As doenças cardíacas são a principal causa de morte em todo o mundo. Os hormônios tireoidianos desempenham um papel chave no metabolismo miocárdico e na fisiologia do sistema cardiovascular. A doença cardíaca aguda ou crônica promove uma queda sistêmica da concentração dos hormônios tireoidianos que se associa a um prognóstico pior da doença e aumento da sua mortalidade. Essa redução dos hormônios tireoidianos pode ocorrer na presença de função normal da tireóide, entidade clínica conhecida por síndrome da doença não-tireoidiana ou síndrome do enfermo eutireoideo (SEE). A participação do músculo cardíaco na patogênese da SEE é desconhecida. O entendimento do papel do músculo cardíaco na SEE é essencial para o tratamento das doenças cardíacas. Este estudo se propõe a avaliar a variação dos hormônios tireoidianos promovida pelo metabolismo cardíaco nos pacientes submetidos a cirurgias cardíacas com diferentes graus de isquemia miocárdica aguda, bem como estudar os principais mecanismos envolvidos nessa variação. Para avaliar a variação sistêmica de hormônios tireoideanos induzida pela cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea (CEC), 35 pacientes com estenose aórtica grave e doença coronariana submetidos à cirurgia com CEC e 12 pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica sem CEC tiveram as concentrações sistêmicas dos hormônios tireoidianos dosadas no início do procedimento cirúrgico, imediatamente antes do clampeamento da aorta, 3 minutos após o desclampeamento da aorta, 6 e 24h após o procedimento. Além disso, a avaliação da participação isolada do coração foi feita pela dosagem dos hormônios tireoidianos na raiz da aorta e no seio coronário antes e após a isquemia miocárdica aguda induzida pelo clampeamento da aorta. Foram ainda quantificadas, em amostras do tecido miocárdico colhidas após a CEC, a expressão do gene das desiodades, enzimas responsáveis pela conversão dos hormônios tireoidianos nos tecidos periféricos. Essas medidas sanguíneas foram comparadas, bem como a expressão das desiodases presentes no músculo cardíaco, relacionando a sua expressão à variação transcardíaca dos hormônios tireoidianos. O estudo demonstrou uma queda significativa de 37,6% da concentração periférica de T3 associada a uma elevação de 261,6% do rT3 e manutenção das concentrações séricas de T4 livre ao longo do acompanhamento perioperatório nos três grupos. Os resultados não mostraram diferença da variação periférica dos hormônios tireoidianos entre os grupos. Nas amostras centrais, observou-se uma redução transcardíaca de 4,6% de T3 com incremento de 6,9% do rT3, sem alterações do T4 total no grupo estenose aórtica antes do início da CEC. Esse comportamento, no entanto, não foi visto nos pacientes com doença arterial coronariana antes da CEC. Após cerca de 3 minutos de reperfusão miocárdica depois do término da CEC, as variações de concentração de T3 e de rT3 entre a aorta e o seio coronário se perderam. A análise do mRNA do tecido miocárdico indicou expressão significativa da desiodase tipo III com ausência de expressão da desiodase tipo II nos três grupos, sem diferença significativa entre elas. Dessa forma, pode-se concluir que as cirurgias cardíacas com CEC ou sem CEC estão associadas ao desenvolvimento da SEE e que a intensidade desse distúrbio metabólico é similar nos três tipos de procedimento, independente da CEC. Em relação à contribuição do coração para este fenômeno, a expressão das enzimas relacionadas à síndrome no tecido cardíaco foi observada em todos os grupos estudados, mas somente o grupo estenose aórtica demonstrou variação hormonal transcardíaca pré-CEC, com a isquemia miocárdica possivelmente neutralizando esse efeito após a CEC. É possível que a isquemia crônica provavelmente devido à hipertrofia miocárdica, e não a isquemia aguda causada pela CEC, tenha uma capacidade de modificar as concentrações dos hormônios tireoidianos / Heart diseases are the main cause of death over the world and thyroid hormones are key elements in myocardial metabolism and cardiovascular physiology. In heart disease patients, low thyroid hormone levels lead to a worse prognosis and increase in the mortality, even with regular thyroid function, in a condition known as Euthyroid Sick Syndrome (ESS). There is no evidence that myocardial tissue is involved in ESS pathophysiology. The better understanding of heart role might be important to optimal treatment of heart disease. The current study aims to evaluate thyroid hormones variation induced by myocardial metabolism in patients