Introdução: O transplante renal é amplamente reconhecido como a melhor forma de tratamento para os pacientes que necessitam de terapia de substituição renal. Frequentemente a equipe transplantadora se depara com a difícil questão de determinar se órgãos, provenientes de doadores falecidos e limítrofes ou em parada cardíaca, estão aptos para serem transplantados. É difícil quantificar a intensidade do dano provocado pela isquemia no enxerto a ser utilizado, especialmente se o doador apresentou quadro de instabilidade hemodinâmica com queda significativa da perfusão tecidual e aumento do risco de diminuir a função do enxerto e afetar adversamente sua sobrevida. Desta forma torna-se justificável a utilização da técnica de espectroscopia de fluorescência induzida pelo laser, na tentativa de se avaliar a correlação entre os seus achados e o grau de lesão histológica renal experimental, uma vez que se trata de um método objetivo, não invasivo, rápido e em tempo real que, futuramente, pode ser aplicada nos transplantes renais em humanos. Objetivos: Avaliar a correlação entre os dados da espectroscopia de fluorescência induzida pelo laser e alterações histológicas na isquemia e reperfusão renal em ratos, e se existe diferença significativa na leitura da espectroscopia entre os polos superior, inferior e o terço médio. Materiais e Métodos: Foram utilizados 33 ratos (Rattus norvegicus) machos adultos da linhagem Wistar que, depois de anestesiados, tiveram seus rins esquerdos abordados. Inicialmente os rins foram submetidos à detecção da espectroscopia de fluorescência dos pólos superiores, inferiores e terços médios. As excitações foram geradas por lasers com comprimentos de onda de 408, 442 e 532 nm. Em seguida os pedículos renais esquerdos foram dissecados, isolados e clampeados com auxílio de mini-pinça vascular. Então, os animais foram divididos aleatoriamente em três grupos isquêmicos de 30, 60 e 120 minutos de isquemia quente. Em cada um dos grupos, os rins foram novamente analisados pela espectroscopia de fluorescência, bem como após 5 minutos de reperfusão, utilizando novamente feixes excitatórios com os mesmos comprimentos de onda, nas mesmas regiões renais. Posteriormente os rins esquerdos foram coletados e enviados para estudo histológico. Resultados: O tempo de isquemia mostrou forte influência com a graduação histológica. Com 30 minutos de isquemia, nenhum comprimento de onda (408, 442 e 532 nm) apresentou correlação com a graduação histológica (p = 0,81; p = 0,11; p = 0,21, respectivamente). Com 60 minutos de isquemia, o laser de excitação de 532 nm (na fase de reperfusão) apresentou coeficiente de correlação negativa significativa (r = - 0,61) com a graduação histológica. Na isquemia de 120 minutos, o laser com 442 nm de comprimento de onda (na fase de reperfusão) mostrou o coeficiente de correlação negativa significativa (r = - 0,73) com a graduação histológica. O terço médio renal apresentou média estatística superior à dos polos (p < 0,001) na leitura da espectroscopia de fluorescência. Conclusões: Há correlação entre os dados da espectroscopia de fluorescência induzida pelo laser e as alterações histológicas na isquemia renal em ratos, sendo necessário, durante a investigação, analisar apenas o terço médio renal. / Introduction: Renal transplantation is widely recognized as the best form of treatment for patients who require renal replacement therapy. Often, the transplant team is faced with a difficult question, if organs from deceased marginal donors or non-heart beating donors are able to be transplanted. It is difficult to quantify the intensity of damage caused by ischemia in the graft to be used, especially if the donor had hemodynamic instability with a significant decrease of the tissue perfusion and an increased of the risk of diminishing the graft function which could affect adversely its survival. Thus it is justified to use the technique of laser-induced fluorescence spectroscopy, to assess the correlations between its results and the histological grade in experimental renal injury, since it is an objective, non-invasive, fast and in real-time analysis, which can be applied, in the future, in human kidney transplants. Objectives: To evaluate the correlation between the data of laser-induced fluorescence spectroscopy and histological changes in kidney ischemia and reperfusion in rats, and if there are significant differences of reading between the upper and lower poles and the middle area of such kidneys. Materials and Methods: We used 33 adults male rats (Rattus norvegicus) of Wistar strain, which after anesthetized, had their left kidney addressed. Initially such kidneys were submitted to detection of the fluorescence spectroscopy of the upper pole, lower pole and the middle area. Excitations were generated by lasers having wavelengths of 408, 442 and 532 nm. Then the left renal pedicles were dissected, isolated and clamped. Then the animals were randomized into three ischemic groups of 30, 60 and 120 minutes. In each group, the kidneys were analyzed by fluorescence spectroscopy for the second time, and again after 5 minutes of reperfusion, using excitatory beam with same wavelength, at the poles (upper and lower) and the middle area of the kidneys. Later, the left kidney were collected and sent for histological examination. Results: The ischemia time showed a strong influence on the histological grade. With 30 minutes of ischemia, no wavelength (408, 442 and 532 nm) was correlated with the histological lesions (p = 0.81, p = 0.11, p = 0.21, respectively). With 60 minutes of ischemia, the laser excitation of 532 nm (in the reperfusion phase) showed a significant negative correlation coefficient (r = - 0.61) with the histological grading. In 120 minutes of ischemia, laser with 442 nm wavelength (in the reperfusion phase) showed a significant negative correlation coefficient (r = - 0.73) with the histological grade. The middle area of the kidneys showed a higher average statistically (p< 0,001) than the poles in the reading of fluorescence spectroscopy. Conclusions: There is a strong correlation between the data of laser-induced fluorescence spectroscopy and the histological changes in rats renal ischemia, being necessary, during the investigation, to analyze only the middle area of the kidneys.

