it allows spatio-temporal focusing of a long ultrasonic chirp signal to the region near the receiving transducer, forming an impulse pulse. The received signal power and SNR are increased as a result.Delayed TR-NEWS allows the use of this focused wave pulse as a new basis for either the signal optimisation or, alternatively, for the detection of nonlinearity by the breakdown of linear superposition. This method is used in physical experiments and simulations. The physical experiments are made on an undamaged CFRP block and a porcine skin sample. The skin is tested in a synchronised acoustomechanical setup specially designed in the course of this thesis. In 1D pseudospectral simulations for CFRP, it is determined that while classical nonlinearity cannot probably be detected in ultrasonic NDT, it could be possible to detect nonclassical nonlinear effects such as those from cracks and microdamage.Physical experiments and 2D FEM simulations of linear, undamaged CFRP are compared for studying the delayed TR-NEWS method, its applicability in optimising the focused wave, and also for creating an interaction of waves at the focusing region with a linear superposition prediction. This suggests the possibility of detecting nonlinearities by comparing the actual signal from interaction to the linear prediction.Finally, more 2D simulations are conducted for CFRP with a single contact gap nonlinearity near the focusing region. The nonlinearity is measured by PI and delayed TR-NEWS. It is determined that delayed TR-NEWS is able to detect the defect at least as well as the PI method. It is ascertained that the PM hysteresis model could describe the nonclassical nonlinearity of damaged materials and biological tissues. Asynchronised acoustomechanical test setup is created to test such multiscale nonlinearity. The simultaneous mechanical load test and ultrasonic delayed TR-NEWS test can be used to measure the mechanical properties of skin

Les sites chimiques, pétrochimiques et pétroliers génèrent des effluents chargés en polluants soumis à une réglementation de plus en plus stricte. Le travail de thèse se focalise sur le traitement des effluents industriels et plus spécifiquement sur l'amortissement des pics de pollution via un procédé d'adsorption/désorption afin de minimiser les impacts négatifs sur l'épuration biologique. Pour cela, deux études complémentaires ont été menées en parallèle. La première étude concerne l'adsorption et la désorption de polluants en phase aqueuse avec notamment la sélection d’un adsorbant puis la détermination de ses capacités d'adsorption vis-à-vis de deux molécules modèles. Plusieurs cycles d'adsorption et de désorption ainsi que des pics de pollution ont été réalisés afin de (i) démontrer la faisabilité du procédé, (ii) d'identifier les phénomènes mis en jeu et les paramètres déterminants dans la capacité d'amortissement d'une colonne d'adsorbant et (iii) étudier les phénomènes de compétition entre molécules. Les données expérimentales ont pu être modélisées avec succès à l'aide d’un couplage du modèle Linear Driving Force (LDF) et de l'isotherme de Freundlich. D'autre part, l'impact d'une variation de charge sur les performances épuratoires du traitement biologique seul a été examiné et comparé aux effets observés lors d'un pic de pollution sur un procédé couplant une colonne d'adsorbant (en amont) et le traitement biologique. Un intérêt a également été porté aux foisonnements de bactéries filamenteuses, survenus à plusieurs reprises : une identification des filaments a été réalisée et un traitement de lutte efficace a été mis en place. Les résultats ont démontré qu'une colonne d'adsorbant placée en amont du bassin de biodégradation permet d'améliorer la qualité de l'effluent traité et ainsi de respecter les normes de rejet fixées par la législation.

