Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Enxertos ósseos homólogos congelados têm sido documentados apresentando bons resultados clínicos como substituto ao material autógeno nas reconstruções alveolares. Entretanto, dados referentes à incorporação e remodelação destes enxertos não estão disponíveis na literatura. Este estudo tem por objetivo determinar um período ótimo de espera para instalação de implantes em rebordos reconstruídos com enxertos ósseos homólogos em bloco no que se refere à incorporação e reabsorção. 24 pacientes foram submetidos à reconstrução alveolar óssea homóloga previamente à instalação de implantes. Os indivíduos foram alocados randomicamente em um de 3 grupos de acordo com o tempo de espera para o segundo estágio cirúrgico (4, 6 e 8 meses). Análises tomográficas, histológicas e histomorfométricas foram utilizadas a fim de determinar o grau de reabsorção e incorporação dos enxertos nos diferentes intervalos de tempo para cada grupo. Os dados de reabsorção sofrida pelos enxertos demonstraram diferenças estatisticamente significativas para os três intervalos de espera. Da mesma forma, parâmetros histomorfométricos como contagem de osteócitos e quantificação de remanescentes de osso homólogo nas biópsias apresentaram diferenças significativas entre os grupos. De acordo com os dados do presente trabalho, no que diz respeito à remodelação e incorporação, o período mais favorável à instalação dos implantes a curto prazo após recontruções com enxertos homólogos é de 4 meses. / Fresh-frozen homologous bone grafts have been reported achieving good clinical results as a substitute for autogenous bone in alveolar reconstruction. However, data regarding the incorporation and remodeling of these grafts are not available in the literature. The aim of this study is to determine the optimal period for the implant placement in alveolar ridges reconstructed with bone block allografts. 24 patients underwent alveolar ridge reconstruction with homologous bone prior to implant placement. Subjects were randomly assigned into one of three groups according to the waiting time for the second surgical stage (4, 6 and 8 months). Tomographic, histological and histomorphometric analisys were used to determine the rates of grafts resorption and incorporation at different time intervals for each group. Data from graft resorption showed statistically significant differences for the three healing intervals. Similarly, histomorphometric parameters as: osteocytes count and quantification of remaining graft in the biopsies showed significant differences between groups. According to this work, with regard to the remodeling and incorporation, the most favorable the short term period to implant placement after fresh-frozen block allografts ridge reconstruction is 4 months.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-17Bitstream added on 2014-06-13T18:41:42Z : No. of bitstreams: 1 almeidajunior_p_dr_araca.pdf: 1442119 bytes, checksum: ef1ca4851f34bc366b4409f8e330ec15 (MD5) / Proposição: O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência de três meios de armazenamento temporário no processo de reparo de enxertos ósseos retirados de calota craniana e fixados em mandíbula de coelhos. Material e Método: Foram removidos dois blocos ósseos de 9mm da calota craniana de 40 coelhos machos e colocados no ângulo mandibular direito e esquerdo. O enxerto ósseo foi fixado ao leito receptor imediatamente após a sua remoção (G1), fixado 2 horas após armazenamento em meio seco (G2), 2 horas imerso em solução fisiológica (G3) e 2 horas imerso em solução de Euro Collins® (G4), todos a temperatura ambiente. Os animais foram sacrificados aos 7, 15, 30 e 60 dias pós-operatórios. Uma medida macroscópica padronizada da espessura do enxerto posicionado no leito receptor foi aferida no transoperatório e após o sacrifício de cada grupo. Os cortes histológicos foram corados pela hematoxilina e eosina e pela técnica de imunoistoquímica, através da expressão das proteínas osteocalcina (OC) e fosfatase ácida tartarato-resistente (TRAP). Resultado: A espessura do enxerto e rebordo evidenciou um comportamento uniforme entre os grupos, quando comparados no mesmo período, não havendo diferença estatisticamente significativa. A análise histométrica do percentual de osso neoformado na interface entre o leito receptor e o enxerto demonstrou não haver diferença estatística entre os grupos, no período de 7 e 15 dias pós-operatórios, exceto o grupo G1 que mostrou-se estatisticamente superior em relação ao grupo G4 (p=0,0227) aos 15 dias. Houve uma maior imunomarcação para TRAP e OC verificada no grupo G1, porém sem diferença significante entre os grupos do mesmo período. Conclusão: A solução fisiológica e de Euro Collins® utilizadas como meio de armazenamento temporário, demonstraram influenciar de forma semelhante na biocompatibilidade... / Purpose: The aim of this study was to evaluate the influence of three temporary storage environments in the repair process of bone grafts removed from the calvaria and fixed in rabbits’ mandible. Materials and Methods: Two bone blocks with 9 mm were removed from the calvaria of 40 male rabbits and placed on their right and left mandible angles. Bone graft was placed at the receptor site immediately after its removal (G1), placed 2 hours after storage in dry environment (G2), 2 hours immersed in physiological solution (G3) and 2 hours immersed in Euro Collins® solution (G4), all of them at room temperature. The animals were euthanized at 7, 15, 30 and 60 post-operative days. A standard macroscopic measurement of the graft thickness positioned at the receptor site was done at the trans-operative period and after the euthanasia of each group. Histological sections were stained by hematoxylin and eosin and by immunohistochemical technique, through the expression of the proteins osteocalcin (OC) and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP). Results: Ridge and graft thicknesses evidenced an uniform behavior among the groups, when the same periods were compared, and there was no statistically significant difference. Histometric analysis of the newly formed bone percentage at the interface between the receptor site and the graft showed no statistical difference among the groups in the post-operative periods of 7 and 15 days, except G1 group, which showed to be statistically higher when compared to G4 group (p=0,0227), at 15 days. There was a higher immunomarking for TRAP and OC, verified at G1 group, however without significant difference between the groups of the same period. Conclusion: Physiological and Euro Collins® solutions used as temporary storage environments showed to influence, similarly, the biocompatibility process of the autogenous bone graft, presenting a repair process dynamics close to immediate grafting procedure.