INTRODUÇÃO: Os pacientes submetidos a transplante renal estão sujeitos a um risco muito aumentado para câncer, porém inexistem dados concretos quanto a maior chance de tumor de próstata nesses pacientes. Neste estudo, avaliou-se a freqüência de câncer de próstata em transplantados renais comparada à de pacientes-controle, bem como a sua relação com etnia, antecedentes familiares, toque prostático, níveis de PSA e aos esquemas de imunossupressão nos pacientes transplantados renais. MÉTODOS: Neste estudo caso-controle realizado entre agosto de 2004 e junho de 2006 comparou-se a freqüência de câncer de próstata entre pacientes transplantados renais (n=119) há mais de um ano e pacientes do grupo-controle (n=184), bem como as variáveis: etnia, idade, presença de antecedentes familiares, escore internacional de sintomas prostáticos, toque retal, níveis de PSA e índice de massa corpórea (IMC). Os pacientes com PSA e/ou toque retal alterado foram submetidos à biópsias prostáticas guiadas por ultra-som transretal. As comparações das freqüências entre os dois grupos deram-se através das variáveis: idade, etnia, presença de antecedentes familiares, toque suspeito e valores de PSA>2,5ng/mL e >4,0ng/mL. Avaliou-se também a relação entre os tipos e doses de imunossupressor e presença de câncer. RESULTADOS: Não houve maior freqüência de tumor de próstata em transplantados (6,7%) em relação ao grupo-controle (7,6%). A mediana de idade dos transplantados com câncer foi menor em relação aos controles (p=0,012). Os dois grupos não variaram quanto à etnia (p=0,675), ao peso (p=0,202), ao IMC (p=0,637) e à presença de antecedentes familiares (p=0,515) para detecção de tumor. O toque alterado não foi determinante para detectar tumor em ambos (p=0,659). Os pacientes transplantados apresentaram mediana de PSA menor que os controles (p=0,029). Com exceção da rapamicina, não houve associação entre o uso de imunossupressores e câncer (p>0,05) e as doses médias utilizadas em transplantados com e sem tumor não variaram de maneira estatisticamente significante (p>0,05). CONCLUSÕES: A freqüência de câncer de próstata em transplantados renais há mais de um ano assemelhase a da população de homens normais, é significativa quando se consideram valores de PSA entre 2,5ng/mL e 4,0ng/mL e não se relaciona com a dose e o tipo de droga imunossupressora / INTRODUCTION: Patients submitted to renal transplantation are at a greater risk to develop cancer, but there is no valuable data about prostate cancer in these patients. In this research we compared the frequencies of prostate cancer between renal transplanted recipients and control patients, as well as its relations with race, family history, digital rectal examination, PSA levels and the immunosupressive protocols applied to renal transplanted recipients. METHODS: In this case-control study performed between August 2004 and June 2006, we compared the frequency of prostate cancer between patients submitted to renal transplantation more than a year before the beginning of our study (n=119) and control patients (n=184), as well as its relations with race, age, international prostate symptoms score, digital rectal examination, PSA levels and body mass index (BMI). The patients who had high PSA levels and/or altered digital rectal examination were submitted to transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate. The frequencies of cancer in both groups were compared by age, race, family history, altered digital rectal examination and PSA levels higher than 2,5ng/mL and 4,0ng/mL. The relationship between types and dosis of immunosupressive drugs and cancer were also analysed. RESULTS: The frequency of prostate cancer in renal transplanted patients (6,7%) was not higher than the frequency in control patients (7,6%). The median age of renal transplanted patients with cancer were lower when compared to control group with cancer (p=0,012). Race (p=0,657), body weight (p=0,202), BMI (p=0,637) and family history (p=0515) weren´t statistically different between both groups to detect cancer. Altered digital rectal examination wasn´t statistically significant to detect cancer in both groups (p=0,659). The median of PSA levels in renal transplanted recipients with cancer was lower when compared to control patients with cancer (p=0,029). There was no correlation between the use of immunosupressive drugs and occurrence of cancer (p>0,05), with exception of rapamycin. The median dosis of these drugs used in the group with cancer wasn´t statistically different from that used in transplanted patients without cancer (p > 0,05). Conclusions: The frequency of prostate cancer in patients submitted to renal transplantation more than a year before the study was the same as in control patients, it was significant when the PSA values were between 2,5ng/mL and 4,0ng/mL and it was not related to the type and dosis of immunosupressive drugs

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:32:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Glauce Sebastiana Andrade de Sousa.pdf: 2035060 bytes, checksum: c0f3e7aea001f1e471a621a0975ae4ec (MD5) Previous issue date: 2014-03-27 / The human being has as its historical fundamental aspect in your build process and permanence, human health, which is a portmanteau of factors such as housing, food, recreation, work, among others and that gives the condition of being, to live and develop this condition, ensured by the Constitution of the Republic of Brazil, 1988, however, unfulfilled by the public health care system that cannot evolve in the proportion required Thus, leaving its users, depending on additional sectors and often of their own family. Thus, the objective of this study is to analyze and reflect on the implications and challenges imposed on families of children and adolescentschronic renal patients that underwent dialysis treatment-related Renal Therapy Service Substitution of Hospital das Clínicas-UFG, and who were referred for kidney transplant outside of the State of Goiás, and are without reference to post-transplant ambulatory attendance by the Sistema Único de Saúde-SUS in the municipality of Goiânia. The methodology used was based on qualitative perspective and consisted of theoretical research, documentary and empirical research, based on a semistructured screenplay, which unfolded the various indicators considered essential and sufficient in topics that contemplated the comprehensiveness of the information expected and which was performed by focusing on two categories of subjects: the families of the children and adolescents met on HC-transplanted and in dialysis treatment. With the study it can be concluded that the aggravation of situations experienced by the Group researched has intensified even further the difficult reality to which they are subjected on a daily basis, due to the illness of one of its members and the lack of efficiency and effectiveness of public policies and universalizadoras integrals. / O ser humano histórico tem como aspecto fundamental no seu processo de construção e permanência, a saúde, que é uma junção de fatores como habitação, alimentação, lazer, trabalho, dentre outros e que lhe dá condição de ser, viver e desenvolver-se. Condição esta, assegurada pela Constituição Federal da República do Brasil, de 1988, porém, não cumprida pelo sistema público de saúde que não consegue evoluir na proporção necessária, deixando, deste modo, seus usuários, na dependência dos setores suplementares e muitas vezes da própria família. Assim, o objetivo deste estudo é analisar e refletir sobre as implicações e os desafios impostos às famílias de crianças e adolescentes - doentes renais crônicos que realizaram tratamento dialítico - vinculados ao Serviço de Terapia Renal Substitutiva do Hospital das Clínicas UFG, e que foram encaminhados para transplante renal fora do Estado de Goiás, e estão sem referência para atendimento ambulatorial póstransplante pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no município de Goiânia. A metodologia utilizada baseou-se na perspectiva qualitativa e constituiu-se de pesquisa teórica e pesquisa empírica, baseada num roteiro semi- estruturado, do qual se desdobrou os vários indicadores considerados essenciais e suficientes em tópicos que contemplaram a abrangência das informações esperadas e que foi realizada focando duas categorias de sujeitos: as famílias das crianças e adolescentes atendidas no HC transplantadas e em tratamento dialítico. Com o estudo pode-se concluir que o agravo das situações vivenciadas pelo grupo pesquisado tem intensificado ainda mais a difícil realidade a que são submetidos diariamente, em razão do adoecimento de um de seus membros e da falta de eficácia e efetividade de políticas públicas universalizadoras e integrais.