Le sujet de cette thèse est la poursuite de la caractérisation et du développement à fins thérapeutiques du peptide P42 dans la maladie d’Huntington (MH). Ce peptide a été précédemment identifié dans l’équipe dirigée par Florence Maschat et est capable de réduire la présence d’agrégats dans différents modèles cellulaires, mais aussi de Drosophile et murins de maladie d’Huntington. P42 est aussi capable de prévenir la dégénérescence neuronale et les altérations du transport axonal dans des tests effectués chez la drosophile (Arribat et al. 2013). Enfin les anomalies motrices, la perte de poids, et l’atrophie cérébrale sont restituées in vivo dans des souris R6/2 traitées par P42. Dans ce cas, P42 a été conjugué au peptide de transduction TAT, dérivé de VIH, et a été inséré dans des microémulsions, permettant des administrations répétées du peptide par voie intra-muqueuse, protégeant le peptide jusqu’à son arrivée au cerveau et facilitant sa diffusion au travers des membranes et la barrière hémato-encéphalique (Arribat et al., 2014). L’efficacité de ce peptide a ainsi été montrée après administration dans une phase pré-symptomatique ; toutefois, des résultats non publiés suggèrent également une efficacité partielle au niveau post-symptomatique. Ainsi ce peptide agirait à travers l’inhibition de l’agrégation en interagissant avec la protéine Htt dans sa partie N-terminale, et notamment au niveau de la partie N17. Des résultats préliminaires suggèrent également que, en tant que partie physiologiquement présente dans la protéine Htt, P42 pourrait avoir un rôle bénéfique et physiologique, notamment au niveau du transport axonal, sur le niveau d’expression du Brain nerve factor (BDNF) et sur l’activité neuronale. Mon travail de thèse se compose d’une part d’un travail de laboratoire, et d’autre part d’un travail de documentation. Le travail de laboratoire a été conduit sur le modèle Drosophile. Dans une première partie j’ai essayé de mieux caractériser l’efficacité de P42TAT par rapport à P42 dans l’inhibition des agrégats dans les glandes salivaires et dans la protection de la dégénérescence de l’œil. Notamment, j’ai testé l’efficacité de l’administration orale de P42TAT sur la réduction des agrégats dans les glandes salivaires. Dans une deuxième partie j’ai contribué à évaluer l’efficacité d’un fragment plus court de P42, P42B ; ce fragment de 14 aa initialement identifié par des études de dégradation de P42TAT dans des extraits de cerveau par la technique MALDI est retrouvé après 3 h et pourrait donc être une partie active, suffisante pour l’efficacité du peptide. Dans une troisième partie j’ai contribué à des études visant à étudier le rôle physiologique de P42 dans le transport axonal. Le travail de documentation a été finalisé par la soumission d’un dossier à l’agence européenne pour la médecine (EMEA), qui a permis d’obtenir la reconnaissance de P42 en tant que médicament orphelin pour la MH. Ce résultat est particulièrement important et pourrait être un premier pas vers le développement clinique de ce peptide. En effet aucun traitement curatif n’existe à ce jour pour la MH et la possibilité de réaliser des tests pré-symptomatiques permet de disposer d’une fenêtre unique pour une intervention thérapeutique précoce. De plus, au cours de ces dernières années, des études cliniques de suivi de sujets pré-symptomatiques et symptomatiques ont été menées, (études PREDICT-HD et TRACK-HD), qui ont conduit à l’identification de bio-marqueurs, notamment d’imagerie, capables de suivre l’évolution de la maladie, dès un stade pré-symptomatique, utilisables pour évaluer de façon objective l’efficacité d’un traitement, si disponible. Enfin, l’ensemble de ce travail m’a permis d’acquérir une expertise et de mener une réflexion au sein du laboratoire sur l’utilisation des peptides à des fins thérapeutiques dans la maladie d’Huntington, avec la production d’un papier de revue sur le sujet, soumis dans une revue internationale. / The subject of this thesis is the further characterization and development in therapeutic purpose of P42 peptide in Huntington's disease. This peptide was previously identified in the team led by Florence Maschat and it showed be able to reduce the presence of aggregates in different cell models, but also Drosophila and murine (mouse R6 / 2) of Huntington's disease. P42 is also able to prevent neuronal degeneration and alteration of axonal transport in the tests performed in Drosophila (Arribat et al. 2013). Finally the motor abnormalities, weight loss and brain atrophy are ameliorated in vivo in R6 / 2 mice treated with P42. In the latter case, P42 was conjugated to TAT transducing peptide, derived from HIV, and was inserted into microemulsions, with the purpose of enabling repeated administrations of the peptide by intra-mucosal route, protect the peptide until his arrival to the brain and facilitate its diffusion through the membranes and the blood-brain barrier (Arribat et al. 2014). The efficacy of this peptide has been shown following administration in a pre-symptomatic stage; however, unpublished results also suggest a partial efficacy in post-symptomatic level. Thus this peptide would be through the inhibition of aggregation by interacting with Htt in its N-terminal part, and in particular at the N17 part. Preliminary results also suggest that, as part physiologically present in the Htt protein, P42 and could have a beneficial