Chronic graft dysfunction (CGD) is an important post-transplant complication. CGD can be considered as an impaired repair process, which ultimately leads to the loss of graft function.To study non-immunological factors contributing to the development of CGD in kidney grafts we used in vitro and in vivo models, and clinical studies. We studied the actions of hyperlipidemia in vitro. LDL induced increased expression of TGF-β1 and TGF-β receptors type I and type II. Smad2 phosphorylation could be induced by conditioned medium from mesangial cells incubated with LDL. The effects of Fluvastatin and AT1 receptor blocker Candesartan cilexetil on aortic graft arteriosclerosis in the rat were evaluated. Fluvastatin neither alone nor in combination with Cyclosporine A affected allograft remodelling, but reduced neointima formation in isografts. Candesartan cilexetil treatment reduced graft arteriosclerosis. The effect is explained by the reduction of TGF-β1 expression. We investigated the effects of Carvedilol in patients with CGD. Carvedilol failed to alter the CGD progression despite the efficient control of blood pressure, and a beneficial effect on lipid pattern and oxidation. Close control of CyA blood levels is recommended due to interaction between CyA and Carvedilol. Measurement of Ab-oxLDL in kidney graft recipients demonstrated that these patients had lower Ab-oxLDL levels as compared with the control group. Decreased Ab-oxLDL levels were associated with graft loss due to acute rejection and with ischemic heart disease. In this thesis we have addressed several important complex issues, which are interconnected: (1) development of chronic graft dysfunction (2) lipoproteins and their role in inducing pathological conditions like atherosclerosis and graft damage, (3) oxidation, (4) TGF-β and its' role in different pathological conditions, including renal and vascular damage.