submitted to several acute myocardial ischemic intensities and study the main mechanisms associated to this condition. To reach this objective, 35 stable severe aortic stenosis coronary artery disease submitted to in-pump cardiac surgery and 12 patients submitted to off-pump myocardial revascularization surgery were analyzed at the procedure beginning, before aortic clamping, 3 minutes after aortic cross-clamp release, six and 24h after procedure by measuring thyroid hormones concentration in systemic circulation. Therefore, cardiac metabolism was evaluated alone by the thyroid hormones concentration measurement in aortic root and coronary sinus just before and after myocardial ischemia induced by aortic clamping, as well the gene expression of thyroid hormones metabolism related enzyme in myocardial tissue samples. There was a significant 37.6% reduction in T3 systemic concentration, a 261.6% elevation in rT3 and no variation in free T4 systemic values during the observation time in three groups. However, there were no statistically differences among the groups. Central analysis showed a 4.6% significant reduction in T3 and 6.9% increase in rT3 in coronary sinus, compared to aortic root, in aortic stenosis group before cardiopulmonary bypass. The same behavior was not observed in coronary artery disease before aortic cross clamping. After cardiopulmonary bypass, no differences were seen in any group. However, Deiodinase Type III, which is responsible for the T3 concentration decrease, gene RNA-m expression was detected in all myocardial tissue biopsies, and the Deiodinase Type II, which produces T3 from T4, was absent in myocardial tissue during the heart surgery. In conclusion, in- or off-pump heart surgeries are associated to similar systemic ESS intensities and to ESS-enzyme related gene expressions in myocardial tissue. However, myocardial metabolism in aortic stenosis patients is able to change thyroid hormones concentrations, probably due to myocardial hypertrophy and chronic ischemia assault, which were no observed in coronary disease patients

Atresia de vias biliares (AVB) é uma hepatopatia colestática específica da criança, de etiologia desconhecida, com evolução para fibrose hepática precoce. AVB é a principal causa de cirrose na infância e principal indicação de transplante hepático pediátrico (Tx). Compreender os fatores envolvidos na progressão da fibrose é fundamental para estabelecer tratamentos efetivos nas hepatopatias crônicas. Identificar padrões histopatológicos associados ao prognóstico da AVB permitiria melhor planejamento dos centros de transplante e adequado aconselhamento familiar. OBJETIVO: Estabelecer padrões de marcadores histopatológicos e de imunofluorescência para colágenos em biópsias hepáticas iniciais e finais de pacientes com AVB submetidos a tratamento cirúrgico. Correlacionar esses marcadores com o prognóstico da doença, definido com base no tempo de evolução até realização do Tx. MÉTODO: Avaliação histológica de alterações biliares e fibrose hepática e histomorfometria da fibrose marcada por picrossírius e da deposição dos colágenos tipos I, III, IV e V marcados por imunofluorescência indireta (IF), em biópsias hepáticas iniciais e finais de 36 pacientes com AVB submetidos à hepatoportoenterostomia de Kasai (KPE) e ao Tx nos últimos 20 anos em nossa instituição. RESULTADOS: A mediana das idades de realização da KPE foi de 12,5 semanas (6-20) e do Tx foi de 27 meses (6-120). Reação ductular e malformação de placa ductal foram mais intensas nas biópsias iniciais (p < 0,05), enquanto fibrose hepática e ductopenia apresentaram padrão progressivo (p < 0,001), sem correlações com a idade de realização da KPE nem com o tempo de evolução até Tx. A morfometria da fibrose hepática marcada pelo picrossírius nas biópsias iniciais apresentou correlação positiva com a idade da KPE (p = 0,01), mas não com a idade do Tx (p = 0,24). A deposição perissinusoidal dos colágenos dos tipos III e V foi mais intensa nas biópsias iniciais (p < 0,01), enquanto os colágenos dos tipos I e IV apresentaram padrão de deposição progressiva (p < 0,01). Pacientes com maior deposição perissinusoidal de colágeno tipo I nas biópsias iniciais apresentaram curva de tempo de evolução até Tx sugerindo pior prognóstico (p = 0,04). CONCLUSÃO: Marcadores histopatológicos de alterações biliares, fibrose hepática e deposição de colágenos apresentaram características evolutivas distintas nas fases inicial e final da AVB, sem correlação com o tempo de evolução até Tx. A morfometria da deposição