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-04-30Bitstream added on 2014-06-13T19:04:21Z : No. of bitstreams: 1 luize_ds_dr_araca.pdf: 3119615 bytes, checksum: 3282986a90405ad7117f1b9d2fd00c27 (MD5) / O objetivo do presente estudo foi avaliar, por meio de análise histológica e histométrica, o processo de reparo de defeitos de furca Classe II, em cães, criados cirurgicamente e tratados com enxerto de osso autógeno em neoformação (OAN) associado ou não a barreira de tecido conjuntivo (TC). Foram utilizados os 3os e 4os pré-molares mandibulares de 6 cães machos para a criação dos defeitos de furca. Inicialmente foram extraídos os 1os molares superiores, com o intuito de criar uma área de rebordo ósseo edêntulo. Após 28 dias, foram confeccionados alvéolos cirúrgicos nestas áreas, com finalidade de obter osso autógeno em neoformação. Decorridos 14 dias, os defeitos de furca classe II, com medidas de 5mm (altura) e 2mm (profundidade), foram criados cirurgicamente e tratados imediatamente. Os dentes foram distribuídos, por meio de randomização bloqueada, em 4 grupos experimentais (n=6): Grupo C (GC): defeito preenchido somente pelo coágulo sanguíneo; Grupo O (GO): preenchimento com OAN; Grupo B (GB): o defeito, preenchido pelo coágulo sanguíneo, foi recoberto por barreira de TC; e Grupo O/B (GO/B): preenchimento com OAN associado a barreira de TC. Os retalhos foram suturados de forma a cobrir totalmente os defeitos. A eutanásia dos animais foi realizada após 90 dias do tratamento dos defeitos de furca criados. Após remoção das peças e tratamento laboratorial de rotina, foram obtidos cortes histológicos seriados no sentido mésio-distal, corados com hematoxilina e eosina ou Tricrômico de Masson. Cinco cortes de cada dente foram selecionados, de forma a representar toda a extensão da furca, para as análises histológica e histométrica. Foram avaliadas medidas lineares e medidas de área da cicatrização periodontal. Os dados obtidos por meio... / The purpose of this study was to histologically and histometrically evaluate the healing of surgically created Class II furcation defects treated using an autogenous bone in neoformation (ABN) graft with or without a connective tissue graft (CT) barrier. The third and fourth mandibular premolars (P3 and P4) of six mongrel dogs were used in this study. Initially, the both first upper molars were extracted, aiming the establishment of an edentulous ridge. After 28 days, surgical alveolus was produced en these areas. After 14 days, Class II furcation defects (5 mm in height and 2 mm in depth) were surgically created and immediately treated. Teeth were randomly divided into four groups: Group C (GC), in which the defect was filled with blood clot only; Group AB (GAB), in which the defect was filled with ABN graft; Group CB (GCB), in which the defect, filled with blood clot, was covered by CT barrier; and Group AB/CB (GAB/CB), in which the defect was filled with ABN graft and covered by a CT barrier. Flaps were repositioned to cover all defects. The animals were euthanized 90 days post-surgery. Vestibule-lingual serial sections were obtained and stained with either hematoxylin and eosin or Masson’s trichrome. Histologic and histometric analyses, using a image-analysis software, were performed. Linear and area measurements of periodontal healing were evaluated and calculated as a percentage of the original defect for statistical analysis (analysis of variance; P <0.05). Histologically, the collagen fibers tending to a parallel direction, in groups treated with ABN graft. Although, in the GCB, the periodontal ligament seemed better organized. Anquilosis was observed in their groups that received ABN, whereas the epithelial migration was observed mainly in the specimens of the GC and GCB. The osseous bonefill of the furcation defect was... (Complete abstract click electronic access below)

Os pacientes submetidos ao transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) necessitam da inserção do cateter venoso central (CVC) de longa permanência e semi-implantado. No entanto, a obstrução trombótica do CVC é uma complicação que pode ocasionar o funcionamento inadequado do dispositivo intravascular e levar sua remoção precoce. Este estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, com o objetivo de sintetizar as medidas relacionadas à prevenção e tratamento da obstrução trombótica relacionada ao CVC de longa permanência e semi-implantado, nos pacientes submetidos ao TCTH. A amostra constituiu-se de sete estudos primários, sendo dois ensaios clínicos randomizados, três estudos de coorte e duas séries de casos. Quanto as categorias temáticas, quatro estudos abordaram medidas de prevenção da obstrução trombótica relacionada ao CVC, dois estudos abordaram as medidas de tratamento e um abordou as medidas de prevenção e tratamento. Dentre os estudos que abordaram medidas de prevenção, obteve-se um único que se mostrou efetivo na prevenção da obstrução, trata-se de um coorte sobre o uso da varfarina oral, iniciado no dia da inserção do dispositivo venoso central. Os demais estudos não