El péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP) está involucrado en la iniciación y progresión de distintos tumores. El rol de PTHrP en células de cáncer colorrectal (CCR) fue abordado en estos últimos años por las Dras. Gentili y Calvo directora y co-directora, respectivamente, de esta Tesis y a partir de los antecedentes generados, en este Trabajo se propuso investigar los efectos de PTHrP en la angiogénesis y la transición epitelio- mesénquima (TEM) evaluando el comportamiento de las células tumorales y también su comunicación con su microambiente. Los resultados obtenidos revelan que PTHrP aumenta la expresión de los factores pro-angiogénicos VEGF, HIF-1α, MMP-7 y MMP-9 en las células Caco-2 y HCT116 de CCR y promueve la angiogénesis asociada al tumor a través de VEGF. Estos efectos son mediados por las vías PI3K/Akt y ERK1/2. Previo al inicio de este Trabajo de Tesis se había confirmado que PTHrP induce la activación de β-catenina en estas células de CCR, evento vinculado a la plasticidad celular, por lo que se procedió seguidamente a explorar si PTHrP modula el programa de la TEM. Se observó que en las células HCT116, PTHrP disminuye la expresión de los marcadores epiteliales CK-18 y E- cadherina y aumenta la expresión de N-cadherina y ZEB-1, proteínas asociadas a un estado mesenquimal. Además el péptido favorece cambios morfológicos asociados a este estado. El medio condicionado proveniente de las células endoteliales HMEC-1 tratadas con PTHrP (MCE) disminuye la expresión de E-cadherina en las células HCT116 y favorece también un fenotipo mesenquimal sugiriendo que estos MCEs podrían participar de la TEM en las células de CCR. En este Trabajo de Tesis se halló que PTHrP modula la expresión de SPARC, una proteína asociada al fenotipo agresivo de CCR, en las células HCT116. El tratamiento de las células HMEC-1 con PTHrP incrementa la expresión de esta proteína y su secreción al medio extracelular. Además, SPARC exógeno en las células tumorales acentúa el efecto de PTHrP en la disminución de la expresión de E-cadherina y en el incremento de la migración celular. También PTHrP induce cambios en la expresión de microARNs relevantes en la TEM. El péptido administrado a un modelo in vivo promueve cambios morfológicos y moleculares que validan lo observado in vitro. Finalmente mediante un análisis bioinformático en muestras de pacientes con CCR se observó que los marcadores modulados por PTHrP tanto in vitro como in vivo se vinculan con la progresión de la enfermedad. Los datos presentados en esta Tesis revelan los efectos de PTHrP en la modulación de la angiogénesis y la TEM del CCR y evidencian la importancia de los marcadores estudiados, provenientes del tumor y de su microambiente, en el desarrollo del fenotipo agresivo en los modelos experimentales de CCR empleados. Este trabajo se enmarca dentro de un proyecto global que pretende aportar conocimientos con el fin de orientar en la identificación de marcadores en muestras de pacientes de CCR con potencial valor pronóstico, predictivo y/o con aplicabilidad en el diagnóstico precoz de esta enfermedad. / Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) is involved in the initiation and progression of different tumors. The role of PTHrP in cells from colorectal cancer (CRC) has been addressed in the last years by Dr. Gentili and by Dr. Natalia Calvo director and co-director, respectively, of this Thesis and based on the background information generated, this Thesis work aimed to investigate the effects of PTHrP on angiogenesis and the epithelial- mesenchymal transition (EMT), evaluating the behavior of tumor cells and also their communication with tumor microenvironment. The results obtained reveal that PTHrP increases the expression of the pro-angiogenic factors VEGF, HIF-1α, MMP-7 and MMP-9 in Caco-2 and HCT116 cells from CRC and also promotes tumor-associated angiogenesis through VEGF. These effects are mediated by PI3K/Akt and ERK1/2 pathways. Before to start this Thesis, it had been confirmed that PTHrP induces the activation of β-catenin in these CRC cells, and since this event is linked to cell plasticity, then we explored whether PTHrP modulates the EMT program. We observed that in HCT116 cells, PTHrP decreases the expression of the epithelial markers CK-18 and E-cadherin and increases the expression of N-cadherin and ZEB-1, which are proteins associated with a mesenchymal state. In addition, the peptide favors morphological changes associated with this state. Conditioned medium from PTHrP-treated HMEC-1 endothelial cells (ECM) decreases E- cadherin expression in HCT116 cells and favors a mesenchymal phenotype, suggesting that these ECMs could participate in the EMT in CRC cells. In this Thesis Work it was found that in HCT116 cells PTHrP modulates the expression of SPARC, a protein associated with CRC