Zusammenfassung Markus Zeißler Gelenkknorpeldicke und Spaltlinienverlauf im Hinblick auf eine autologe osteochondrale Transplantation vom Knie ins Ellbogengelenk beim Hund Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig ( 87 Seiten, 19 Abbildungen, 221 Literaturangaben) Eingereicht im August 2012 Schlüsselwörter: autologe osteochondrale Transplantation – Ellbogengelenk-Kniegelenk – Hund – Knorpeldicke – Spaltlinien – Mosaikplastik Zielstellung: Ziel der Arbeit war es eine autologe osteochondrale Transplantation zur Therapie einer Osteochondrosis dissecans (OCD) beim Hund unter Berücksichtigung der morphologischen Grundlagen an potentiellen Empfängerstellen des Ellbogengelenkes und Spenderstellen des Kniegelenkes, durchzuführen. Dazu wurden die Knorpeldicke bestimmt und die Spaltlinien des Knorpels dargestellt und die potentiellen Empfänger- und Spenderstellen miteinander verglichen. Material und Methode: Es wurde eine postmortale Studie an Gelenken von 20 über 20 kg schweren knorpelgesunden Hunden durchgeführt. An 15 Vorder- und den entsprechenden 15 Hintergliedmaßenpaaren wurden mit einem 2,7 mm Hohlmeißel osteochondrale Zylinder an jeweils vier Empfängerstellen an der Trochlea humeri und 14 potentiellen Spenderstellen im Kniegelenk entnommen und mittels eines hochauflösenden digitalen Röntgensystems die Knorpeldicke bestimmt. Nachträglich wurde an fünf zusätzlichen Hintergliedmaßen, die die selben Kriterien wie die anderen 15 Gliedmaßen erfüllten, kurz vor Abschluss der Studie ein bis dahin nicht bekanntes Spenderareal (CO) mit jeweils drei Spenderstellen nachbeprobt und ebenfalls die Knorpeldicke vermessen. Weiterhin wurden an den ipsilateralen 15 Gliedmaßen die Spaltlinien der Trochlea humeri und des gesamten distalen Femurs präpariert, um die Hauptausrichtung der Kollagenfasern darzustellen, die ein Ausdruck der Dehnungsausrichtung und damit der Belastung des hyalinen Knorpels sind. Dazu wurde eine in königsblauer Tinte benetzte Präpariernadel alle drei Millimeter senkrecht in den Gelenkknorpel eingestochen und damit entstandene Spaltlinien dargestellt. Dies gelang erfolgreich an zehn Vorder- und Hintergliedmaßen. Ergebnisse: Es konnte ein primär transversal verlaufendes Spaltlinienmuster im Kniegelenk für die innerhalb der Trochlea gelegenen Spenderstellen nachgewiesen werden. Die Spenderareale außerhalb des Femoropatellargelenkes wiesen keine Spaltlinien auf. Die Trochlea humeri wies ein konstantes zentripetales Spaltlinienmuster auf. An der typischen Prädilektionsstelle der Osteochondrosis dissecans in der Trochlea humeri wurde eine Knorpeldicke im Median von 0,55 mm (95%KI: 0,48-0,6) bestimmt. Innerhalb der Trochlea ossis femoris wurde eine mediane Knorpeldicke an den inneren lateralen Spenderstellen von 0,45 mm (95% KI: 0,42-0,48), an den inneren medialen Spenderstellen von 0,49 mm (95% KI: 0,49-0,63) und an den lateral und medialen Spenderstellen der distalen Trochlea von 0,56 mm (95%KI: 0,49-0,63) gemessen. Die niedrigsten Knorpeldicken wiesen die äußeren Spenderstellen der Trochlea ossis femoris auf mit Median 0,2 mm (95% KI: 0,16-0,23) an den lateralen und 0,24 mm (95% KI: 0,17-0,31) an den medialen äußeren Spenderstellen. Schlussfolgerungen: Spenderstellen außerhalb des Femoropatellargelenkes weisen deutlich zu niedrige Knorpeldicken und ein fehlendes Spaltlinienmuster auf und sollten deshalb unter Berücksichtigung der morphologischen Situation zur OAT beim Hund am Ellbogen vermieden werden. Die Spenderstellen an der distalen Trochlea ossis femoris eigenen sich am besten zur Transplantation in die Trochlea humeri. Mit diesen Daten wird es erstmals möglich sein die osteochondrale Transplantation vom Kniegelenk ins Ellbogengelenk beim Hund zur Therapie einer OCD unter Berücksichtigung der morphologischen Grundlagen Knorpeldicke und Spaltlinienmuster durchzuführen. Inwieweit eine Verbesserung vor allem der Langzeitprognose beim Hund unter Berücksichtigung dieser Aspekte erreicht wird, muss in weiteren klinischen Studien untersucht werden. Allerdings müssen weitere wichtige Kriterien wie Oberflächengeometrie und Spenderstellenmorbidität zusätzlich beachtet werden. / Summary Markus Zeißler Cartilage thickness and split-line as a basic principal for an autologous osteochondral transplantion from stifle to the elbow joint in dogs Department of Small Animal Medicine, Faculty of Veterinary Medicine, University of Leipzig Submitted in August 2012 (87 pages, 19 figures, 221 references) Keywords: autologous osteochondral transplantation – elbow joint – stifle joint – dog– cartilage thickness – split- line pattern – mosaicplasty Aim of the study: was to conduct an osteochondral transplantation as a treatment for Osteochondritis dissecans in dogs under consideration of the morphological basics to provide potential recipient sites on the elbow and donor sites in the stifle joint. In order to compare the potential donor and recipient sites the cartilage thickness was measured and the splitt line patterns were depicted. Material and methods: A postmortal study was conducted on joints with healthy cartilage of 20 dogs with a bodyweight over 20 kg. From 15 forelimb- and hindlimb pairs, osteochondral plugs were collected with a 2.7mm hollow chisel .These were taken from 4 donor sites on the trochlea humeri and 14 recipient sites from the stifle,respectively, and the cartilage thickness was measured with a high-solving digital xray system. Shortly before the end of this study a donor area (CO), until then unknown, was sampled from 5 additional hindlimbs with the same criteria as before. On each donor region, 3 osteochondral grafts were taken and the cartilage thickness measured.Furthermore, split line patterns from the trochlea humeri and the stifle were depicted on 15 ipsilateral limbs. The split line patterns represent the main orientation of the collagen fibers and this is an expression of the strain orientation and thus show us the load of the cartilage. A needle dipped in India ink was pierced perpendicular to the cartilage surface in a 3mm interval to produce split line patterns.This succeeded in 10 fore- and hindlimbs. Results: The donor sites in the trochlea of the stifle have a primary transversal splitline orientation.The donor sites outside the trochlea of the stifle show no split line patterns. The trochlea humeri display a constant zentripetal split line orientation. In the Trochlea humeri the mean cartilage thickness was 0.55mm (95% CI: 0.42-0.61). The mean cartilage thickness within the femoral trochlea on the inner lateral donor sites measured 0.45mm (95%CI:0.42-0.48), on the inner medial donor sites was 0.49mm( 95%CI:0.49-0.63),and on the medial and lateral donor sites of the distal femoral trochlea were 0.56mm(95%CI:0.49-0.63), respectively. The thinnest cartilage reported in the donor sites outside the femoral trochlea measured laterally 0.2mm (95% CI: 0.16-0.23) and medially 0.24mm (95% CI: 0.17-0.31). Conclusions: Donor sites outside the femoropatellar joint have too thin cartilage thickness and no split line orientation. Due to these morphological conditions they should be avoided for osteochondral autograft transplantation as donor sites for the trochlea humeri in dogs. The distal femoral trochlea is the best location for autologous grafting of the trochlea humeri. It is now possible to carry out an autologous osteochondral transplantation from stifle to the elbow joint for the treatment of Osteochondritis dissecans in dogs in consideration of morphological basic principals of cartilage thickness and split- line patterns. Further clinical evaluation is needed in order to assess the value of these findings for the long term prognosis. However, additional other important criteria, such surface curvature and donor site morbidity, must be considered.