physiological role, particularly in terms of axonal transport, level of expression of Brain nerve factor (BDNF), and neuronal activity.My thesis consists of a hand on a laboratory work, and secondly on a work documentation. The laboratory work was conducted using the Drosophila model. In the first part I tried to better characterize the effectiveness of P42TAT and compare it to that of P42 in inhibiting aggregates in the salivary glands and in the protection of the degeneration of the eye. In particular, I tested the efficacy of oral administration of the peptide P42TAT on reducing aggregates in the salivary glands. In the second part I helped evaluate the effectiveness of a shorter fragment of P42, P42B; this peptide was first identified through studies on the degradation of P42TAT in extracts of brain by MALDI; this fragment of 14 aa was found after 3 h and therefore could be an active portion, sufficient for the effectiveness of the peptide. In the third part I contributed to studies to study the physiological role of P42 in axonal transport.The documentation work was finalized at the submission of a dossier to the European Agency for medicine (EMEA), in order to obtain for P42 the label of orphan drug for Huntington's disease. This result is particularly important and could be a first step in the clinical development of this peptide. Indeed no curative treatment exists to date for Huntington's disease and the ability to perform pre-symptomatic tests can provide a single window for early therapeutic intervention. Moreover, in recent years, clinical studies monitoring symptomatic and pre-symptomatic patients were conducted (PREDICT-HD studies and TRACK-HD), which led to the identification of biomarkers, in particular of imaging, able to follow the evolution of the disease, already at a pre-symptomatic stage, be used to objectively evaluate the effectiveness of treatment if available. Finally, all of this work has allowed me to gain expertise and to reflect on the use of peptides for therapeutic purposes in Huntington's disease, with the production of paper review on the subject submitted to an international journal.

Le contrôle de la qualité microbiologique de l’eau constitue une problématique majeure en termes sanitaire et économique. L’efficacité des traitements appliqués est actuellement vérifiée par des méthodes standards basées sur la mise en culture des microorganismes. Cependant, leur mise en œuvre ne permet d’obtenir des résultats ne présentant qu’une vision partielle de la population microbienne présente dans un échantillon et ce dans un délai qui n’est pas compatible avec le niveau de réactivité requis dans le domaine de la gestion de l’eau.Les présents travaux visaient à démontrer que l’application de la cytométrie en flux pour le suivi microbiologique au sein de filières de production d’eau potable et de circuits de tours aéroréfrigérantes représente une approche alternative aux méthodes réglementaires et classiques utilisées dans ce domaine. Une attention particulière a été portée sur le fait d’être en mesure de quantifier les cellules totales et viables et d’être capable d’identifier l’impact de différents traitements chimiques et/ou physiques (ozone, UV, biocides oxydants) au niveau de la cellule microbienne. La démarche de calibration et l’utilisation conjointe de différents marqueurs fluorescents incluant le SYBR Green II, l’iodure de propidium et le Chemchrome V6 a permis d’atteindre ce double objectif. Par ailleurs, 3 systèmes de cytométrie en flux différents ont été utilisés selon les études, comprenant le FACSCaliburTM, le FACSCantoTM et l’ACCURITM C6.Au regard des résultats obtenus, il apparait que la cytométrie en flux représenterait un atout dans le domaine du diagnostic rapide d’installations de par sa simplicité, son délai de résultat court (1 heure) et le niveau d’information apporté sur la population microbienne (impact sur la membrane, le matériel génétique ou le métabolisme). / The water microbiological quality control is a major issue in health and economic terms. The effectiveness of treatments applied is currently tested using culture-based standard methods. However, their application leads to a partial view of the microbial population present in a sample and within a period that is not compatible with the required responsiveness concerning water management.The present work aims to demonstrate that the application of flow cytometry for microbiological monitoring of drinking water treatment plants and cooling tower circuits represents an alternative approach to regulatory and conventional methods used in this field. Particular attention was paid to being able to quantify total and viable cells and be able to identify the impact of different chemical and/or physical treatment (ozone, UV, oxidizing biocides) on a microbial cell. The calibration process and the joint use of various fluorescent dyes including SYBR Green II, propidium iodide and ChemChrome V6 have achieved this double objective. Furthermore, three different flow cytometric systems have been used according to the studies comprising the FACSCaliburTM, FACSCantoTM and ACCURITM C6.Given the results, flow cytometry appears as an asset in the field of rapid diagnostic for treatment efficiency due to its ease of use, short time to result (1 hour) and the information provided related to the microbial population (impact on membrane, genetic material or metabolism).