aggressive phenotype. The treatment of HMEC-1 cells with PTHrP increases the expression of this protein and its secretion to the extracellular medium. Furthermore, exogenous SPARC treatment on tumor cells accentuates PTHrP effect on the downregulation of E-cadherin expression and in the increment of cell migration. PTHrP also induces changes in the expression of relevant microRNAs in EMT. The peptide administered to an in vivo model promotes morphological and molecular changes that validate the findings obtained in vitro. Finally, through a bioinformatic analysis in samples from CRC patients, we observed that the markers modulated by PTHrP both in vitro as in vivo are linked to the progression of the disease. The data showed in this Thesis reveal the effects of PTHrP in the modulation of the angiogenesis and EMT program of CRC and show the importance of the studied markers from the tumor and its microenvironment in development of the aggressive phenotype in the experimental models of CRC employed. This work is part of a global project that aims to provide knowledge to help in the identification of markers in samples from CRC patients as potential candidates to be used in the detection of CRC at early stages and/or with prognostic/predictive value of this disease.

Aunque no es fácil condensar en pocas palabras un documento que se extiende más allá de las 400 páginas, a las cuales hemos tenido que dedicar un gran esfuerzo de análisis, investigación, crítica, síntesis, etc., para un tema de estudio candente, resulta pertinente realizar una breve y sumaria exposición de los puntos fundamentales tratados en la presente tesis doctoral. Así, el trabajo presentado se estructura en cuatro grandes bloques. El primero está enteramente dedicado al marco teórico, al estudio de la teoría de la Transición Demográfica (primera y segunda), así como a los aspectos teóricos fundamentales de la revolución reproductiva, la sociología de la familia y el mercado de trabajo desde una perspectiva comparada. El segundo bloque se ha reservado para la metodología, donde se formulan los objetivos e hipótesis de investigación, se presentan las técnicas de análisis de las variables y se procede a la justificación de la metodología empleada. En cuanto al tercer bloque temático, nos adentramos en el análisis crítico de cuatro cuestiones fundamentales: el descenso de la fecundidad, la evolución de la nupcialidad, el divorcio en España, así como las políticas familiares y de igualdad en el marco del Estado de Bienestar desde una perspectiva comparada y transnacional. Por último, la tesis doctoral se corona con un bloque, dividido en tres capítulos, reservado a los resultados y el marco general de análisis (donde se presentan los diversos tipos de indicadores), a la discusión de dichos resultados y a las conclusiones relativas a los dos tipos de hipótesis sugeridas: las concernientes a la fecundidad y las que se vinculan con la tasa de actividad de la mujer. A lo largo de todo el trabajo de investigación, en suma, hemos pretendido abarcar la mayor cantidad posible de aspectos relacionados con un problema sociológico y demográfico de primer orden en España y en buena parte del mundo desarrollado a propósito de la evolución de la familia, el comportamiento de variables clave tales como la tasa de fecundidad y natalidad, las pautas reproductivas y su relación con la participación de las mujeres en el mercado de trabajo y el marco institucional de los Estados de Bienestar de España en particular y del conjunto de la UE-15. Todo ello no habría sido posible sin el estudio minucioso y sistemático de todas las fuentes primarias y secundarias que hemos podido consultar para acometer con éxito nuestra tarea y que figuran al final del documento.

Magíster en Estudios Internacionales / Luego de los regímenes autoritarios los procesos de democratización en el continente dejaron deudas que, luego de transcurridos más de veinte años, aun no son saldadas. La principal de ellas tiene relación con la calidad democrática y las relaciones institucionales que quedaron marcadas por aquellos resabios institucionales heredados de los regímenes autoritarios. En Latinoamérica aquellos legados autoritarios han sido, en gran parte, los responsables de los problemas que se han sucedido con respecto a crisis institucionales y que se han reflejado en diversas formas como manifestaciones y movilizaciones sociales por demandas de derechos que no son garantizados por el estado, de la misma manera, dentro del sistema democrático se han manifestado problemas en la participación democrática de los distintos actores políticos en cada uno de los poderes del estado llegando a hacerse patentes problemas graves de representatividad por parte de la ciudadanía a través del cuestionamiento hacia el ordenamiento recibido desde los regímenes autoritarios.