evidenciaram diferenças estatisticamente significantes entre o tratamento padrão e a intervenção testada. Quanto às medidas de tratamento, três estudos evidenciaram sucesso, sendo que um apontou a eficácia do uso de estreptoquinase ou uroquinase, outro estudo mostrou benefício no uso de heparina de baixo peso molecular e outro tratou a obstrução com heparina e uroquinase com sucesso. Nota-se que a evolução da pesquisa referente a perviedade do CVC foi restrita, não acompanhando a evolução da terapia com CTH, principalmente, no que tange os cuidados de enfermagem, visto que todos tratam de intervenções medicamentosas, sem abordar os aspectos não medicamentosos, como, por exemplo, volume e freqüência do flush com solução fisiológica, descrição da técnica com pressão positiva, tamanho ideal da seringa, pressão exercida durante a infusão de medicamentos e dispositivos para vedação dos lumens do cateter com pressão positiva. Tais resultados mostram a necessidade da realização de novos estudos controlados, para testar as intervenções de enfermagem na prevenção da obstrução trombótica relacionada ao cateter. / Patients submitted to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) need indwelling and semi-implanted central venous catheterization. Thrombotic obstruction of CVC, however, is a complication that can lead to the inadequate functioning of the intravascular device and its early removal. This integrative literature review aimed to summarize measures for the prevention and treatment of thrombotic obstruction related to indwelling and semi-implanted CVC, in patients submitted to HSCT. The sample included seven primary studies, with two randomized clinical trials, three cohorts and two case series. As for the theme categories, four studies discussed CVC-related thrombotic obstruction prevention measures, two addressed treatment measures and one prevention and treatment measures. Among the studies that discussed prevention measures, one single research showed effective obstruction prevention, which was a cohort on the use of oral warfarin, started on the day the central venous device was inserted. The other studies showed no statistically significant differences between standard treatment and the tested intervention. Regarding treatment measures, three studies showed to be successful: one appointed the efficacy of streptokinase or urokinase use, another showed the benefits of using low molecular weight heparin and the third successfully treated the obstruction with heparin and urokinase. The restricted evolution of research regarding CVC patency was observed, which did not accompany the evolution of HSC therapy, mainly regarding nursing care, as all addressed discuss medication interventions, without discussing non-medication aspects, such as the flush volume and frequency with physiological salt solution, description of positive pressure technique, ideal syringe size, pressure exerted during medication infusion and catheter lumen sealing devices with positive pressure. These results show the need for further controlled studies to test nursing interventions in the prevention of catheter-related thrombotic obstruction.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Enxertos ósseos homólogos congelados têm sido documentados apresentando bons resultados clínicos como substituto ao material autógeno nas reconstruções alveolares. Entretanto, dados referentes à incorporação e remodelação destes enxertos não estão disponíveis na literatura. Este estudo tem por objetivo determinar um período ótimo de espera para instalação de implantes em rebordos reconstruídos com enxertos ósseos homólogos em bloco no que se refere à incorporação e reabsorção. 24 pacientes foram submetidos à reconstrução alveolar óssea homóloga previamente à instalação de implantes. Os indivíduos foram alocados randomicamente em um de 3 grupos de acordo com o tempo de espera para o segundo estágio cirúrgico (4, 6 e 8 meses). Análises tomográficas, histológicas e histomorfométricas foram utilizadas a fim de determinar o grau de reabsorção e incorporação dos enxertos nos diferentes intervalos de tempo para cada grupo. Os dados de reabsorção sofrida pelos enxertos demonstraram diferenças estatisticamente significativas para os três intervalos de espera. Da mesma forma, parâmetros histomorfométricos como contagem de osteócitos e quantificação de remanescentes de osso homólogo nas biópsias apresentaram diferenças significativas entre os grupos. De acordo com os dados do presente trabalho, no que diz respeito à remodelação e incorporação, o período mais favorável à instalação dos implantes a curto prazo após recontruções com enxertos homólogos é de 4 meses. / Fresh-frozen homologous bone grafts have been reported achieving good clinical results as a substitute for autogenous bone in alveolar reconstruction. However, data regarding the incorporation and remodeling of these grafts are not available in the literature. The aim of this study is to determine the optimal period for the implant placement in alveolar ridges reconstructed with bone block allografts. 24 patients underwent alveolar ridge reconstruction with homologous bone prior to implant placement. Subjects were randomly assigned into one of three groups according to the waiting time for the second surgical stage (4, 6 and 8 months). Tomographic, histological and histomorphometric analisys were used to determine the rates of grafts resorption and incorporation at different time intervals for each group. Data from graft resorption showed statistically significant differences for the three healing intervals. Similarly, histomorphometric parameters as: osteocytes count and quantification of remaining graft in the biopsies showed significant differences between groups. According to this work, with regard to the remodeling and incorporation, the most favorable the short term period to implant placement after fresh-frozen block allografts ridge reconstruction is 4 months.