L’hépatite est une inflammation du foie pouvant être causée par divers agents. Elle reste un problème de santé publique majeur dans le monde, compte tenu du coût de plus en plus élevé des médicaments. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action des plantes médicinales apparaît intéressante pour développer des traitements alternatifs. L’objectif de cette étude était donc d’évaluer les propriétés hépatoprotectrice, puis d’identifier les mécanismes qui pourraient soutendre l’action de Neoboutonia velutina (NV), une plante médicinale camerounaise.Les extraits aqueux (NVH) et éthanolique (NVE) de NV ont été préparés, se référant à la préparation traditionnelle. Les analyses phytochimique et toxicologique ont été effectuées et le potentiel antioxydant évalué in vitro et in vivo. De même, l’effet antiinflammatoire des deux extraits a été évalué sur les cellules et chez la souris. L’hépatite aiguë a été induite par le tétrachlorure de carbone (CCl4) ou la Concanavalin A (ConA), chez la souris qui recevait ou non différentes doses d’extrait par gavage. De plus, l’extrait aqueux a été fractionné pour l’identification des composés bioactifs.NVE contiendrait ainsi des stérols et polyterpènes. Cet extrait a présenté une capacité anti-radicalaire meilleure que celle de NVH. Mais, il s’est avéré plus toxique que NVH; ce qui a limité nos investigations sur cet extrait. En revanche, NVH contiendrait des saponines et glycosides et a révélé une très faible toxicité. De plus, un remarquable effet protecteur de NVH a été noté contre les dommages causés par le CCl4. Cet effet protecteur s’est traduit par une diminution dose-dépendante et significative des transaminases sériques et une importante diminution des lésions hépatiques. Ceci, associé à la capacité antiinflammatoire in vitro et in vivo. En outre, un composé anti-radicalaire a été isolé de NVH. Par ailleurs, dans le modèle ConA, NVH n’a présenté qu’un faible effet protecteur. Ce qui suggère une efficacité sélective de cet extrait.En conclusion, nous avons démontré dans notre étude, un effet hépatoprotecteur de NV à travers l’extrait aqueux qui a présenté un effet hépatoprotecteur modèle dépendant. Cet effet, semble être médié au moins, par la capacité anti-radicalaire de la plante. Nos résultats présentent ainsi les premiers arguments en faveur de l’utilisation traditionnelle de NV contre les hépatites. Des études plus poussées permettraient de mieux comprendre les mécanismes d’action de cette plante et d’exploiter au mieux son potentiel thérapeutique, sans risque de toxicité. Ainsi, bien que présentant une toxicité, l’extrait éthanolique qui mime la préparation traditionnelle, a révélé un potentiel thérapeutique qui pourrait être très intéressant à très faibles doses. / Hepatitis is a liver inflammation caused by different agents. It remains a public health problem worldwide since current treatment methods are increasingly expensive. Medicinal plants are known as an important source of new molecules. A better knowledge of these natural resources appears interesting to develop alternative treatments. The aim of this study was then to evaluate the hepatoprotective effect of Neoboutonia velutina (NV), a Cameroonian medicinal plant, and decipher underlying mechanisms.NV aqueous (NVH) and ethanol (NVE) extracts have been prepared referring to the traditional use. Phytochemical and toxicological analyses were performed in vitro and in vivo. Similarly, extracts antioxidant and antiinflammatory potential was assessed on cells (or not) and in mice. Acute hepatitis was induced with carbon tetrachloride (CCl4) or Concanavalin A (ConA), in mice receiving or not different extracts doses by gavage. NVH fractionation was done to identify active compounds.NVE was containing sterols and polyterpens. Though it displayed a high radical scavenging capacity compared to NVH, it appeared more toxic. Thus, for assays, priority was given to NVH, containing saponins and glycosides. NVH