Submitted by Mariana Dornelles Vargas (marianadv) on 2015-05-12T20:57:43Z No. of bitstreams: 1 perfil_epidemiologico.pdf: 2713944 bytes, checksum: eef8d0d269396cdf4b5a233710b68003 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-12T20:57:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 perfil_epidemiologico.pdf: 2713944 bytes, checksum: eef8d0d269396cdf4b5a233710b68003 (MD5) Previous issue date: 2009 / Nenhuma / Este estudo caracteriza o perfil epidemiológico e a qualidade de vida em crianças e adolescentes transplantados renais. É um estudo descritivo transversal, realizado com crianças e adolescentes na faixa etária de 5 a 18 anos de idade em acompanhamento no ambulatório de nefrologia do hospital da Criança Santo Antônio Porto-Alegre, RS. Os dados foram obtidos por dois instrumentos. Para caracterizar o perfil epidemiológico, foi utilizado um questionário que abordou informações sócio-demográficas e condições de saúde. Na avaliação da qualidade de vida, foi aplicado o Child Health Questionnaire-Parent Form 50 (CHQ-PF50). Para fins de comparação com uma população saudável, foram utilizados os dados publicados do estudo de validação do instrumento no Brasil. Comparando-se os resultados obtidos nas escalas do CHQ-PF50 com os dados obtidos em uma população de crianças saudáveis (grupo controle), percebeu-se que as diferenças nas médias dos escores foram menores em todas as escalas, exceto na escala referente à mudança no estado de saúde. Considera-se, para efeitos conclusivos, que a qualidade de vida relacionada à saúde em transplantados renais, a partir da percepção dos pais ou responsáveis, foi inferior àquela de crianças e adolescentes saudáveis da mesma faixa etária, especificamente no que tange os aspectos físicos e diretamente proporcionais ao nível sócio-econômico e escolaridade. / This study points the epidemiological profile and quality of life in children and adolescent renal transplant. It is a cross-sectional study conducted among children and adolescents aged 5 to 18 years old followed at the nephrology clinic of the hospital Santo Antônio, Porto Alegre, Brazil. Data were obtained by two instruments. To characterize the epidemiological profile, we used a questionnaire which addressed socio-demographic information and health conditions. When evaluating the quality of life, it was applied a Child Health Questionnaire-Parent Form 50 (CHQ-PF50). Due to comparing it to a healthy population it was used published data from the validation study's instrument in Brazil. Comparing the results obtained on the scales of the CHQ-PF50 with the data obtained in a population of healthy children (control group) it was perceived that the differences in average scores were lower on all scales except the scale concerning the change in health. It is conclusive for the present purpose, that quality of life related to health in kidney transplant patients from the perception of parents or guardians, was lower than that of healthy children and adolescents of the same age, specifically the terms and physical aspects directly proportional to socioeconomic status and educational level.