Degenerative Veränderungen der Lendenwirbelsäule beginnen bereits im Alter von unter 20 Jahren und betreffen vor allem die unteren 3 Bewegungssegmente. Die degenerativen Veränderungen an der Bandscheibe gehen mit einer Kalzifizierung der Grund- und Deckplatten der Wirbelkörper einher, was zu einer Reduktion der Nährstoffversorgung der Bandscheibe und damit zu einem Untergang der matrixbildenden Zellen und konsekutiv zu einem Flüssigkeitsverlust in der Bandscheibe führt. Als Folge nimmt die Belastung der Bandscheibe weiter ab. Die aktuellen Therapieoptionen umfassen sowohl die konservative als auch die operative Therapie, wobei allerdings nur die Folgen der Degeneration behandelt werden. Ziel einer Zelltransplantation ist es, der Bandscheibe wieder matrixbildende Zellen zur Verfügung zu stellen, damit die nutritiven Veränderungen auszugleichen und eventuell reversibel zu machen. Dieser Effekt konnte im Tierversuch nachgewiesen werden, woraufhin eine klinische Studie initiiert wurde. Im Rahmen der publizierten klinischen prospektiven, randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass die Transplantation autologer Chondrozyten, die bei einer notwendigen operativen Therapie eines sequestrierten Bandscheibenvorfalls gewonnen wurden, einen sowohl klinisch als auch bildmorphologisch positiven Effekt auf die degenerierten Bandscheiben hat. Es kam zu einer signifikanten Reduktion der Schmerzsymptomatik und einer Steigerung der Lebensqualität in der Gruppe der transplantierten Patienten. Die Bandscheibenhöhe zeigt sich stabil über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren.