perissinusoidal de colágeno tipo I em biopsias iniciais marcadas por IF pode ser correlacionada ao tempo de evolução até Tx em pacientes com AVB operada / Biliary atresia (BA) is a specific cholestatic liver disease of unknown etiology that affects children and progresses to early hepatic fibrosis. BA is the main indication of pediatric liver transplantation (LTx). Understanding the factors involved in the progress of fibrosis is essential to establish effective treatment to chronic liver disease. Histopathological markers in liver biopsies could be useful to predict progression to end stage disease and to make it possible to improve planning in transplantation centers and parental orientation. OBJECTIVE: To establish histopathological or immunohistochemical markers in initial or final liver biopsies of BA patients and correlate those markers with prognosis, as defined by progression time lapse until LTx. METHOD: Histological analysis of multiple parameters of biliary alterations and morphometrical assessment of liver fibrosis were performed, besides indirect immunofluorescence assays (IF) for type I, III, IV and V collagens in initial and final liver biopsies of 36 patients with BA submitted to Kasai hepatoportoenterostomy (KPE) and LTx in the last 20 years in a single center. RESULTS: The median of the ages at KPE was 12.5 weeks (6-20) and at LTx was 27 months (6-120). Ductular reaction and ductal plate malformation were more severe in the initial biopsies (p < 0.05), while ductopenia and liver fibrosis were more severe in final biopsies (p < 0.001), though without correlation with age at KPE nor with progression time lapse until LTx. Morphometrical assessment of liver fibrosis marked by picrosirius red in initial biopsies demonstrated positive correlation with age at KPE (p = 0.01) but not with age at LTx (p = 0.24). The perisinusoidal deposition of type III and V collagens was more extended in the initial biopsies (p < 0.01), while type I and IV collagens deposition indicated progression (p < 0.01). Patients with large amounts of perisinusoidal type I collagen in the initial biopsies had worse progression time curve until LTx (p = 0.04). CONCLUSION: Biliary alterations, liver fibrosis and collagens deposition demonstrated distinctive progression findings in the initial or final phases of the BA, without prognostic correlation. Morphometrical assessment of perisinusoidal deposition of type I collagen by IF in the initial biopsies can be correlated with progression time until LTx in patients with post-surgical BA

Introdução: O desempenho cardiovascular durante o teste ergométrico varia entre indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. As variáveis que influenciam estas diferenças interindividuais na resposta ao exercício podem estar associadas à saúde cardiovascular. Formulamos a hipótese de que a resposta cardiovascular ao teste ergométrico possa variar quanto à capacidade de vasodilatação periférica e que ambas possam ser influenciadas por polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfaadrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Objetivos: 1 - Estudar as associações entre variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e a vasodilatação muscular do antebraço em homens e mulheres sem doença cardiovascular estabelecida; 2 - Estudar as associações de variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e da vasodilatação muscular do antebraço com polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfa-adrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Métodos: Seiscentos e oitenta e nove indivíduos de ambos os sexos, sem doença cardiovascular estabelecida, submetidos à avaliação médica cardiológica. O teste ergométrico foi realizado em esteira rolante e limitado por sintomas. A resposta cardiovascular ao teste ergométrico foi representada pelas seguintes variáveis: capacidade de exercício, reserva cronotrópica, recuperação da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica máxima, pressão arterial diastólica máxima e recuperação da pressão arterial sistólica. A capacidade vasodilatadora periférica foi estimada pela resposta da condutância vascular do antebraço ao exercício isométrico (área total sobre a curva e variação dos valores absolutos durante 3 minutos de exercício em relação ao basal) durante o exame de pletismografia de oclusão venosa. Os polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) 786T > C (rs2070744) e Glu298Asp (rs1799983), dos receptores alfa1A-adrenérgico (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alfa2A-adrenérgico (ADRA2A) 1780 C >T (rs553668), alfa2B-adrenérgico (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) e do receptor B2 da bradicinina BK2R (rs5810761) foram genotipados por meio da técnica de High Resolution Melting. Modelos de regressão linear múltipla e modelos mistos estratificados para homens e mulheres foram utilizados na análise estatística. Resultados: As variáveis do teste ergométrico não se associaram ao aumento da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico. O polimorfismo ADRA1A Arg347Cys associou-se com a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino (P = 0,049), o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T associou-se à pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino (P = 0,049) e à pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos (P = 0,009 nas mulheres, P = 0,022 nos homens), o polimorfismo ADRA2B Del 301-303 associou-se à pressão arterial sistólica máxima (P = 0,005) e à pressão arterial diastólica máxima (P = 0,043) no sexo feminino, e à recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino (P = 0,041). A resposta da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico associou-se ao polimorfismo eNOS 786T > C no sexo feminino (P = 0,043) e ao polimorfismo ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino (P = 0,025). Conclusão: A resposta cardiovascular ao teste ergométrico não se associou à capacidade vasodilatadora periférica em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. Em relação à resposta cardiovascular ao teste ergométrico, o polimorfismo ADRA1A Arg347Cys influenciou a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T influenciou a pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos e a pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2B Del 301- 303 influenciou a pressão arterial sistólica máxima e a pressão arterial diastólica máxima no sexo feminino e a recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino. A vasodilatação muscular do antebraço ao exercício isométrico foi influenciada pelos polimorfismos eNOS 786 T>C no sexo feminino e ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino. Estes dados sugerem que polimorfismos genéticos associados aos receptores alfa-adrenérgicos e à enzima sintetase do óxido nítrico endotelial possam modular a resposta cardiovascular ao exercício e a capacidade vasodilatadora periférica. Variantes dos genes dos receptores alfa-adrenérgicos, em especial, parecem ser potenciais marcadores da resposta da pressão arterial durante o exercício / Purpose: The cardiovascular performance during exercise stress test may vary among individuals without overt cardiovascular disease. The variables associated with this variability between apparently healthy individuals may also influence the cardiovascular health. We hypothesized that cardiovascular responses during exercise stress test may vary according the peripheral vasodilator capacity and that both pathways may be influenced by genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha-adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor. Aim: 1- to study associations between the cardiovascular responses during exercise stress test and forearm muscle vasodilation in men and women without overt cardiovascular disease. 2- to study the influence of genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor on the exercise test responses and forearm muscle vasodilation. Methods: Six hundred eighty nine individuals of both sexes, without overt cardiovascular disease, that underwent a cardiovascular check-up. The cardiovascular performance during exercise stress test was estimated by the following variables: exercise capacity, chronotropic reserve, heart-rate recovery, exercise systolic blood pressure, exercise diastolic blood pressure and systolic blood pressure recovery. The peripheral vasodilator capacity was estimated by forearm vascular conductance response to handgrip exercise (area under the curve and absolute changes during the 3-minute handgrip exercise) during venous occlusion plethysmography. The genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 786T>C (rs2070744) and Glu298Asp (rs1799983), of adrenoceptors alpha1A (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alpha2A (ADRA2A) 1780 C>T (rs553668), alpha2B (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) and of type B2 bradykinin receptor (rs5810761) were genotyped with High Resolution Melting. The statistical analysis was performed with multiple linear regression and linear mixed