Submitted by Filipe dos Santos (fsantos@pucsp.br) on 2016-11-30T16:17:19Z No. of bitstreams: 1 Lucirley Mazera.pdf: 2529022 bytes, checksum: c9f0c26566b515ff8adf4d5ab601bcd1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-30T16:17:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lucirley Mazera.pdf: 2529022 bytes, checksum: c9f0c26566b515ff8adf4d5ab601bcd1 (MD5) Previous issue date: 2016-10-10 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Chronic kidney disease, hemodialysis and the possibility of kidney transplantation impose on people who are waiting for transplants, a large wear and a number of limitations involving biological, social, economic and psychological. In this context, the research aimed to analyze the guarantee of social rights to people waiting for kidney transplants from living and the most significant inflections that patients with chronic renal failure attributed to the disease, treatment and kidney transplantation. Through experience we have gathered in this area, with the stage that performed at the University of Barcelona and studies with this research, some aspects deserve our attention: the contribution of public health policies to chronic kidney as a guarantee of social rights, as DRC-154 2004 ANVISA; the related knowledge required to trigger social protection in Brazil highlighting the social security policies from the redesign of the 1988 Constitution; discriminatory process of segregation imposed by the disease; the importance of Social Services action with chronic renal failure on hemodialysis, through their professional action. Therefore, we decided to conduct a quantitative and qualitative research, overcoming prejudice to the numbers and learning to articulate them to the objective and subjective sphere the empirical data can provide. Because of this process were highlighted gaps in the communication process between health teams and users, and in particular the long trajectory of expectation that these patients are exposed. Around these issues have developed a reflection looking forward to the debate the essence of the profession / A doença renal crônica, o tratamento de hemodiálise e a possibilidade de cirurgia para transplante renal impõem às pessoas que estão em espera por transplante, um grande desgaste e uma série de limitações que envolvem o biológico, o social, o econômico e o psicológico. Neste contexto a pesquisa objetivou analisar a garantia dos direitos sociais às pessoas em espera por transplante renal a partir da vivência e das inflexões mais significativas que os portadores de insuficiência renal crônica atribuem à doença, ao tratamento e ao transplante renal. Através da experiência que reunimos nesta área, com o estágio que realizamos na Universidade de Barcelona e os estudos com a presente investigação, alguns aspectos mereceram nossa atenção: a contribuição das políticas públicas de saúde destinadas aos renais crônicos como garantia de direitos sociais, a partir da RDC-154 de 2004 da ANVISA; os conhecimentos correlatos necessários para acionar a proteção social no Brasil com destaque as políticas de Seguridade Social a partir da reformulação da Constituição de 1988; o processo discriminatório da segregação imposta pela doença; a importância da ação do Serviço Social com renais crônicos em hemodiálise, através de sua ação profissional. Para tanto, optamos por realizar uma pesquisa de natureza quantitativa e qualitativa, superando o preconceito para com os números e aprendendo a articulá-los às esferas objetivas e subjetivas que os dados empíricos podem oferecer. Como resultado deste processo ficaram evidenciadas lacunas no processo de comunicação entre equipes de saúde e seus usuários e em especial, a longa trajetória de expectativa a que ficam expostos estes doentes. Em torno destas questões desenvolvemos uma reflexão procurando remeter ao debate a essência da profissão

Submitted by Mariana Moraes Contti (mmcontti@gmail.com) on 2019-01-31T12:54:19Z No. of bitstreams: 1 TESE HOMOLOG.pdf: 3705229 bytes, checksum: 788c829d039c6d6dc4dd78578b4db8ae (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2019-01-31T18:08:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 contti_mm_dr_bot.pdf: 3705229 bytes, checksum: 788c829d039c6d6dc4dd78578b4db8ae (MD5) / Made available in DSpace on 2019-01-31T18:08:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 contti_mm_dr_bot.pdf: 3705229 bytes, checksum: 788c829d039c6d6dc4dd78578b4db8ae (MD5) Previous issue date: 2018-12-03 / RESUMO: A ressonância magnética cardíaca (RMC), usando o T1 nativo, é considerado método não invasivo para avaliar fibrose miocárdica sem necessidade de usar contraste paramagnético. Até o momento não há dados a respeito do T1 nativo após o transplante renal. O objetivo primário deste estudo foi avaliar mudanças no T1 nativo do miocárdio, seis meses após o transplante renal. Foram analisados prospectivamente, 44 pacientes transplantados renais, os quais foram submetidos a 2 exames de RMC (3T): o 1º nos 10 dias inicias do transplante, e o 2º realizado seis meses após. O tempo do T1 nativo foi medido na região médio- septal e diminuiu significativamente de 1.331 ±52 ms (inicial) para 1.298±42 ms, seis meses após o transplante (p = 0,001). Os pacientes foram divididos em 2 grupos segundo o algoritmo de cluster: no cluster-1 (n=30), a massa do ventrículo esquerdo indexada (MVEi) foi menor, e não foi encontrado nenhum paciente portador de diabetes. No cluster-2 (n=14), a MVEi foi maior, e 100% dos pacientes eram diabéticos. A diminuição do T1 nativo foi significativa apenas nos pacientes do cluster-1 (p = 0,001). Concluindo, o tempo de T1 nativo do miocárdio diminuiu significativamente seis meses após o transplante renal, fato que pode estar associado com regressão da fibrose reativa. O grupo de pacientes que apresentou maior prevalência de diabetes e maior MVEi não alcançou diminuição do T1. ABSTRACT: The measurement of native T1 through cardiac magnetic resonance (CMR) is a noninvasive method of assessing myocardial fibrosis without gadolinium contrast. No studies so far have evaluated native T1 after renal transplantation. The primary aim of the current study is to assess changes in the myocardium native T1 six months after renal transplantation. We prospectively evaluated 44 renal transplant patients who were undergoing two 3-Tesla CMR exams: baseline at the beginning of transplantation and the second after six months. The native T1 time was measured in the midseptal region and decreased significantly from 1,331±52 ms at the baseline to 1,298±42 ms 6 months after transplantation (p = 0.001). The patients were split into two groups through a two-step cluster algorithm: in cluster-1 (n = 30) the left ventricular mass index (LVMi) was lower, and no patient with diabetes was found. In cluster-2 (n = 14) the LVMi and diabetes prevalence were higher. Decrease in native T1 values was significant only in the patients in cluster-1 (p = 0.001). In conclusion, the native myocardial T1 time decreased significantly six months after renal transplant, which may be associated with the regression of the reactive fibrosis. The patients with greater baseline LVMi and the diabetic group did not reach a significant decrease in T1.

