Made available in DSpace on 2014-10-09T12:46:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T13:57:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 08513.pdf: 9974543 bytes, checksum: 92f7076f974608407acb3c472a6d993b (MD5) / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The present dissertation describes a chemical methodology for the synthesis of three series containing fourteen new molecules of trifluoro(chloro)methyl substituted 1H-1,2,3-triazoles, which are structural analogues to the antiepileptic drug Rufinamide. The protocol used consisted in reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of 2,6-difluorobenzyl azide and 4-alkoxy-4-alkyl(aryl/heteroaryl)-1,1,1-trifluoro(chloro)-3-alken-2-ones, where the 4-substituents are H, Me, Ph, 4-OMeC6H4, 4-NO2C6H4,4-FC6H4,2-Thienyle 4,4 -Biphenyl. The optimized reactios were carried-out in absense of solvente, in reaction times of 48 to 96 hours at 100-150°C and in yields of 30-75%. The reactions employing the 4-alkoxy-4-aryl(heteroaryl)-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones 1and 2,6-difluorobenzyl azidedemonstrated a 4-substituent dependency of the enones precursors (above mentioned) and conducted to the formation of isomeric mixtures of 4-trifluoroacetyl substituted and/or 5-trifluoromethyl substituted triazoles in varying proportions, which were separated and purified by chromatographic columns. On the other hand, the reactions employing the 4-alkoxy-4-alkyl(aryl/heteroaryl)-1,1,1-trichloro-3-alken-2-ones and the same 2,6-difluorobenzyl azide produced exclusively a series of 4- trichloroacetyl substituted triazoles without the detection of the respective 5-trichloromethyl substituted regioisomer. The synthesized triazoles were characterized by 1H, 13C, uni- and two-dimensional NMR Spectroscopy techniques as HMQC, gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC-MS), mono-crystal X-ray diffraction, high resolution mass spectrometry (HRMS) and their purity determined by CHN Elemental Analysis. / A presente dissertação descreve uma metodologia química para a síntese de três séries de 1H-1,2,3-triazóis trifluor(cloro)metil substituídos, totalizando quatorze moléculas inéditas, as quais são análogas estruturais do fármaco antiepiléptico Rufinamida. O protocolo consistiu na realização de reações de cicloadição 1,3-dipolares envolvendo 2,6-difluorbenzil azida e 4-alcóxi-4-alquil(aril/heteroaril)-1,1,1-trifluor(cloro)-3-alquen-2-onas, sendo os substituintes 4-alquila(arila/heteroarila) iguais a H, Me, Ph, 4-OMeC6H4, 4-NO2C6H4,4-FC6H4,2-Tienila e 4,4 -Bifenila. As reações otimizadas se processaram na ausência de solvente, em tempos reacionais de 48 a 96 horas a 100-150°C e levaram a rendimentos na faixa de 30-75%. As reações que utilizaram 4-alcóxi-4-aril(heteroaril)-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onase 2,6-difluorbenzil azida apresentaram uma dependência quanto a substituição da posição 4 das enonas precursoras (acima descritos) e conduziram à formação de misturas isoméricas de triazóis 4-trifluoracetil substituídos e/ou 5-trifluormetil substituídos em proporções variadas, as quais foram passíveis de separação e purificação por cromatografia em coluna. Por outro lado, as reações empregando 4-alcóxi-4-alquil(aril/heteroaril)-1,1,1-tricloro-3-alquen-2-onas e a mesma 2,6-difluorbenzil azida produziram, exclusivamente, uma série de triazóis 4-tricloroacetil substituídos sem a detecção dos respectivos regioisômeros 5-triclorometil substituídos. Os triazóis sintetizados foram caracterizados por espectroscopia de RMN de 1H, 13C por técnicas uni- e bidimensionais (HMQC), cromatografia a gás acoplada à espectrometria de massas (GC-MS), difração de raios-X em mono-cristal, espectrometria de massas de alta resolução (HRMS) e a sua pureza determinada através de análise elementar CHN.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:46:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T13:57:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 08513.pdf: 9974543 bytes, checksum: 92f7076f974608407acb3c472a6d993b (MD5) / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