models for men and women. Results: Exercise test variables were not associated with forearm vascular conductance increase during handgrip exercise. The ADRA1A Arg347Cys was associated with exercise systolic blood pressure in men (P = 0.049), the ADRA2A 1780 C>T was associated with exercise diastolic blood pressure in men ( P = 0.049) and with exercise systolic blood pressure in both sexes (P = 0.009 for women, P = 0,022 for men), the ADRA2B Del 301-303 was associated with exercise systolic blood pressure (P = 0.005) and exercise diastolic blood pressure (0.043) in women, and with heart-rate recovery in men (P = 0.041). The forearm vascular conductance changes during handgrip exercise were associated with eNOS 786 T>C in women (P = 0.043) and with ADRA2A 1780 C>T in men (P = 0.025). Conclusions: The cardiovascular responses during treadmill exercise test were not associated with peripheral vasodilatory capacity in individuals without overt heart disease. The ADRA1A Arg347Cys polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in men; the ADRA2A 1780 C >T polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in both sexes and exercise diastolic blood pressure in men; and the ADRA2B Del 301-303 polymorphism influenced exercise systolic and diastolic blood pressures in women and heart-rate recovery in men. The exercise-induced muscle vasodilatation was influenced by the eNOS polymorphism 786 T > C in women and ADRA2A polymorphism 1780 C >T in men.These findings suggest that polymorphisms of genes coding alpha adrenergic receptors and endothelial nitric oxide synthase may play a role on the modulation of cardiovascular responses to exercise and peripheral vasodilatation. Particularly, genetic polymorphisms of alpha-adrenergic receptors appear to be potential markers of blood pressure response during exercise

Introdução: A obstrução infravesical (OIV) de longo prazo secundária a hiperplasia prostática benigna (HPB) pode causar alterações funcionais e morfológicas na bexiga. Um dos principais eventos consiste no aumento da deposição de colágeno e perda de complacência vesical, levando a alteração de armazenamento e esvaziamento urinário. O aumento da deposição de colágeno na matriz extracelular (MEC) da musculatura detrusora é a principal razão para a diminuição da complacência vesical. Na bexiga, assim como em outros órgãos, este fenômeno depende da atividade equilibrada de enzimas proteolíticas, incluindo as metaloproteinases (MMP) e os seus inibidores endógenos (inibidores teciduais de metaloproteinases-TIMPs). Como estes fenômenos são desconhecidos na bexiga obstruída, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de colágeno, MMPs e seus inibidores na bexiga de pacientes com obstrução infravesical. Material e Métodos: Foi realizada uma análise prospectiva e controlada de 43 pacientes com OIV devido a HPB, que foram submetidos à ressecção transuretral da próstata (RTUP) entre 2011 e 2012. Como grupo controle foram selecionados espécimes de músculo detrusor de 10 pacientes que foram submetidos a prostatectomia radical retropúbica devido adenocarcinoma de próstata. Todos estes pacientes tinham idade menor que 60 anos, tamanho de próstata menor que 30 gramas ao ultra-som e escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS) menor que 7. Todos os pacientes foram submetidos a estudo urodinâmico pré e pós operatório (após 6 meses). A biópsia de fragmento de músculo da bexiga foi realizada ao final da RTUP e colocada em solução estabilizadora de RNA para quantificação da expressão de colágenos I e III, metaloproteinases de matriz 1, 2 e 9, e inibidores de MMPs (TIMP1, TIMP2 e RECK) na bexiga de pacientes com HPB. Os genes descritos foram avaliados através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR). Resultados: Todos os pacientes com HPB tinham confirmado OIV, através da análise do estudo urodinâmico (média de pressão detrusora no fluxo máximo de 78,5 cmH2O e fluxo urinário máximo de 7,7 ml / s). O gene MMP1 mostrou-se superexpresso em pacientes com HPB (mediana = 1,87). MMP9, TIMP1 e RECK estavam subexpressos na maioria dos casos, enquanto TIMP2, colágeno I e III foram superexpressos (1,5, 4,4 e 1,9 vezes, respectivamente). No que diz respeito às características clínicas e urodinâmicas encontramos que MMP2 foi mais expresso entre pacientes com um baixo IPSS global (0,005) e sem urgência (p=0,035). Colágeno III foi mais expresso em pacientes com contrações vesicais não inibidas (p = 0,049). Os outros genes não mostraram nenhuma correlação estatística com quaisquer