A tese trata de questões referentes à economia dos transplantes renais, enfocando os mecanismos institucionais e de incentivos relacionados à captação de órgãos no Brasil, bem como a eficiência dos estados brasileiros que captam e realizam tais transplantes. A questão investigada na tese por meio dos ensaios foi analisar os efeitos e as implicações da estrutura de incentivos sobre o número de órgãos (inclusive rim) captados, ou seja, sobre o comportamento do sistema público de transplantes. Buscou-se também avaliar a eficiência desse sistema e sua tendência de comportamento ao longo do período 2006-2011. Foi conduzida inicialmente uma apresentação de alguns fatos estilizados para a possível elaboração de estratégias referente ao problema de pesquisa, entre os quais se destacaram: i) o tamanho e o tempo de espera nas filas por transplante de órgãos, no período recente, vêm apresentando uma tendência crescente; ii) o Brasil ocupa o segundo lugar no número absoluto de transplantes renais, atrás apenas dos Estados Unidos; iii) o país apresenta o maior programa público de transplantes de órgãos sólidos; iv) o processo de captação de órgãos tem-se apresentado uma atividade com elevada variabilidade entre os estados brasileiros, gerando um desequilíbrio entre a oferta e a demanda por órgãos e v) o sistema de transplante renal é classificado como uma modalidade terapêutica eficiente. No segundo ensaio da tese, analisaram-se os mecanismos de incentivos oferecidos aos hospitais que realizam a captação de rim para transplantes no Brasil. A abordagem teórica usada foi o modelo Principal-Agente, num contexto de informação assimétrica. No modelo, o SUS foi classificado como o Principal (receptor de órgãos captados) e os hospitais captadores, como Agentes. O SUS, por meio de um contrato, busca maximizar o seu objetivo de obter o maior número de órgãos para transplante e, para atingi-lo, delega ações aos hospitais. Os Agentes decidem se lhes interessam criar uma estrutura e condições para a captação de tal órgão. De acordo com os resultados do modelo Agente-Principal, verificou-se que o SUS (Principal) tem adotado diversas medidas de incentivos aos hospitais que realizam a captação de órgãos, tais como: criação de um fundo específico para financiamento dos transplantes (FAEC - Fundo de Ações Estratégicas e Compensação); pagamento uniforme para hospitais universitários e não universitários; expansão dos tipos de procedimentos hospitalares a serem pagos pelo SUS; reajuste frequente das remunerações pagas por procedimento da Tabela de Procedimentos do Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde; cursos e/ou encontros com os profissionais da saúde que atuam no processo de doação-transplante e criação de novos incentivos financeiros para hospitais que realizam transplantes na rede pública. Portanto, se os profissionais recebem maiores incentivos, esses podem agir com eficiência no processo de captação do órgão e, consequentemente, contribuem para que ocorra uma redução no tempo e nas filas de espera por transplantes. Objetivando avaliar a eficiência dos estados brasileiros no sistema de transplante renal e a produtividade deles ao longo do tempo, fez-se uso do ferramental da Análise Envoltória de Dados-DEA e do Índice de Malmquist e suas decomposições (efeito Emparelhamento e Deslocamento de Fronteira). Utilizou-se uma amostra de 22 estados no período 2006-2011. O método DEA com Retornos Variáveis de Escala (BCC) orientado no sentido do produto foi aplicado nesse estudo. Cada estado foi considerado como Unidade de Tomada de Decisão (DMU). Os dados classificados como inputs (recursos) foram os seguintes: gastos (nominal) totais com transplantes renais, gastos (nominais) com serviços hospitalares e gastos (nominais) com serviços dos profissionais relacionados ao setor. Como output (produto) foi usado o número de rins transplantados. Os resultados indicaram que existe entre os estados brasileiros uma discrepância significativa em relação à captação e o número de transplantes de rins. Isso gerou uma ineficiência no sistema de transplante renal no país e pode estar ocorrendo em virtude do funcionamento não adequado da gestão; do não seguimento das regras nacionais (como por exemplo, vinculação das equipes a centros transplantadores; distribuição adequada de imunossupressores; encaminhamento de órgãos não aproveitados para estados próximos; execução da tipagem HLA de toda a lista de espera de rim) que causam prejuízos aos pacientes; das comissões intra-hospitalares não ativas e das equipes hospitalares sobrecarregadas. Portanto, alguns estados que participam do processo de captação e doação de rins para transplante estão apresentando ineficiência em termos de ordem administrativa e operacional. / The thesis is about the economy of kidney transplants, focusing on the institutional mechanisms and incentives related to organ harvesting in Brazil, as well as the efficiency of the Brazilian states that perform such transplants. The essays investigated the effects and implications of the incentives structure on the number of organs (including kidney) harvested by the transplants public system. The efficiency of this system and its performance over the 2006-2011 period was also evaluated. Firstly some stylized facts related to the subject were presented, among which stand out: i) the size of queues and waiting times for organ transplantation in recent years have grown; ii) Brazil ranks second in the absolute number of kidney transplants, behind only the United States, iii) the country has the largest public program for solid organs transplantation, iv) the process of organ harvesting has high variability among Brazilian states, creating an imbalance between supply and demand for organs and v) the kidney transplantation system is as an effective therapeutic modality. In the second essay the mechanisms of incentives offered to hospitals that perform kidney harvesting in Brazil were analyzed. The theoretical model used was the Principal-Agent in a context of asymmetric information. In the model, SUS was rated as the Principal (receptor of harvested organs) and the