Introducción: A pesar de las múltiples críticas que ha suscitado el concepto de la transición sanitaria, en Colombia, que al parecer se encuentra inmersa en un modelo polarizado prolongado de la transición epidemiológica, no se ha establecido como estos cambios, han producido variaciones en el estado de salud de su población a lo largo del tiempo. Por esto, es necesario analizar la transición sanitaria desde 1946 al 2001 a través de la descripción de sus distintos componentes; describiendo y discutiendo las variaciones de las condiciones sanitarias que ha sufrido la población colombiana a lo largo de este periodo por la influencia de las condiciones socioeconómicas. Material y métodos: Se realizó un estudio longitudinal, analítico-descriptivo de la transición sanitaria en Colombia desde 1946 hasta el 2001, basado en datos secundarios de fuentes estadísticas de organismos colombianos y de otras fuentes como las procedentes de organismos internacionales. La limitación más evidente, fue la dificultad para encontrar los datos suficientes del periodo de estudio considerado, que nos permitiera realizar un análisis adecuado de una gran variedad de indicadores, que pudieron estar implicados. Resultados: Colombia ha experimentado una transición demográfica desde 1951 a 2001, dado por una reducción de las tasas de mortalidad, natalidad y fecundidad; además de un aumento de la urbanización de la población por una creciente migración rural-urbana; y donde los factores de violencia y pobreza fueron de gran influencia en esta transformación. Colombia también se encuentra dentro de un «modelo polarizado prolongado» de la transición epidemiológica, lo que supone también la existencia de una doble carga de enfermedad o superposición epidemiológica. Se evidencia un aumentó en la inversión en salud, en la cobertura del sistema de salud, y en la atención prenatal y del parto. Se observan inequidades urbano-rurales en el acceso a los servicios básicos, aunque se observan mejoras a nivel general en la situación nutricional y el nivel educativo de la población. La situación de pobreza se ha mantenido constante, aunque en las zonas rurales se observó un agravamiento de su situación. La violencia ha tenido dos picos de recrudecimiento, pero solo se pudo corroborar el ocurrido desde mediados de los ochenta, por el gran aumento de los homicidios en hombres. Conclusiones: - Colombia experimentó una transición demográfica durante la segunda mitad del siglo XX, influenciada por la violencia y la pobreza. - La ubicación de Colombia dentro de un «modelo polarizado prolongado» de la transición epidemiológica, revela una situación de doble carga de enfermedad o superposición epidemiológica. - Las reformas realizadas al sistema de salud, intentaron responder a los nuevos desafíos que imponían las transiciones demográfica y epidemiológica. Sin embargo, con los datos obtenidos, no es posible hacer una evaluación más detallada, de si la atención sanitaria respondió a la nueva dinámica epidemiológica. - Hay diferencias urbano-rurales y regionales en el acceso a servicios básicos y en el estado nutricional de la población. - Resulta paradójico el descenso observado en los indicadores de criminalidad en Colombia, a partir de la segunda mitad de la década de los ochenta; precisamente cuando se observa un gran incremento en la mortalidad por homicidios. - La pobreza como un aspecto clave dentro de la transición sanitaria en Colombia, muestra un panorama poco alentador, producto de un empeoramiento de la situación de pobreza de las zonas rurales y los pequeños centros urbanos.