Tacrolimus (TAC) é um fármaco imunossupressor muito utilizado na prevenção de rejeição aguda após o transplante de órgãos. Essa droga apresenta um índice terapêutico muito baixo e grande variabilidade intra e interindividual, sendo necessário programas de monitorização terapêutica para se otimizar a eficácia e limitar a toxicidade. O TAC é um fármaco substrato do CYP3A5 e transportado pela proteína de efluxo PGP e acredita-se que o polimorfismos genéticos (SNPs) destas proteínas estejam relacionados a alta variabilidade farmacocinética desta droga. Neste estudo, investigamos a influência dos polimorfismos destas proteínas sobre alguns parâmetros farmacocinéticos do TAC e também, na incidência de lesões renais e rejeição em receptores de transplante renal. Pacientes recebendo TAC a no mínimo 12 meses (n=108) foram genotipados (PCR real time) para os polimorfismos do CYP3A5*3 (rs776746) e do gene ABCB1 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582) e 3435C>T (rs1045642). Dados da concentração plasmática de vale (Co; ng/mL), dose diária normalizada (mg/dia por Kg do paciente) e a concentração plasmática do fármaco normalizada pela dose ingerida (Co/dose, ng/mL por mg/dia por kg do paciente) de TAC foram obtidos dos prontuários médicos ao longo de três anos após o transplante renal. O desfecho clínico foi analisado avaliando-se a curva de sobrevida o enxerto, a função renal obtida pelo clearance de creatinina (Equação de Cockroft-Gault), e desenvolvimento de lesões renais e rejeição aguda e crônica com diagnósticos estabelecidos mediante suspeita clínica e confirmados pela avaliação das biópsias quanto a presença de necrose tubular aguda (NTA) e nefropatia crônica do enxerto (NFC) de acordo com a classificação de BANFF 07. Os haplótipos do gene ABCB1 foram inferidos estatisticamente utilizando o software PHASE (version 2.1). Diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05. Não observamos desvios em relação ao esperado pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg em nossa população para nenhum dos genes estudados. Frequências alélicas destes polimorfismos (6986G 74%; 1236C 60%; 3435C 59% and 2677G 64%) e haplótipos (49% 2677G-3435C-1236C e 31% 2677T-3435T-1236T) foram consistentes com outros estudos realizados na população brasileira. Indivíduos portadores de ao menos um alelo *1 do gene CYP3A5 necessitavam de maiores doses de TAC para obter níveis plasmáticos semelhantes aos dos indivíduos homozigotos para o alelo *3 (0,09 ± 0,03 vs. 0,06 ± 0,03; mg/dia/kg; p<0,001). Ao final do primeiro ano de transplante pacientes CYP*3/*3 apresentavam praticamente o dobro da razão Co/dose quando comparados com os pacientes CYP*1/*1 (144,60 ± 67,29 vs. 70,44 ± 56,05 ng*mL-1 /mg*kg- 1 /dia; p<0,001). Observou-se semelhante em relação quando indivíduos portadores dos alelos e haplótipo variante da PGP foram avaliados. Não encontramos associações significativas entre os genótipos e a sobrevida do enxerto ou clearance de creatinina. No entanto, observamos que os pacientes portadores do haplótipo GCC apresentaram maior incidência de desenvolvimento de NFC. Este estudo confirma o efeito dos polimorfismos do CYP3A5 e, em menor grau da PGP na farmacocinética do TAC. No entanto, não encontramos associações entre esses polimorfismos e desfechos clínicos significantes, sugerindo que a genotipagem para o CYP3A5 ou ABCB1 ainda não deva ser incorporada na prática clínica como uma ferramenta para o manejo de transplante renal. / Tacrolimus (TAC) is widely used to prevent acute rejection following solid-organ transplantation. This drug is characterized by a narrow therapeutic index and drug monitoring programs are required both to optimize efficacy and to limit toxicity. TAC is known to be substrate of cytochrome P450 (CYP) 3A5 and P-glycoprotein (PGP/ABCB) and its been suggested that genetic polymorphisms (SNPs) of these proteins are highly associated with variations in TAC pharmacokinetics. We investigated the influence of polymorphisms of CYP3A5 and ABCB1 gene on the pharmacokinetic parameters (PK) of TAC and on the incidence of kidney injuries and allograft rejection (AR) in renal transplant recipients. Patients receiving TAC for at least 12 months (n=108) were genotyped (real-time PCR) for CYP3A5*3 (rs776746) and for ABCB1 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582) and 3435C>T (rs1045642) polymorphisms. TAC predose concentration (Co; ng/mL), TAC daily dose (mg/day per kg body weight) and dose-normalized predose concentrations (Co/dose; ng/mL per mg/day per kg body weight) were retrieved from medical records up to 03 years after transplantation. Clinical outcomes were analyzed evaluating renal function in terms of creatinine clearance ( Cockroft-Gault equation) and allograft survival. Kidney injuries and AR diagnostics were established by clinical suspicion and in presence of histological findings in renal biopsies according to the 2007 Banff classification. ABCB1 gene haplotypes were statistically inferred using PHASE software (version 2.1). No deviation from Hardy-Weinberg equilibrium was observed in our study population for the polymorphic loci examined in CYP3A5 and ABCB1. Allelic frequencies of these polymorphisms (6986G 74%; 1236C 60%; 3435C 60% and 2677G 65%) and haplotypes (49% 2677G-3435C-1236C and 30% 2677T- 3435T-1236T) were consistent with other studies in the Brazilian population. Individuals carrying at least one CYP3A5*1 allele required higher TAC dose to achieve similar TAC blood levels as the homozygous individuals for the *3 allele (0.09 ± 0.03 vs.0.06 ± 0.03, mg/day per kg body weight, p<0.001). The presence of the CYP3A5*1 allele was also associated with lower TAC Co/dose compared to CYP*3 homozygous (84.9 ± 43.2 vs. 144.6 ± 66.7 ng/mL per mg/day per kg body weight, p<0.001). Regarding ABCB1 polymorphisms, individuals homozygous for the variant allele of each individual SNP and for the haplotype (TTT) showed higher Co/dose ratio. No associations were found between SNPs or haplotypes and allograft survival or creatinine clearance. We did find, though, that patients carrying GCC haplotype had a higher incidence of chronic rejection. Our findings confirm the effect of CYP3A5 and, less pronounced of ABCB1 polymorphisms, on the TAC pharmacokinetic. On the other hand, we did not find any association between these polymorphisms and relevant clinical outcomes, suggesting that CYP3A5 and ABCB1 genotyping must not be incorporated as a useful clinical tool on the management of kidney transplantation.