harvesting hospitals, as agents. SUS seeks to maximize the number of organs for transplantation in a contract through which it delegates the harvesting to hospitals. Agents decide whether they are interested in creating a framework and conditions for harvesting organs. The results of the Principal-Agent model indicate that SUS (the Principal) has adopted various incentives to hospitals that perform organ harvesting, such as creating a specific fund to finance transplants (FCSA - Fund for Compensation and Strategic Actions); same payment for university and non-university hospitals, expanding the types of hospital procedures to be paid by SUS; frequent remuneration raises of the amount paid by the procedures in Table of Procedures of the Hospital Information System of the Unified Health System; courses and / or meetings with health professionals working in the donation-transplantation process and creation of new financial incentives to hospitals that perform transplants for the public system. So, if the professional receives stronger incentives, he will act more effectively in the organ harvesting and will thereby contribute to a reduction in waiting lines for transplantation. In order to evaluate the efficiency of the Brazilian states in kidney transplant and their productivity over time, the Data Envelopment Analysis-DEA was used and the Malmquist index and its decomposition (Pairing effect and Boundary Displacement) to a sample of 22 states over five years (2006-2011). The DEA model with variable returns to scale (BCC) directed towards the product was applied in this study. Each state was considered a Decision Making Unit (DMU). Data classified as inputs (resources) were the following: total amount spent (nominal) with kidney transplants, amount spent (nominal) with hospital services and amount spent (nominal) with the professional services related to that sector. As output (product) was used the number of transplanted kidneys. The results indicated that there is a significant discrepancy among the Brazilian states in harvesting and transplanting kidneys. This fact has led to inefficiency in the country’s kidney transplant system and it may be so due to inadequate management, to ignoring natiimmunosuppressants; forwarding not used organs to nearby states, implementation of HLA exam to the entire waiting list for kidney transplant) causing harm to patients; to inactive in-hospital committees and to overloaded hospital staff. Therefore, some states in the process of kidney harvesting and transplantation are showing operational and managerial inefficiencies.onal directives (eg, vinculating teams to transplant centers; proper distribution of immunosuppressants; forwarding not used organs to nearby states, implementation of HLA exam to the entire waiting list for kidney transplant) causing harm to patients; to inactive in-hospital committees and to overloaded hospital staff. Therefore, some states in the process of kidney harvesting and transplantation are showing operational and managerial inefficiencies.

Notre équipe a précédemment rapporté que l'utilisation d'un traitement d'induction lympho-déplétant [les globulines anti-lymphocytaires polyclonales (GALP)], peut entrainer une lymphopénie T CD4 persistante chez certains transplantés rénaux. Celle-ci est associée à certaines anomalies biologiques telles que la présence d'un syndrome inflammatoire chronique. Ce travail de thèse s'intéresse aux facteurs impliqués dans l'induction de ces anomalies puisqu'elles sont associées à une augmentation de l'incidence d'infections, de maladies cardiovasculaires et de décès, habituellement retrouvés chez les personnes âgées. Nous avons montré que les GALP entrainent une diminution de la fonction thymique et une expansion de lymphocytes T à un stade avancé de différenciation pouvant traduire une immunosénescence prématurée. Par ailleurs, une rupture de la barrière intestinale semble favoriser la translocation bactérienne digestive et l'activation d'une inflammation chronique observée en transplantation, via les lipopolysaccharides libérés dans la circulation périphérique. La composition du rnicrobiote intestinal pourrait jouer un rôle dans l'initiation, le maintien et la sévérité de l'inflammation. Nous avons observé des modifications du microbiote après transplantation et après l' antibioprophylaxie utilisée en transplantation. Les mécanismes à l'origine de toutes ces observations restent à élucider mais ce travail permet d'améliorer la compréhension des facteurs impliqués dans le développement de l'immunosénescence et de l'inflammation chronique en transplantation rénale, ouvrant potentiellement la voie à d'intéressantes perspectives thérapeutiques. / We bave previously described that polyclonal anti-lymphocytic globulins (GALP) may contribute to prolonged CD4 T­cell lymphopenia in some renal transplant recipients, associated with some biological abnormalities, such as a chronic inflammatory syndrome. Our work focuses on the factors involved in the induction of tbese abnormalities and susceptible to increase the incidence of infections, cardiovascular diseases and deatb, comparable to the incidence observed in the elderly. We showed that GALP are implicated in the decrease in thymie output and the expansion ofT cells at an advanced stage of differentiation. Both are hallmarks of premature immune senescence. Moreover, the dysfunction of the gut epithelial barrier is responsible for gut bacterial translocation (GBT) and the activation of chronic inflammation observed in chronic kidney disease as well as in renal transplant recipients. The composition of the intestinal microbiota may play a role in the initiation, maintenance and severity of GBT and systernic inflammation. We reported the existence of a dysbiosis a.fier transplantation. The mechanisms involved remain to be elucidated, yet, this work contributes to the understanding of the potential factors involved. in the progression of immune senescence and the persistence of chronic inflammation after kidney transplantation paving the way to new fields of therapeutic research in transplantation