Se estudió un sistema de 3,6864×104 partículas que interactúan a través del potencial de Lennard-Jones mediante dinámica molecular, usando un código paralelo que integra las ecuaciones de movimiento diseñadas para simular un sistema a tensor de presiones y temperatura constantes (NPT) en dos dimensiones. Se investigó una región del espacio de fase correspondiente a presión nula y temperaturas cercanas al punto de fusión, para comparar los resultados con las predicciones de la teoría de Kosterlitz, Thouless, Halperin, Nelson y Young (KTHNY). En esta teoría la fusión de un sólido bidimensional, provocada por los defectos topológicos, ocurre a través de dos transiciones de fase continuas. En la primera transición se pierde el orden traslacional y en la segunda el orden orientacional, resultando en un líquido que carece de orden. Los mecanismos que provocan la fusión tienen una estrecha relación con el comportamiento y la dinámica de los defectos, particularmente las dislocaciones y el desligamiento de pares de ellas. En la teoría KTHNY las constantes elásticas se acercan a un valor universal cuando el sólido se acerca a su temperatura de fusión. Con el n de explorar la compatibilidad del sistema simulado con la teoría se ha estudiado el comportamiento de la entalpía, las constantes elásticas, la fracción de defectos y se ha hecho un análisis visual de los defectos en función de la temperatura. También se investigó el número de iteraciones que demora el sistema en llegar al equilibrio en función de la temperatura y las condiciones iniciales. Se ha observado una transición de fase sólido líquido entre las temperaturas reducidas 0,40725 (sólido) y 0,4095 (líquido). Se ha estudiado el tiempo que demora el sistema en llegar al equilibrio en función de la temperatura. Al acercarse a la temperatura de transición este tiempo aumenta. El comportamiento de las propiedades mecánicas del sistema está en acuerdo con la teoría KTHNY. El análisis de los defectos presentes en el sistema a diferentes temperaturas permite concluir que en el sólido frío sólo se observan pares de dislocaciones ligadas mientras que al subir la temperatura y acercarse a la transición de fase se forman regiones densas de defectos y los pares se empiezan a desligar. En el líquido se ve una mayor concentración de defectos muy desordenados. Este escenario está de acuerdo con la teoría KTHNY que dice que la fusión ocurre a partir del desligamiento de pares de dislocaciones.

Magister en biomedicina celular y molecular / En Chile la incidencia y mortalidad del cáncer de próstata (CaP) está aumentado, siendo actualmente la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. Durante la progresión tumoral las células epiteliales disminuyen sus moléculas de adhesión, polaridad, posicionamiento, reordenan su citoesqueleto y aumentan sus capacidades migratorias e invasivas. Todos estos cambios se conocen bajo el concepto de Transición Epitelio-Mesénquima (TEM). La TEM se caracteriza por el aumento de ciertos factores transcripcionales, tales como SNAIL1, que reprime genes característicos de un fenotipo epitelial, como E-cadherina, y aumenta indirectamente la expresión de genes que promueven el fenotipo mesenquimático. Se propone que el factor transcripcional SNAIL1 disminuye la proliferación y aumenta las capacidades migratorias e invasivas en líneas celulares de CaP. Para ello se trabajó con las líneas celulares LNCaP y PC3 con expresión ectópica y silenciamiento de SNAIL1 obtenidas mediante el uso de vectores lentivirales. Se caracterizó la expresión de marcadores de TEM mediante PCR en tiempo real, western blot e inmunofluorescencia. Además, se analizó la sobrevida mediante MTS; proliferación utilizando anticuerpos contra PCNA y Ki-67; migración a través de placas con poros de 8 μm (que permiten el paso de células) e invasividad mediante cámaras de membranas cubiertas con una capa de membrana basal. Complementariamente se determinó la apoptosis mediante un kit que contiene un sustrato que es modificado por las caspasas 3 y 7. Se determinó que ambas líneas celulares de CaP con sobreexpresión y silenciamiento de SNAIL1 la proliferación y sobrevida disminuyen. Sin embargo, la sobreexpresión de SNAIL1 disminuye la apoptosis respecto a las células con silenciamiento de la expresión de éste gen, en las cuales aumenta la muerte celular. Respecto a las capacidades migratorias e invasivas, aumentaron sólo en las células con sobreexpresión de SNAIL1 y disminuyeron en las células con silenciamiento. En conclusión, células de CaP con sobreexpresión de SNAIL1 exhibieron características fenotípicas tipo TEM, mientras que el silenciamiento de éste represor transcripcional condujo a las células a un fenotipo tipo epitelial con la disminución de características mesenquimales como la migración e invasión. / FONDECYT No 1110269