showed a radical scavenging capacity with a very low toxicity. It remarkably protected mice from CCl4-induced liver injuries. As shown by significant dose dependent transaminases serum level decrease and liver injury important limitation. These, associated with NVH anti-inflammatory capacity. Furthermore, NVH fractionation led to a radical scavenging compound isolation. Otherwise, in ConA model NVH displayed weak effects. These findings suggested a selective NVH efficacy. In summary, we showed that NVH presents a model dependent hepatoprotective effect that may be mediated at least, through its radical scavenging property. Our findings are in line with Neoboutonia velutina traditional use and provide the first scientific arguments in favor of the traditional use of NV against hepatitis. Additional studies are needed to better understand NV mechanisms of action and then ensured its safe use. NVE mimics the traditional preparation. Even though that extract appeared toxic, it exhibited a therapeutic potential that could be interesting at very low doses.

L'objectif de cette thèse est de s'intéresser à la classification de cellules et de tissus au sein d'images d'origine biomédicales en s'appuyant sur des critères morphologiques. Le but est de permettre aux médecins et aux biologistes de mieux comprendre les lois qui régissent certains phénomènes biologiques. Ce travail se décompose en trois principales parties correspondant aux trois problèmes typiques des divers domaines de l'imagerie biomédicale abordés. L'objet de la première est l'analyse de vidéos d'endomicroscopie du colon dans lesquelles il s'agit de déterminer automatiquement la classe pathologique des polypes qu'on y observe. Cette tâche est réalisée par un apprentissage supervisé multiclasse couplant les séparateurs à vaste marge à des outils de théorie des graphes. La deuxième partie s'intéresse à l'étude de la morphologie de neurones de souris observés par microscopie confocale en fluorescence. Afin de disposer d'une information riche, les neurones sont observés à deux grossissements, l'un permettant de bien caractériser les corps cellulaires, l'autre, plus faible, pour voir les dendrites apicales dans leur intégralité. Sur ces images, des descripteurs morphologiques des neurones sont extraits automatiquement en vue d'une classification. La dernière partie concerne le traitement multi-échelle d'images d'histologie digitale dans le contexte du cancer du rein. Le réseau vasculaire est extrait et mis sous forme de graphe afin de pouvoir établir un lien entre l'architecture vasculaire de la tumeur et sa classe pathologique. / The purpose of this Ph.D. thesis is to study the classification based on morphological features of cells and tissues taken from biomedical images. The goal is to help medical doctors and biologists better understand some biological phenomena. This work is spread in three main parts corresponding to the three typical problems in biomedical imaging tackled. The first part consists in analyzing endomicroscopic videos of the colon in which the pathological class of the polyps has to be determined. This task is performed using a supervised multiclass machine learning algorithm combining support vector machines and graph theory tools. The second part concerns the study of the morphology of mice neurons taken from fluorescent confocal microscopy. In order to obtain a rich information, the neurons are imaged at two different magnifications, the higher magnification where the soma appears in details, and the lower showing the whole cortex, including the apical dendrites. On these images, morphological features are automatically extracted with the intention of performing a classification. The last part is about the multi-scale processing of digital histology images in the context of kidney cancer. The vascular network is extracted and modeled by a graph to establish a link between the architecture of the tumor and its pathological class.