Bakgrund:Oral mukosit (OM) är en toxisk biverkan efter högdos cytostatikabehandling (HDC) och hematopoietisk stemcellstransplantation (HSCT). OM orsakar kliniska komplikationer samt negativa följder för patienten, som längre sjukhusvistelse, oral smärta, viktförlust och parenteral nutrition (PN).Syfte:Att undersöka om det föreligger skillnad i viktförändring och nutritionsstatus hos patienter som använder munsköljmedlet, Caphosol ® i tillägg till standardbehandling i jämförelse med standardbehandling vid behandling med HDC och HSCT.Metod:En randomiserad kontrollerad öppen studie där patienter > 16 år (n=40), behandlades med HDC, inför HSCT på Akademiska universitetssjukhuset, Uppsala. Patienterna randomiserades, 1:1, till oral standardbehandling och munsköljmedlet Caphosol® (EXP n=20) eller oral standardbehandling (KTR n=20). OM, oral smärta, viktförlust och dagar av PN registrerades och analyserades från baseline till 21 dagar efter avslutad HDC.Resultat:Caphosol ® hade ingen signifikant betydelse för viktförändringar mellan EXP- och KTR-grupperna. OM-smärta debuterade senare i EXP än i KTR-gruppen. KTR gruppen använde mer PN jämfört med EXP-gruppen.Konklusion:Caphosol ® hade obetydlig inverkan på förekomst, duration och svårighetsgrad av OM under HCT vid HSCT och därmed liten effekt på nutrition och vikt. Det förelåg ingen fördel att addera Caphosol ® till oral standardbehandling. / Background:Oral mucositis (OM) is a result of cytotoxic effects of high dose chemotherapy (HDCT) administered before hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). It is a source of negative consequences for the patient, such as longer hospitalization, oral pain, weight loss, and use of parenteral nutrition (PN).Objective:To investigate whether there is differences in weight changes and nutritional status in patients receiving mouth rinse, Caphosol®, in addition to standard oral care (OC) compared to standard OC for HDCT and HSCT.Method:A randomized, controlled open study with patients > 16 years, treated with HDCT before HSCT at Akademiska University Hospital, Uppsala, Sweden. Patients randomized 1:1 to standard OC and Caphosol® (EXP, n=20) or standard OC (CTR n = 20). Oral pain, weight loss and days of PN was recorded and analysed from baseline to day 21 post HDCT.Result:Caphosol ® had no significant impact on weight changes between EXP and CTR groups. OM-pain peaked later in the EXP group than in CTR. No significance in weight change between settings. CTR group had higher use of PN compared to EXP.Conclusion:Caphosol® had little effect on frequency, duration and severity of OM and thereby little effect on nutrition and weight. There was no advantage to add Caphosol ® to standard OC.

Islet transplantation has emerged as a promising cell-based therapy for the treatment of diabetes, but its clinical efficacy remains limited by deleterious host responses that underlie islet destruction. In this dissertation, we describe the assembly of cell surface-supported thin films that confer molecular-level control over the composition and biophysicochemical properties of the islet surface with implications for improving islet engraftment. Specifically, the process of layer-by-layer (LbL) polymer self assembly was employed to generate nanothin films of diverse architecture with tunable properties directly on the extracellular surface of individual islets. Importantly, these studies are the first to report in vivo survival and function of nanoencapsulated cells, and have helped establish a conceptual framework for translating the diverse applications of LbL films to cellular interfaces. Additionally, through proper design of film constituents, coatings displaying ligands and bioorthogonally reactive handles may be generated, providing a modular strategy for incorporating exogenously derived regulators of host responses alongside native constituents of the islet surface. Towards this end, a strategy was developed to tether thrombomodulin to the islet surface in a site-specific manner, thereby facilitating local generation of the powerful anti-inflammatory agent, activated protein C. Collectively, this work offers novel biomolecular strategies for cell surface engineering with broad biomedical and biotechnological applications in cell-based therapeutics and beyond.

Thesis (M.S.)--University of South Florida, 2009. / Title from PDF of title page. Document formatted into pages; contains 52 pages. Includes bibliographical references.

published_or_final_version / Medical Sciences / Master / Master of Medical Sciences

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