Sintetiza los complejos Diacuobis (bencenosulfinato) níquel (II), Bis (bencenosulfinato) níquel (II), Acuotris (bencenosulfinato) lantano (III), y el compuesto iónico Bencenosulfinato de mercurio (I). Indica que el primer, segundo y cuarto compuesto se han caracterizado por espectroscopía infrarroja. Afirma que el compuesto Ni (O2SC6H5)2 (H2O)2 octaédrico, es un complejo 0,0'-sulfinato. No es nuevo pero la síntesis se ha llevado a cabo por otro método no reportado. En esta nueva ruta sintética el compuesto se obtuvo por reflujo de NiCl2 (PPh3)2 con bencenosulfinato de sodio en etanol/CCl4. Por disociación térmica del compuesto anterior se obtiene el compuesto cuadrado plano Ni (O2SC6H5)2. El compuesto La (O2SC6H5)3 (H2O)n (n podría ser igual o mayor que 2) no reportado en la literatura, es un sulfinato coordinado vía 0, 0', se obtuvo por reacción en solución acuosa de nitrato de lantano con un exceso de bencenosulfinato de sodio. El bencenosulfinato de mercurio (I), (Hg2 (H2Q)2, cuyo aislamiento no había sido reportado anteriormente, es un compuesto iónico. Se sintetizó en un ambiente aislado de la luz solar, por reacción de nitrato de mercurio (I) y bencenosulfinato de sodio en una mezcla de etanol/tetracloruro de carbono. / Tesis

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p. 1-109 / Submitted by Santiago Fabio (fabio.ssantiago@hotmail.com) on 2013-04-24T19:32:48Z No. of bitstreams: 1 5555555.pdf: 3135053 bytes, checksum: 9dfd0f41cf280ce87830fe5736fa32f1 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Creuza Silva(mariakreuza@yahoo.com.br) on 2013-05-04T17:26:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 5555555.pdf: 3135053 bytes, checksum: 9dfd0f41cf280ce87830fe5736fa32f1 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-04T17:26:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5555555.pdf: 3135053 bytes, checksum: 9dfd0f41cf280ce87830fe5736fa32f1 (MD5) Previous issue date: 2010 / Estudos em comunidades em transição da África e Ásia indicam que a possível causa do aumento da prevalência de asma e outras doenças alérgicas nas regiões em desenvolvimento, deve se à que as sociedades tradicionais e rurais se transformam cada vez mais em sociedades modernas e urbanas, adquirindo novos estilos de vida. Em Latino America, as causas do aumento da asma estão provavelmente associadas com os processos de urbanização e modernização, no entanto; há pouca evidência dos efeitos destes processos sobre a doença na zona. Este estudo visa analisar a relação existente entre a prevalência da asma e vários indicadores de modernização e urbanização em pequenas comunidades rurais em transição do norte do Equador. Baseados na similaridade destes processos (modernização e urbanização), e usando diferentes abordagens e técnicas da análise, apresentamos este estudo em forma de dois artigos. O primeiro baseia-se num estudo ecológico de aglomerados espaciais, onde se obtiveram uma série de indicadores da população da cada comunidade. Classificados em diferentes grupos que representavam algumas das características principais do processo de modernização e urbanização, foram relacionados com a prevalência da asma de cada comunidade, mediante análises bivariadas y multivariados de regressão lineal. O segundo trabalho centra-se num estudo de contexto, onde se avaliou o grau de urbanização das comunidades e sua relação com a prevalência da asma. Baseados nos mesmos indicadores de modernização e urbanização do primeiro trabalho, e através da técnica de análise de Componentes Principais Categóricos, desenvolveram-se uma série de Índices que representavam o grau de urbanização de cada comunidade. / Salvador

Magíster en Arqueología / La presente tesis toma como objeto de estudio los promontorios rocosos ubicados en la Formación Baño Nuevo del valle de Ñirehuao, Región de Aisén, Patagonia Centro-Sur, con el fin de precisar las condiciones que pudieron haber sido relevantes para su ocupación por grupos de la transición Pleistoceno-Holoceno (12.000 a 9.000 cal AP). Se presentan datos inéditos, resultado de una prospección dirigida y de análisis SIG, junto a otros producidos por diversas investigaciones en esta área y valle vecinos, para poder discutir las posibilidades que los promontorios rocosos prsentaron en términos de sus condiciones de visibilidad y conectividad