A tese trata de questões referentes à economia dos transplantes renais, enfocando os mecanismos institucionais e de incentivos relacionados à captação de órgãos no Brasil, bem como a eficiência dos estados brasileiros que captam e realizam tais transplantes. A questão investigada na tese por meio dos ensaios foi analisar os efeitos e as implicações da estrutura de incentivos sobre o número de órgãos (inclusive rim) captados, ou seja, sobre o comportamento do sistema público de transplantes. Buscou-se também avaliar a eficiência desse sistema e sua tendência de comportamento ao longo do período 2006-2011. Foi conduzida inicialmente uma apresentação de alguns fatos estilizados para a possível elaboração de estratégias referente ao problema de pesquisa, entre os quais se destacaram: i) o tamanho e o tempo de espera nas filas por transplante de órgãos, no período recente, vêm apresentando uma tendência crescente; ii) o Brasil ocupa o segundo lugar no número absoluto de transplantes renais, atrás apenas dos Estados Unidos; iii) o país apresenta o maior programa público de transplantes de órgãos sólidos; iv) o processo de captação de órgãos tem-se apresentado uma atividade com elevada variabilidade entre os estados brasileiros, gerando um desequilíbrio entre a oferta e a demanda por órgãos e v) o sistema de transplante renal é classificado como uma modalidade terapêutica eficiente. No segundo ensaio da tese, analisaram-se os mecanismos de incentivos oferecidos aos hospitais que realizam a captação de rim para transplantes no Brasil. A abordagem teórica usada foi o modelo Principal-Agente, num contexto de informação assimétrica. No modelo, o SUS foi classificado como o Principal (receptor de órgãos captados) e os hospitais captadores, como Agentes. O SUS, por meio de um contrato, busca maximizar o seu objetivo de obter o maior número de órgãos para transplante e, para atingi-lo, delega ações aos hospitais. Os Agentes decidem se lhes interessam criar uma estrutura e condições para a captação de tal órgão. De acordo com os resultados do modelo Agente-Principal, verificou-se que o SUS (Principal) tem adotado diversas medidas de incentivos aos hospitais que realizam a captação de órgãos, tais como: criação de um fundo específico para financiamento dos transplantes (FAEC - Fundo de Ações Estratégicas e Compensação); pagamento uniforme para hospitais universitários e não universitários; expansão dos tipos de procedimentos hospitalares a serem pagos pelo SUS; reajuste frequente das remunerações pagas por procedimento da Tabela de Procedimentos do Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde; cursos e/ou encontros com os profissionais da saúde que atuam no processo de doação-transplante e criação de novos incentivos financeiros para hospitais que realizam transplantes na rede pública. Portanto, se os profissionais recebem maiores incentivos, esses podem agir com eficiência no processo de captação do órgão e, consequentemente, contribuem para que ocorra uma redução no tempo e nas filas de espera por transplantes. Objetivando avaliar a eficiência dos estados brasileiros no sistema de transplante renal e a produtividade deles ao longo do tempo, fez-se uso do ferramental da Análise Envoltória de Dados-DEA e do Índice de Malmquist e suas decomposições (efeito Emparelhamento e Deslocamento de Fronteira). Utilizou-se uma amostra de 22 estados no período 2006-2011. O método DEA com Retornos Variáveis de Escala (BCC) orientado no sentido do produto foi aplicado nesse estudo. Cada estado foi considerado como Unidade de Tomada de Decisão (DMU). Os dados classificados como inputs (recursos) foram os seguintes: gastos (nominal) totais com transplantes renais, gastos (nominais) com serviços hospitalares e gastos (nominais) com serviços dos profissionais relacionados ao setor. Como output (produto) foi usado o número de rins transplantados. Os resultados indicaram que existe entre os estados brasileiros uma discrepância significativa em relação à captação e o número de transplantes de rins. Isso gerou uma ineficiência no sistema de transplante renal no país e pode estar ocorrendo em virtude do funcionamento não adequado da gestão; do não seguimento das regras nacionais (como por exemplo, vinculação das equipes a centros transplantadores; distribuição adequada de imunossupressores; encaminhamento de órgãos não aproveitados para estados próximos; execução da tipagem HLA de toda a lista de espera de rim) que causam prejuízos aos pacientes; das comissões intra-hospitalares não ativas e das equipes hospitalares sobrecarregadas. Portanto, alguns estados que participam do processo de captação e doação de rins para transplante estão apresentando ineficiência em termos de ordem administrativa e operacional. / The thesis is about the economy of kidney transplants, focusing on the institutional mechanisms and incentives related to organ harvesting in Brazil, as well as the efficiency of the Brazilian states that perform such transplants. The essays investigated the effects and implications of the incentives structure on the number of organs (including kidney) harvested by the transplants public system. The efficiency of this system and its performance over the 2006-2011 period was also evaluated. Firstly some stylized facts related to the subject were presented, among which stand out: i) the size of queues and waiting times for organ transplantation in recent years have grown; ii) Brazil ranks second in the absolute number of kidney transplants, behind only the United States, iii) the country has the largest public program for solid organs transplantation, iv) the process of organ harvesting has high variability among Brazilian states, creating an imbalance between supply and demand for organs and v) the kidney transplantation system is as an effective therapeutic modality. In the second essay the mechanisms of incentives offered to hospitals that perform kidney harvesting in Brazil were analyzed. The theoretical model used was the Principal-Agent in a context of asymmetric information. In the model, SUS was rated as the Principal (receptor of harvested organs) and the harvesting