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O trabalho da tese apresentada é focado na aplicação de diazocetonas como intermediários avançados na síntese de sistemas N-heterocíclicos. No primeiro capítulo foi avaliada a reação de aza-Michael sobre as diazocetonas α,β-insaturadas, com o emprego de hidrazinas e hidroxilaminas como nucleófilos. Essa abordagem leva a formação de adutos de aza-Michael, que quando submetidos as reações de inserção N-H ou o rearranjo fotoquímico de Wolff, permitem o acesso aos núcleos de hexaidropiridazinas e 1,2-oxazinanas. Esses núcleos são encontrados em uma série de produtos naturais, apresentando diferentes tipos de atividades biológicas. Tendo isso em vista, foi planejada a aplicação da metodologia desenvolvida nesse capítulo na síntese da 1-(-)-Azafagomina e análogos. O capítulo 2 é focado na síntese de N-heterocíclos bicíclicos a partir de diazocetonas como blocos de construção, sendo esse capítulo foi dividido em duas partes. Na primeira parte foi avaliada à aplicação de diazocetonas α,β-insaturadas N-terminais na síntese de diferentes classes de núcleos N-heterocíclos, como as indolizidinas e pirrolizidinas. A estratégia sintética aplicada nesse tópico foi baseada na remoção de um grupo protetor de nitrogênio, a realização de uma reação de adição de aza-Michael intramolecular, e um rearranjo de Wolff fotoquímico para a construção da unidade bicíclica. Essa abordagem permitiu a obtenção de um escopo variado de núcleos indolizidínicos e pirrolizidínicos em bons rendimentos, e para alguns casos boa diastereosseletividade. A segunda parte desse capitulo teve como foco a síntese de núcleos [1,2,3]-triazólicos bicíclicos fundidos a partir de α-amino diazocetonas. A estratégia empregada para a construção da unidade bicíclica tem como etapa principal a formação in situ de um intermediário α-diazo imina, que via uma ciclização do tipo 5-endo-dig forma o núcleo triazólico bicíclico. A partir dessa abordagem foi possível a sintetizar um escopo variado de triazóis bicíclicos em bons rendimentos. / This work is focused on the application of diazoketones as advanced intermediates in the synthesis of N-heterocyclic systems. In the first chapter the aza-Michael reaction was evaluated on α,β-unsaturated diazoketones with the use of hydrazines and hydroxylamines as nucleophiles. This approach leads to the formation of aza-Michael adducts, which upon submission to the N-H insertion or the photochemical Wolff rearrangement, allows the access to hexahydropyridazine and 1,2-oxazinane cores. These units are found in a variety of natural products with different types of biological activities. Considering that we aimed the application of the developed methodology in the synthesis of the 1-(-)-Azafagomine and their analogues. The Chapter 2 is focused on the synthesis of bicyclic N-heterocyclic from diazoketones as building blocks. This chapter is divided in two parts. In the first part, the α,β-unsaturated N-terminal diazoketones were evaluated in the synthesis of different classes of N-heterocycles, such as indolizidines and pyrrolizidines. The methodology is based on the removal of a nitrogen protecting group, an intramolecular aza-Michael addition, and a photochemical Wolff rearrangement for the construction of the bicyclic unit. This approach not only allowed the synthesis of a broad scope of indolizidines and pyrrolizidines in good yields, but also good diastereoselectivity in some examples. The second part of this chapter was focused on the synthesis of bicyclic [1,2,3] triazolic cores from α-amino diazoketones. The strategy employed for the construction of the bicyclic unit is based on the in situ formation of a α-diazo imine intermediate, which upon a 5-endo-dig cyclization provide the bicyclic triazole core. The developed methodology allowed the synthesis of a varied scope of bicyclic triazoles in good yields.