Cette thèse porte sur la géolocalisation de sources radio-électriques dans le cadre du traitement d'antenne, c'est-à-dire l'estimation de la position, dans le plan ou l'espace, de sources incidentes à divers réseaux multicapteurs (stations de base). Il s'agit de concevoir des algorithmes estimant au mieux la position d'un ensemble de sources et de caractériser les limites théoriques, en termes d'erreur quadratique moyenne, des approches envisagées pour résoudre le problème de géolocalisation. Nous nous plaçons dans un contexte passif, sans a priori sur les signaux émis. De manière classique, la position des sources est souvent estimée à l'aide de paramètres intermédiaires (angles d'arrivée, temps d'arrivée, fréquences d'arrivée ...) estimés localement sur chacune des stations de base dans un premier temps. Ces paramètres intermédiaires sont ensuite transmis à une unité centrale de traitement qui réalise l'étape de localisation dans un second temps. On parle parfois d'approche en deux étapes. Cette solution décentralisée est par nature sous-optimale. Une approche optimale du problème de localisation consiste à estimer directement la position des sources à l'aide de l'ensemble des signaux reçus par les stations et transmis directement à l'unité centrale de traitement. Il convient alors de réaliser la localisation à l'aide d'une approche centralisée ne comportant qu'une seule étape : la position des sources étant directement estimée à partir de l'ensemble des signaux disponibles à l'unité centrale de traitement. Le problème à résoudre dépend directement de la position des sources et non plus de paramètres intermédiaires. Cette approche du problème de localisation offre de nouvelles perspectives quant à la conception de nouveaux algorithmes et pose la question de son intérêt théorique en termes d'amélioration des performances de localisation. Dans cette thèse, nous examinons l'intérêt constitué par l'exploitation simultanée des signaux de toutes les stations de base afin de réaliser la localisation. Nous nous attachons dans un premier temps à caractériser en termes d'erreur quadratique moyenne et de borne de Cramer-Rao les approches centralisées et décentralisées pour la localisation dans un contexte de signaux bande étroite sur l'ensemble du réseau de stations. Ensuite, pour le cas plus général de signaux large bande sur l'ensemble du réseau de stations, nous proposons une approche basée sur un traitement spatio-temporel. Nous montrons son intérêt comparativement à l'état de l'art et aux performances optimales théoriques qui font elles-mêmes l'objet d'une partie des travaux exposés dans cette thèse. Un algorithme de géolocalisation en contexte de multitrajets est également proposé dans cette thèse. / This thesis deal with the geographical positioning of multiple radio transmitters thanks to array processing techniques. The estimation of the position is achieved thanks to multiple sensor base stations. We aim to design estimators of the sources position and to characterize the fundamental limits of localization strategies in terms of root-mean-square-error in a passive signal context (no prior information on the transmitted signals). Traditionally, the geographical positioning is achieved by means of a two steps procedure. In the first step, intermediate location parameters (angles of arrival, times of arrival ...) are locally estimated, in a decentralized processing on each station. Then, the location is achieved in a central processing unit thanks to all the transmitted parameters in the second step. This strategy is obviously suboptimal. An optimal solution of the geographical localization problem rather consists in estimating the position of the sources in a centralized manner at the central processing unit, assuming that all base stations are able to transfer all their signals to the central processing unit. Then the localization can be achieved in a one step procedure. The problem now depends on the position of the sources directly and not on intermediate parameters. This approach appears to be very interesting but the characterization of their fundamental limits is still an open question. In this thesis we examine the advantages of the centralized one step procedure compared to the traditional decentralized two-step procedure. First, we study the case of narrowband signals on the station network that offers a relevant theoretical framework to compare the performance of centralized and decentralized localization scheme. Then, we propose an alternative to the existing techniques in the more general wideband signal context based on a spatio-temporal approach. The comparison of existing techniques and the new ones to optimal performance is also part of the work reported in this thesis. A multistage geographical positioning technique is also provided for the multipaths propagation context.