Tacrolimus (TAC) é um fármaco imunossupressor muito utilizado na prevenção de rejeição aguda após o transplante de órgãos. Essa droga apresenta um índice terapêutico muito baixo e grande variabilidade intra e interindividual, sendo necessário programas de monitorização terapêutica para se otimizar a eficácia e limitar a toxicidade. O TAC é um fármaco substrato do CYP3A5 e transportado pela proteína de efluxo PGP e acredita-se que o polimorfismos genéticos (SNPs) destas proteínas estejam relacionados a alta variabilidade farmacocinética desta droga. Neste estudo, investigamos a influência dos polimorfismos destas proteínas sobre alguns parâmetros farmacocinéticos do TAC e também, na incidência de lesões renais e rejeição em receptores de transplante renal. Pacientes recebendo TAC a no mínimo 12 meses (n=108) foram genotipados (PCR real time) para os polimorfismos do CYP3A5*3 (rs776746) e do gene ABCB1 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582) e 3435C>T (rs1045642). Dados da concentração plasmática de vale (Co; ng/mL), dose diária normalizada (mg/dia por Kg do paciente) e a concentração plasmática do fármaco normalizada pela dose ingerida (Co/dose, ng/mL por mg/dia por kg do paciente) de TAC foram obtidos dos prontuários médicos ao longo de três anos após o transplante renal. O desfecho clínico foi analisado avaliando-se a curva de sobrevida o enxerto, a função renal obtida pelo clearance de creatinina (Equação de Cockroft-Gault), e desenvolvimento de lesões renais e rejeição aguda e crônica com diagnósticos estabelecidos mediante suspeita clínica e confirmados pela avaliação das biópsias quanto a presença de necrose tubular aguda (NTA) e nefropatia crônica do enxerto (NFC) de acordo com a classificação de BANFF 07. Os haplótipos do gene ABCB1 foram inferidos estatisticamente utilizando o software PHASE (version 2.1). Diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05. Não observamos desvios em relação ao esperado pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg em nossa população para nenhum dos genes estudados. Frequências alélicas destes polimorfismos (6986G 74%; 1236C 60%; 3435C 59% and 2677G 64%) e haplótipos (49% 2677G-3435C-1236C e 31% 2677T-3435T-1236T) foram consistentes com outros estudos realizados na população brasileira. Indivíduos portadores de ao menos um alelo *1 do gene CYP3A5 necessitavam de maiores doses de TAC para obter níveis plasmáticos semelhantes aos dos indivíduos homozigotos para o alelo *3 (0,09 ± 0,03 vs. 0,06 ± 0,03; mg/dia/kg; p<0,001). Ao final do primeiro ano de transplante pacientes CYP*3/*3 apresentavam praticamente o dobro da razão Co/dose quando comparados com os pacientes CYP*1/*1 (144,60 ± 67,29 vs. 70,44 ± 56,05 ng*mL-1 /mg*kg- 1 /dia; p<0,001). Observou-se semelhante em relação quando indivíduos portadores dos alelos e haplótipo variante da PGP foram avaliados. Não encontramos associações significativas entre os genótipos e a sobrevida do enxerto ou clearance de creatinina. No entanto, observamos que os pacientes portadores do haplótipo GCC apresentaram maior incidência de desenvolvimento de NFC. Este estudo confirma o efeito dos polimorfismos do CYP3A5 e, em menor grau da PGP na farmacocinética do TAC. No entanto, não encontramos associações entre esses polimorfismos e desfechos clínicos significantes, sugerindo que a genotipagem para o CYP3A5 ou ABCB1 ainda não deva ser incorporada na prática clínica como uma ferramenta para o manejo de transplante renal. / Tacrolimus (TAC) is widely used to prevent acute rejection following solid-organ transplantation. This drug is characterized by a narrow therapeutic index and drug monitoring programs are required both to optimize efficacy and to limit toxicity. TAC is known to be substrate of cytochrome P450 (CYP) 3A5 and P-glycoprotein (PGP/ABCB) and its been suggested that genetic polymorphisms (SNPs) of these proteins are highly associated with variations in TAC pharmacokinetics. We investigated the influence of polymorphisms of CYP3A5 and ABCB1 gene on the pharmacokinetic parameters (PK) of TAC and on the incidence of kidney injuries and allograft rejection (AR) in renal transplant recipients. Patients receiving TAC for at least 12 months (n=108) were genotyped (real-time PCR) for CYP3A5*3 (rs776746) and for ABCB1 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582) and 3435C>T (rs1045642) polymorphisms. TAC predose concentration (Co; ng/mL), TAC daily dose (mg/day per kg body weight) and dose-normalized predose concentrations (Co/dose; ng/mL per mg/day per kg body weight) were retrieved from medical records up to 03 years after transplantation. Clinical outcomes were analyzed evaluating renal function in terms of creatinine clearance ( Cockroft-Gault equation) and allograft survival. Kidney injuries and AR diagnostics were established by clinical suspicion and in presence of histological findings in renal biopsies according to the 2007 Banff classification. ABCB1 gene haplotypes were statistically inferred using PHASE software (version 2.1). No deviation from Hardy-Weinberg equilibrium was observed in our study population for the polymorphic loci examined in CYP3A5 and ABCB1. Allelic frequencies of these polymorphisms (6986G 74%; 1236C 60%; 3435C 60% and 2677G 65%) and haplotypes (49% 2677G-3435C-1236C and 30% 2677T- 3435T-1236T) were consistent with other studies in the Brazilian population. Individuals carrying at least one CYP3A5*1 allele required higher TAC dose to achieve similar TAC blood levels as the homozygous individuals for the *3 allele (0.09 ± 0.03 vs.0.06 ± 0.03, mg/day per kg body weight, p<0.001). The presence of the CYP3A5*1 allele was also associated with lower TAC Co/dose compared to CYP*3 homozygous (84.9 ± 43.2 vs. 144.6 ± 66.7 ng/mL per mg/day per kg body weight, p<0.001). Regarding ABCB1 polymorphisms, individuals homozygous for the variant allele of each individual SNP and for the haplotype (TTT) showed higher Co/dose ratio. No associations were found between SNPs or haplotypes and allograft survival or creatinine clearance. We did find, though, that patients carrying GCC haplotype had a higher incidence of chronic rejection. Our findings confirm the effect of CYP3A5 and, less pronounced of ABCB1 polymorphisms, on the TAC pharmacokinetic. On the other hand, we did not find any association between these polymorphisms and relevant clinical outcomes, suggesting that CYP3A5 and ABCB1 genotyping must not be incorporated as a useful clinical tool on the management of kidney transplantation.