INTRODUÇÃO: Embora a lista dos microrganismos envolvidos em fungemias esteja em expansão, as espécies de Candida permanecem como os principais agentes etiológicos, causando morbidade e mortalidade significativas. A introdução de novos antifúngicos na prática clínica tem reforçado a necessidade de estudos que monitorem mudanças na epidemiologia e no perfil de sensibilidade de Candida spp. a nível local e global. OBJETIVO: Avaliar a prevalência e incidência de candidemia no HC-FMUSP durante o ano de 2006 e determinar o perfil de suscetibilidade das espécies isoladas. MÉTODOS: Foi realizado um estudo retrospectivo no qual os pacientes identificados foram caracterizados de acordo com variáveis clinicas disponíveis nos sistemas laboratoriais. A concentração inibitória mínima (MIC) foi determinada pelo método de microdiluição Sensititre YeastOne Ò, considerado como referência, além do Etest Ò. As seguintes drogas foram avaliadas: anfotericina B (AMB), caspofungina (CAS), fluconazol (FLU), itraconazol (ITR), voriconazol (VOR) e posaconazol (POS). O método de disco difusão (DD) também foi utilizado para FLU e VOR. Os resultados obtidos pelas três metodologias foram comparados entre si. RESULTADOS: A prevalência de Candida em hemocultura foi de 3,5%. Foram identificados 136 casos de candidemia e a incidência global foi de 1,87 casos/1.000 admissões hospitalares e 0,27 casos por 1.000 pacientes dia. A mediana de idade foi de 40 anos e 58,1% dos pacientes eram homens. Neoplasia foi a doença de base mais frequente. Na distribuição das espécies, C. albicans foi a espécie mais isolada (52,2%), seguida por C. parapsilosis (22,1%), C. tropicalis (14,8%) e C. glabrata (6,6%). O perfil de sensibilidade foi determinado em 100 cepas de Candida. Destas, 100% mostraram-se suscetíveis a AMB e CAS; 98 % ao VOR; 91%, ao FLU e 66% ao ITR. Para o POS, MIC90 foi de 0,25 µg/mL. O percentual de concordância essencial (CE) e concordância categórica (CC) entre o teste de referência e o Etest Ò foi > 93%, exceto para o itraconazol (CE 80%, CC 70%). O percentual de CC para o fluconazol e voriconazol pelo DD versus Sensititre Ò e Etest Ò foi, respectivamente: FLU 94%, 95% e VOR 96%, 98%. CONCLUSÃO: A prevalência a incidência de candidemia encontrada e a distribuição das espécies concordaram com outros dados nacionais. Observou-se uma boa atividade in vitro da maioria das drogas para Candida spp., exceto itraconazol. Houve uma boa concordância essencial entre os métodos utilizados, exceto também para itraconazol. As discordâncias de categoria observadas entre os métodos resultaram em erros menores na maior parte dos casos / INTRODUCTION: Although the spectrum of fungi causing bloodstream infections continues to expand, Candida species remain responsible for the majority of cases, causing significant morbidity and mortality. The introduction of new antifungal agents in the clinical practice has increased the need for new studies for monitoring changes in the epidemiology and susceptibility profiles of candidemia at a local and global level. PURPOSE: To determine the prevalence and incidence of candidemia, species distribution and antifungal susceptibility patterns at large Brazilian tertiary public hospital during 2006. METHODS: Data were collected retrospectively. Patients were evaluated for selected variables. The minimal inhibitory concentrations (MIC) were determined using Sensititre YeastOne Ò, considered the reference method, and Etest Ò. The following drugs were tested: amphotericin B (AMB); caspofungin (CAS); and posaconazole (POS),fluconazole (FLU) and voriconazole (VOR). The disk diffusion method was also employed for FLU and VOR. MIC results obtained by Etest Ò, Sensititre YeastOne Ò and disk diffusion were compared. RESULTS: The prevalence of Candida spp. from blood cultures was 3,5%. One hundred and thirty-six cases of candidemia were identified. The overall incidence of candidemia was 1,87 cases per 1.000 admissions and 0,27 cases per 1.000 patient-days. 58.1% patients were male and the median age was 40 years. Cancer was the most frequent underlying disease. C. albicans was the most commonly identified species (52,2%), followed by C. parapsilosis (22,1%), C. tropicalis (14,8%) and C. glabrata (6,6%). The susceptibility profile of 100 Candida spp. isolates was: 100% to AMB B and CAS; 98 % to voriconazole; 91% to fluconazole; and 66% itraconazole. For posaconazole MIC90 was 0,25 µg/mL. The percentage of essential agreement (EA) and categorical agreement (CA) between the reference and test methods was > 93%, except for itraconazole (EA 80%, CA 70%). The (CA) between Sensititre YeastOne Ò versus disk diffusion and Etest Ò versus disk diffusion were respectively: FLU (94%) (95%) and VOR (96%) (98%). Minor errors accounted for the majority of all categorical errors. CONCLUSION: The prevalence and incidence of candidemia found in this study were in agreement with previous national reports. There was a good in vitro activity for most drugs tested against Candida spp. except for itraconazole. A good EA was demonstrated between methods except again for itraconazole. Minor errors accounted for the majority of all categorical errors for between methods.