hospitals, as agents. SUS seeks to maximize the number of organs for transplantation in a contract through which it delegates the harvesting to hospitals. Agents decide whether they are interested in creating a framework and conditions for harvesting organs. The results of the Principal-Agent model indicate that SUS (the Principal) has adopted various incentives to hospitals that perform organ harvesting, such as creating a specific fund to finance transplants (FCSA - Fund for Compensation and Strategic Actions); same payment for university and non-university hospitals, expanding the types of hospital procedures to be paid by SUS; frequent remuneration raises of the amount paid by the procedures in Table of Procedures of the Hospital Information System of the Unified Health System; courses and / or meetings with health professionals working in the donation-transplantation process and creation of new financial incentives to hospitals that perform transplants for the public system. So, if the professional receives stronger incentives, he will act more effectively in the organ harvesting and will thereby contribute to a reduction in waiting lines for transplantation. In order to evaluate the efficiency of the Brazilian states in kidney transplant and their productivity over time, the Data Envelopment Analysis-DEA was used and the Malmquist index and its decomposition (Pairing effect and Boundary Displacement) to a sample of 22 states over five years (2006-2011). The DEA model with variable returns to scale (BCC) directed towards the product was applied in this study. Each state was considered a Decision Making Unit (DMU). Data classified as inputs (resources) were the following: total amount spent (nominal) with kidney transplants, amount spent (nominal) with hospital services and amount spent (nominal) with the professional services related to that sector. As output (product) was used the number of transplanted kidneys. The results indicated that there is a significant discrepancy among the Brazilian states in harvesting and transplanting kidneys. This fact has led to inefficiency in the country’s kidney transplant system and it may be so due to inadequate management, to ignoring natiimmunosuppressants; forwarding not used organs to nearby states, implementation of HLA exam to the entire waiting list for kidney transplant) causing harm to patients; to inactive in-hospital committees and to overloaded hospital staff. Therefore, some states in the process of kidney harvesting and transplantation are showing operational and managerial inefficiencies.onal directives (eg, vinculating teams to transplant centers; proper distribution of immunosuppressants; forwarding not used organs to nearby states, implementation of HLA exam to the entire waiting list for kidney transplant) causing harm to patients; to inactive in-hospital committees and to overloaded hospital staff. Therefore, some states in the process of kidney harvesting and transplantation are showing operational and managerial inefficiencies.

A tolerância operacional (TO) é um estado de estabilidade funcional do órgão transplantado, após a parada de drogas imunossupressoras, por um período maior ou igual a um ano. Os microRNAs são pequenas moléculas de RNA não codificantes que regulam, negativamente, a expressão gênica de seus alvos, incluindo de moléculas relacionadas ao sistema imune, desempenhando um papel crítico na manutenção da homeostase. Nosso objetivo foi determinar se há um perfil diferencial de microRNAs na TO no transplante renal humano, indicando sua potencial participação nos mecanismos de tolerância. Analisamos o perfil sérico dos níveis de microRNAs na tolerância operacional (TO) (n= 8), comparando com rejeição crônica (RC) (n= 5), estáveis em uso de imunossupressão convencional (EST) (n= 5) e indivíduos saudáveis (SAU) (n= 5), utilizando, inicialmente, um painel de primers para 768 miRNAs, pela tecnologia TLDA (TaqMan Low Density Array). Detectamos um perfil diferencial nos níveis de microRNAs entre TO e o seu desfecho clínico oposto - RC- sugerindo que microRNAs podem integrar a rede de mecanismos envolvidos na tolerância ao transplante. Nesse perfil diferencial, alguns tiveram níveis maiores na TO: miR-885-5p (p=0,031), miR-331 (p=0,009), miR-27a (p=0,033), em comparação com RC, enquanto outros, o miR-1233-3p (p=0,029), miR-572 (p=0,028), miR-1260a (p=0.017) e o miR-638 (p=0,047) apresentaram menores níveis na TO. Na comparação de TO com o estado fisiológico (SAU), 2 dos microRNAs do perfil diferencial TO x RC apresentaram níveis diminuídos na TO: miR-27a-5p, (p=0,033) miR-1260a (p=0,017) e, para os demais, não encontramos diferenças de níveis, indicando predomínio de preservação do perfil na TO, em relação ao estado fisiológico. Por bioinformática, foram preditas vias de sinalização e observamos que os genes alvos desses microRNAs tiveram, predominantemente, relação com morte celular, integrando as vias de granzima e receptor de morte. Considerando os diversos alvos dos microRNAs do perfil diferencial e seus potenciais efeitos de favorecer vida e morte, nessas duas vias, encontramos uma razão de vida/morte de 1,95 na TO e de 0,39 na RC, indicando o maior potencial de promoção de morte na RC e, de vida, na TO, pela ação desses microRNAs. Esses dados indicam que a regulação de vias relacionadas à morte celular pode integrar os mecanismos de tolerância imunológica no transplante renal humano. Selecionamos o miR-885-5p para validar os achados, em um número maior de amostras, e confirmamos maiores níveis na TO (n=8), em relação à RC (n=12; p=0,0063) e também em relação ao SAU (n=12; p=0,0035). Considerando que CASP3 é um dos alvos do miR-885, interpretamos que a sua ação, na TO, pode promover a menor expressão de CASP3 e, consequentemente, favorecer a sobrevivência celular. Concluímos que mecanismos epigenéticos podem integrar a rede de mecanismos da tolerância ao transplante, como por meio da ação de microRNAs regulando a expressão de genes envolvidos com sobrevida/morte celular / Operational tolerance (OT) is a state of functional stability of the transplanted organ, after stopping