Introdução: A associação entre a presença de anticorpo anti-HLA doador específico (DSA), em pacientes com prova cruzada negativa por citotoxicidade dependente de complemento (CDC), e a ocorrência de episódios de rejeição mediada por anticorpos (RMA) e menor sobrevida do enxerto já foi demonstrada por diversos autores. Entretanto,estimar a relevância clínica da presença desses anticorpos, em um determinado receptor, é um grande desafio e portanto novas estratégias de monitorização imunológicas são necessárias. Objetivo: O objetivo desse estudo foi monitorar a presença de DSA, bem como a variação dos seus títulos durante o primeiro ano após o transplante renal e correlacionar com episódios de rejeição aguda e função do enxerto ao final desse período. Metodologia: Foram analisados 389 soros de 71 pacientes incluídos no estudo. A pesquisa de DSA foi realizada utilizando os testes LABScreen single antigenbeads nas amostras correspondentes aos tempos: pré-transplante, 14, 30, 90, 180 e 365 dias após o transplante. Episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia foram analisados de acordo com a classificação de Banff 2007. A taxa de filtração glomerular (TFG) ao final do primeiro ano foi estimada utilizando a fórmula Modificationof Diet in Renal Disease (MDRD). Os pacientes foram inicialmente separados em 3 grupos de diferentes riscos imunológicos (pré-transplante): A) DSA-, B) DSA+ com MFI >1000 e < 5000 e C) DSA+ com MFI > 5000. Num segundo momento, foram novamente agrupados de acordo com o perfil de mudança nos valores de MFI (intensidade de fluorescência média) ao longo do primeiro ano. Resultados: DSA estavam presentes pré-transplante em 15 pacientes. RMA foi mais frequente no grupo C (p = 0,02). De acordo com a variação dos títulos de DSA pós-transplante os pacientes foram novamente agrupados: grupo I) permaneceu DSA- durante todo acompanhamento = 50 pacientes, II) diminuiu ou manteve títulos de DSA em relação ao tempo zero = 13 pacientes e III) aumentou títulos em relação ao tempo zero = 8 pacientes (6 foram DSA de novo). Três pacientes dos grupos I e um paciente do grupo II apresentaram episódios de rejeição aguda celular. Não foi observada oscilação significativa nos títulos de anticorpos durante esses eventos. Nenhum paciente desse grupo apresentou episódio de RMA. Episódio de RMA ocorreu em dois pacientes do grupo III. Em ambos os pacientes foi detectado aumento significativo nos valores de MFI dos DSA em relação ao tempo zero. Não foi observada diferença significativa na TFG entre os grupos analisados nesse estudo. Entretanto, observou-se uma diferença estatisticamente significativa na TFG entre os pacientes que apresentaram episódio de rejeição aguda em relação aos que não tiveram, sendo menor nos primeiros (p = 0,04). Conclusão: A monitorização prospectiva dos anticorpos pode ajudar a identificar pacientes em maior risco para ocorrência de RMA e o aumento nos valores de MFI DSA deve ser interpretado como um sinal de alerta, sobretudo em pacientes previamente sensibilizados. / Introdução: A associação entre a presença de anticorpo anti-HLA doador específico (DSA), em pacientes com prova cruzada negativa por citotoxicidade dependente de complemento (CDC), e a ocorrência de episódios de rejeição mediada por anticorpos (RMA) e menor sobrevida do enxerto já foi demonstrada por diversos autores. Entretanto,estimar a relevância clínica da presença desses anticorpos, em um determinado receptor, é um grande desafio e portanto novas estratégias de monitorização imunológicas são necessárias. Objetivo: O objetivo desse estudo foi monitorar a presença de DSA, bem como a variação dos seus títulos durante o primeiro ano após o transplante renal e correlacionar com episódios de rejeição aguda e função do enxerto ao final desse período. Metodologia: Foram analisados 389 soros de 71 pacientes incluídos no estudo. A pesquisa de DSA foi realizada utilizando os testes LABScreen single antigenbeads nas amostras correspondentes aos tempos: pré-transplante, 14, 30, 90, 180 e 365 dias após o transplante. Episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia foram analisados de acordo com a classificação de Banff 2007. A taxa de filtração glomerular (TFG) ao final do primeiro ano foi estimada utilizando a fórmula Modificationof Diet in Renal Disease (MDRD). Os pacientes foram inicialmente separados em 3 grupos de diferentes riscos imunológicos (pré-transplante): A) DSA-, B) DSA+ com MFI >1000 e < 5000 e C) DSA+ com MFI > 5000. Num segundo momento, foram novamente agrupados de acordo com o perfil de mudança nos valores de MFI (intensidade de fluorescência média) ao longo do primeiro ano. Resultados: DSA estavam presentes pré-transplante em 15 pacientes. RMA foi mais frequente no grupo C (p = 0,02). De acordo com a variação dos títulos de DSA pós-transplante os pacientes foram novamente agrupados: grupo I) permaneceu DSA- durante todo acompanhamento = 50 pacientes, II) diminuiu ou manteve títulos de DSA em relação ao tempo zero = 13 pacientes e III) aumentou títulos em relação ao tempo zero = 8 pacientes (6 foram DSA de novo). Três pacientes dos grupos I e um paciente do grupo II apresentaram episódios de rejeição aguda celular. Não foi observada oscilação significativa nos títulos de anticorpos durante esses eventos. Nenhum paciente desse grupo apresentou episódio de RMA. Episódio de RMA ocorreu em dois pacientes do grupo III. Em ambos os pacientes foi detectado aumento significativo nos valores de MFI dos DSA em relação ao tempo zero. Não foi observada diferença significativa na TFG entre os grupos analisados nesse estudo. Entretanto, observou-se uma diferença estatisticamente significativa na TFG entre os pacientes que apresentaram episódio de rejeição aguda em relação aos que não tiveram, sendo menor nos primeiros (p = 0,04). Conclusão: A monitorização prospectiva dos anticorpos pode ajudar a identificar pacientes em maior risco para ocorrência de RMA e o aumento nos valores de MFI DSA deve ser interpretado como um sinal de alerta, sobretudo em pacientes previamente sensibilizados.