A funcionalização de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal foi realizada utilizando reações de acoplamento cruzado (Sonogashira e Stille), ciclo-adições de azida-alcino (Click chemistry) e ciclização nucleófila promovida por eletrófilo. Utilizando estas reações juntamente com as já referidas transformações de grupos funcionais e reações de rearranjo de Ferrier, as bibliotecas de compostos à base de glucal foram sintetizadas e observadas em algumas moléculas fluorescência e outras foram disponibilizadas para avaliação de atividade biológica. Na primeira parte, foram sintetizadas bibliotecas de derivados de bis- e tris-triazolil-glicosila a partir de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal utilizando as reações acima mencionadas. A segunda parte deste trabalho consiste em sintetizar uma biblioteca de derivados glucal de 2-alquinilo usando um acoplamento de Sonogashira livre de cobre e ligante, seguido por aplicações sintéticas destes alquinos glucais. A hidrostanação regioselectiva catalisada por paládio destes glucanos 2-alquinilo foi realizada utilizando hidreto de tributilestanho para gerar uma biblioteca de derivados estanil regioisoméricos de glucal. Além disso, estes derivados de 2-alquinil-glucal sintetizados na primeira parte também foram utilizados na ciclização nucleofílica 5-endo-dig promovida por eletrófilos para proporcionar derivados de glucal bicíclicos. Na parte final, os derivados de estanho de glucal foram utilizados para sintetizar bibliotecas de derivados de 2-alcenil glucal substituído. Esta parte inclui também transformações de grupos funcionais e acoplamentos cruzados (Stille e Sonogashira), bem como click chemistry para gerar bibliotecas de derivados de 2-alquenil-D-glucal alquinilo e triazolilo substituídos. Na maioria dos casos os produtos foram obtidos em rendimentos muito bons a excelentes que foram analisados utilizando RMN, Infra vermehlo, espectrometria de massas de alta resolução e outras técnicas analíticas quando aplicável. / Functionalization of 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal has been performed using cross-coupling (Sonogashira and Stille) reactions, azide-alkyne cycloadditions (Click chemistry) and electrophile-promoted nucleophilic alkyne cyclizations. Using these reactions along with the already reported functional group transformations (FGT) and Ferrier rearrangement reactions, libraries of glucal-based compounds were synthesized with members of characteristic photophysical and potential biological properties. In the first part, the synthesis of libraries of bis- and tris-triazolyl glycosyl derivatives is described starting from 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal using the above-mentioned reactions. In the second part of this work, the synthesis of a library of 2-alkynyl glucal derivatives using a copper and ligand-free Sonogashira coupling, followed by synthetic applications of these glucal alkynes is reported. Palladium-catalyzed regioselective hydrostannation of these 2-alkynyl glucals was performed using tributyltin hydride to generate a library of regioisomeric stannyl derivatives of glucal. Moreover, these 2-alkynyl glucal derivatives synthesized in the first part were also used in electrophile-promoted nucleophilic 5-endo-dig cyclization to afford bicyclic glucal derivatives. In the final part, the use of stannyl derivatives of glucal to synthesize libraries of substituted 2-alkenyl glucal derivatives is described. This part also includes certain functional group transformations and cross-couplings (Stille and Sonogashira) as well as click chemistry to generate libraries of alkynyl and triazolyl substituted 2-alkenyl-D-glucal derivatives. In most of the cases, the products were obtained in very good to excellent yields and were analyzed using 1H NMR, 13C NMR, FTIR, HRMS, and other analytic techniques where applicable