immunosuppressive drugs for a period of at least one year. MicroRNAs are small non-coding RNA that downregulate gene expression of their targets, including genes related to the immune system, playing a critical role in keeping homeostasis. Our objective was to determine whether there is a differential profile of microRNAs in OT in human renal transplantation, indicating their potential participation in the mechanisms of tolerance. We analyzed the serum profile of microRNAs levels in operational tolerance (OT) (n = 8), compared with chronic rejection (CR) (n=5), stable subjects using conventional immunosuppression (STA) (n = 5) and healthy individuals (HI) (n = 5), initially using a panel of primers for 768 miRNAs, by TaqMan Low Density Array (TLDA) technology. We detected a differential profile in the levels of microRNAs between OT and its opposing clinical outcome - CR - suggesting that the microRNAs can integrate the network of mechanisms involved in human transplantation tolerance. Within this differential profile, some microRNAs showed higher levels in OT: miR-885-5p (p = 0.031), miR-331 (p = 0.009), miR-27a (p = 0.033) compared to CR, while others, miR-1233-3p (p = 0.029), miR-572 (p = 0.028), miR-1260a (p=0.017) and miR-638 (p = 0.047) had lower levels in OT. Comparing OT with the physiological state (HI), 2 microRNAs of the differential profile presented decreased levels in OT: miR-27a-5p, (p = 0.033) miR-1260a (p = 0.017) but no differences for the others, indicating the predominance of preservation of the profile in OT, in relation to the physiological state. Using bioinformatics, we predicted signaling pathways and we found that the target genes of these microRNAs were, predominantly, related to cell death, integrating the granzyme and death receptor pathways. Considering the various targets of the microRNAs comprised in the differential profile and their potential life-and-death effects, in these two pathways, we found a life-to-death ratio of 1.95 in OT and 0.39 in CR, indicating the greater potential to promote death in CR, and life in OT, by the action of these microRNAs. These data indicate that the regulation of pathways related to cell death may integrate the mechanisms of immune tolerance in human renal transplantation. We selected miR-885-5p to validate the findings in a larger number of subjects, and confirmed higher levels in OT (n = 8), in relation to CR (n = 12, p = 0.0063) and in relation to HI (n = 12, p = 0.0035). Considering that CASP3 is a relevant target of miR-885, we interpret that its action in OT can promote a decrease in CASP3 expression and, consequently, favor the preservation of cell survival. We conclude that epigenetic mechanisms can integrate the network of mechanisms of transplantation tolerance, such as by the action of microRNAs, regulating the expression of genes involved in cell survival and death

Objetivo: Avaliar o prognóstico clínico do transplante multivisceral (TMV) na vigência de trombose difusa do sistema porto-mesentérico. Introdução. O transplante hepático (TH) na vigência de cirrose e trombose difusa do sistema porto-mesentérico é controverso e muitas vezes contraindicado em muitos centros de transplante hepático. O transplante hepático utilizando técnicas alternativas como a hemitransposição portocava falha na eliminação de complicações provenientes da hipertensão portal. O TMV substitui o fígado e todo o sistema venoso porto-mesentérico. Métodos: Uma base de dados de pacientes submetidos a transplante intestinal foi mantida com análise prospectiva de resultados. O diagnóstico de trombose difusa do sistema porto-mesentérico foi estabelecido através de tomografia abdominal em fases arterial e venosa, ou por ressonância magnética com reconstrução venosa. Resultados: Vinte e cinco pacientes com trombose de porta, estádio IV, foram submetidos ao TMV. Onze pacientes receberam transplante renal concomitante. Rejeição aguda confirmada por biópsia foi notada em cinco pacientes, que foram tratados com sucesso. Com um seguimento médio de 2,8 anos, a sobrevida de enxertos e pacientes foi de 80%, 72% e 72%, respectivamente. Até a presente data, todos os sobreviventes estão com boa função de enxerto e sem nenhum sintoma ou evidência de hipertensão portal. Conclusão: O TMV deve ser considerado como opção para o tratamento de pacientes com trombose portomesentérica difusa. O transplante multivisceral é o único procedimento que reverte completamente a hipertensão portal e a doença de base com uma sobrevida superior ao TH com reconstruções vasculares alternativas / Objective: To evaluate the clinical outcomes of multivisceral transplantation (MVT) in the setting of diffuse thrombosis of the portomesenteric venous system. Background: Liver transplantation (LT) in the face of cirrhosis and diffuse portomesenteric thrombosis (DPMT) is controversial and contraindicated in many transplant centers. LT using alternative techniques such as portocaval hemitransposition fails to eliminate complications of portal hypertension. MVT replaces the liver and the thrombosed portomesenteric system. Methods: A database of intestinal transplant patients was maintained with prospective analysis of outcomes. The diagnosis of diffuse PMT was established with dual-phase abdominal computed tomography or magnetic resonance imaging with venous reconstruction. Results: Twentyfive patients with grade IV DPMT received 25 MVT. Eleven patients underwent simultaneous cadaveric kidney transplantation. Biopsy proven acute cellular rejection was noted in 5 recipients, which was treated successfully. With a median follow-up of 2.8 years, patient and graft survival were 80%, 72%, and 72% at 1, 3, and 5 years, respectively. To date, all survivors have good graft function without any signs of residual/recurrent features of portal hypertension. Conclusions: MVT can be considered as an option for the treatment of patients with diffuse DPMT. MVT is the only procedure that completely reverses portal hypertension and addresses the primary disease, while achieving superior survival results in comparison to the alternative vascular reconstructions