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:46:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FernandoSS_DISSERT.pdf: 1401128 bytes, checksum: 9a2239f9c1eca61393a33efa394de31d (MD5) Previous issue date: 2011-12-19 / The therapeutic possibilities for chronic renal failure closely are related to the biological and social condition, and in this perspective the renal transplant is considered the best option, for providing quality of life better. This study it objectified to apprehend, by means of the rescue of the verbal history of life of the kidney transplant patients, the experiences lived since the diagnosis of the renal to the current with the current therapeutic modality. One is about a study of qualitative boarding, exploratory and descriptive, having the verbal history of life as a technique and method. The colony was formed with the ten first kidney transplant patients of the Rio Grande of the North, taken care of in the clinic of the Nephrology in the University Hospital Onofre Lopes-UFRN, located in the city of Christmas-RN. The net was composed for collaborators of both the sex, in the age band between 21 and 56 years of age, submitted it more than has one year to the renal transplant and that, in some cases, together of its familiar ones, they had voluntarily accepted to participate of the study. The first collaborator interviewed for this was excluded not to desire to participate the study more than. After approval for the Committee of Ethics in Search of the UFRN, we carry through the collection of data, by means of a halfstructuralized interview, recorded individually, in environment chosen for the collaborators. We carry through the transcription of the interviews and later we return to the interviewed ones so that the same ones made the conference, what it made possible in them to carry through the transcriation, after consecutive readings. We analyze the stories by means of the analysis of content of Bardin. Guiding the analysis of the stories of the collaborators, we find three axles thematic: Impact in the social relations, Impact in the social condition and Behavior front the illness and treatment. We conclude in this study that the loss of the renal function reed-echo drastically in the life of the collaborators, but that the acceptance of the pathological condition emerged, mainly for the support of the family and in the belief in God. The renal transplant was seen as the chance for a new life, however, so that they reach an improvement in the quality of life, other questions must be optimized, as the guarantee of constitutional laws, the rescue of the citizenship and offer of bigger support of the professionals of the health, family and society for the confrontation of the problems generated for the chronic renal illness and its treatments / As possibilidades terap?uticas para a Insufici?ncia Renal Cr?nica (IRC) est?o intimamente relacionadas ?s condi??es biol?gica e social, e nesta perspectiva o transplante renal ? considerado a melhor op??o, por proporcionar melhor qualidade de vida. Este estudo objetivou apreender, por meio do resgate da hist?ria oral de vida dos pacientes transplantados renais, as experi?ncias vivenciadas desde o diagn?stico da doen?a renal cr?nica ? conviv?ncia com a atual modalidade terap?utica. Trata-se de um estudo de abordagem qualitativa, explorat?rio-descritivo, tendo a hist?ria oral de vida como t?cnica e referencial metodol?gico. A col?nia foi formada pelos dez primeiros pacientes transplantados renais do Rio Grande do Norte, atendidos no ambulat?rio da Nefrologia no Hospital Universit?rio Onofre Lopes-UFRN, localizado na cidade de Natal-RN. A rede foi composta por colaboradores de ambos os sexos, na faixa et?ria entre 21 e 56 anos de idade, submetidos h? mais de um ano ao transplante renal e que, em alguns casos, juntamente de seus familiares, aceitaram, voluntariamente, participar do estudo. Foi exclu?do o primeiro colaborador entrevistado por este n?o desejar participar mais do estudo. Ap?s aprova??o pelo Comit? de ?tica em Pesquisa (CEP) da UFRN, sob o protocolo n. 413/2010, realizamos a coleta de dados, por meio de uma entrevista semi-estruturada, gravada individualmente, em ambiente escolhido pelos colaboradores. Realizamos a transcri??o das entrevistas e posteriormente retornamos aos entrevistados para a contra-prova, ou seja, para que os mesmos conferissem o que nos possibilitou realizar a transcria??o, ap?s leituras consecutivas. Analisamos os relatos por meio da an?lise de conte?do de Bardin. Norteando a an?lise dos relatos dos colaboradores, encontramos tr?s eixos tem?ticos: Impacto nas rela??es sociais, Impacto na condi??o social e Comportamento frente ? doen?a e tratamento. Conclu?mos, neste estudo, que a perda da fun??o renal repercutiu drasticamente na vida dos colaboradores, mas que a aceita??o da condi??o patol?gica emergiu, principalmente, pelo apoio da fam?lia e na cren?a em Deus. O transplante renal foi visto como a oportunidade para uma nova vida, por?m, para que alcancem uma melhoria na qualidade de vida, outras quest?es devem ser otimizadas, como a garantia de direitos constitucionais, o resgate da cidadania e a oferta de maior apoio dos profissionais da sa?de, fam?lia e sociedade para o enfrentamento dos problemas gerados pela doen?a renal cr?nica e seus tratamentos