No presente trabalho, uma série de calcogenotriazóis (3a-o,5a-f) foi sintetizada empregando reações de cicloadição entre azidas e alquinos catalisadas por cobre (CAACu), com duas diferentes metodologias: uma aplicada aos selenetos e outra aos teluretos triazólicos. Os selenetos acetilênicos (1a,b) foram submetidos ao sistema catalítico Cu(OAc)2/ascorbato de sódio, enquanto os teluretos (4a,b) sumetidos à CuI e PMDTA. Foi possível obter 14 diferentes selenotriazóis (3a-o) e 6 telurotriazóis (5a-f). Em seguida, os produtos obtidos através da cicloadição foram empregados como eletrófilos em reações de acoplamento cruzado tipo Negishi com nucleófilos de organozinco. Assim, o emprego de catalisador de níquel associado à fosfinas como ligantes permitiu a síntese de diversos compostos triazólicos (6a-k) partindo dos calcogenetos triazólicos (3k, 3l, 3o, 5a). Os resultados obtidos com a metodologia desenvolvida demonstraram a eficiência da catálise de níquel em reações de acoplamento tipo Negishi além da aplicabilidade dos produtos originados das reações de cicloadição catalisada por cobre. / In this work it was synthesized a range of different 4- organochalcogenoyl-triazoles (3a-o, 5a-f) employing the Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadittion (CAACu) 1,3-dipolar in two distinct methodologies: one of them applied to the selenium compounds and the other one to the tellurium triazoles. To the acetylenic selenides (1a,b) was employed the catalytic system composing of Cu(OAc)2 and sodium ascorbate, while with the telurides (4a,b), CuI and PMDTA was used. Practicing these methodologies it was possible to obtain 14 differents selenium-triazoles (3a-o) and 6 tellurotrizoles (5a-f). In the next step of the work, the products previously obtained through the CAACu were employed as the eletrophile partner in Negishi-type cross coupling reactions, with organozinc nucleophiles. Thereby, the use of nickel catalyst and fosfines ligands allowed some triazolic compounds (6a-k) synthesis starting from 1,2,3-triazole chalcogenides (3k, 3l, 3o, 5a). The results described here showed the nickel catalysis efficiency in Negishi-type cross-coupling reaction. Furthermore, it is remarkable the applicability of the products obtained from the CAACu.

The present work describes a selection of strategies for the synthesis of functional aliphatic polycarbonates. Using an end-group functionalization strategy, a series of DNA-binding cationic poly(trimethylene carbonate)s was synthesized for application as vectors for non-viral gene delivery. As the end-group functionality was identical in all polymers, the differences observed in DNA binding and in vitro transfection studies were directly related to the length of the hydrophobic poly(trimethylene carbonate) backbone and the number of functional end-groups. This enabled the use of this polymer system to explore the effects of structural elements on the gene delivery ability of cationic polymers, revealing striking differences between different materials, related to functionality and cationic charge density. In an effort to achieve more flexibility in the synthesis of functional polymers, polycarbonates were synthesized in which the functionalities were distributed along the polymer backbone. Through polymerization of a series of alkyl halide-functional six-membered cyclic carbonates, semicrystalline chloro- and bromo-functional homopolycarbonates were obtained. The tendency of the materials to form crystallites was related to the presence of alkyl as well as halide functionalities and ranged from polymers that crystallized from the melt to materials that only crystallized on precipitation from a solution. Semicrystallinity was also observed for random 1:1 copolymers of some of the monomers with trimethylene carbonate, suggesting a remarkable ability of repeating units originating from these monomers to form crystallites. For the further synthesis of functional monomers and polymers, azide-functional cyclic carbonates were synthesized from the bromo-functional monomers. These were used as starting materials for the click synthesis of triazole-functional cyclic carbonate monomers through Cu(I)-catalyzed azide–alkyne cycloaddition. The click chemistry strategy proved to be a viable route to obtain structurally diverse monomers starting from a few azide-functional precursors. This paves the way for facile synthesis of a wide range of novel functional cyclic carbonate monomers and polycarbonates, limited only by the availability of suitable functional alkynes.