características clínicas ou urodinâmicas. Após 6 meses de RTU, pacientes que possuíam expressão aumentada de duas ou mais MMPs, apresentaram resolução da CNI em 66,6% dos casos, contra 14,0% quando apenas uma ou nenhuma MMP estava aumentada (p=0,038) Conclusões: Encontramos um perfil de superexpressão de MMP1, TIMP2, colágenos I e III, e expressão baixa de MMP9, TIMP1 e RECK nos pacientes com OIV. Considerando o escore de sintomas prostáticos e a urgência miccional, encontramos curiosamente uma maior expressão de MMP2 em pacientes menos sintomáticos e sem urgência miccional. Encontramos uma associação entre a maior expressão de colágeno III com HD. A expressão aumentada de duas ou mais MMPs está relacionada à maiores taxas de resolução das CNIs. / Introduction: Long-term Bladder outlet obstruction (BOO) secondary to Benign prostatic Hyperplasia (BPH) can cause functional and morphological abnormalities in the bladder, such as increased collagen deposition and loss of compliance, leading to urinary storage and voiding symptoms. A decrease in bladder compliance is known to be correlated with deterioration of renal function. Increased deposition of collagen in the extracellular matrix (ECM) is the primary reason for a decreased compliance. In the bladder, as in other organs, this phenomenon is dependent on the balanced activity of proteolytic enzymes, including matrix metalloproteinases (MMPs) and their endogenous inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). The imbalance between MMPs and TIMPs is a key regulator in ECM turnover. Since these mechanisms are unknown in the obstructed bladder, the objective of this study was to evaluate gene expression of collagen, MMPs and their inhibitors in patients with bladder outlet obstruction due to BPH. Material and Methods: We performed a prospective and controlled analysis of 43 patients with BOO due to BPH who underwent transurethral resection of the prostate (TURP) from 2011 to 2012. The control group was comprised of 10 bladder specimens from patients with < 60 years who underwent radical prostatectomy with an International Prostatic Symptom Score (IPSS) < 8 and prostate volume < 30 grams. All patients underwent urodynamic analysis pre and post operatively after 6 months. A biopsy of the bladder muscle was performed at the end of TURP for analysis of collagen, metalloproteinases and TIMPs gene expressions. For this purpose we used the quantitative real time polymerase chain reaction method (qRT-PCR). Results: All patients with BPH had confirmed BOO confirmed through urodynamic analysis (mean detrusor pressure at maximun flow 78.5 cmH2O and mean maximun flow 7.7 ml/s). MMP1 gene showed an important an overexpression in patients with BPH (median = 1.87). A similar phenomenon occurred in a lesser extent to MMP2, to which 13 of 23 subjects had under-expression (mean = 1.2). MMP9, TIMP1 and RECK were under-expressed in the majority of cases, while TIMP2, colagen I and III were over-expressed (1.5, 4.4 and 1.9x respectively) (figure). With regard to clinical and urodynamic characteristics we found that MMP2 was more over-expressed among patients with a low global IPSS (0.005) and without urgency (p=0.035). Colagen III was more over-expressed in patients with non-inhibited bladder contractions (p=0.049), RECK was more over-expressed in patients with a decreased complacence (p=0.049). The other genes showed no statistical correlation with any clinical or urodynamic characteristics. After 6 months of TURP, patients with non-inhibited bladder contractions showed resolution in 66.6% of cases, when had increased expression of two or more (> 02) MMPs in patients compared with 14.0% when only 01 MMP was increased (p = 0.038) Conclusions: BOO is related with an over-expression of MMP1, TIMP2, colagens I and III, and with an under-expression of MMP9, TIMP1 and RECK. Detrusor overactivity is related with higher collagen III expression, this fact may be due to a lower MMP1 expression. A lower global IPSS and no urgency were related to a higher expression of MMP2, sugesting that this gene may be inhibiting collagen deposition in the bladder. The increased expression of two or more MMPs isrelated to greater rates of resolution of non-inhibited bladder contractions

Introdução: A obstrução infravesical (OIV) de longo prazo secundária a hiperplasia prostática benigna (HPB) pode causar alterações funcionais e morfológicas na bexiga. Um dos principais eventos consiste no aumento da deposição de colágeno e perda de complacência vesical, levando a alteração de armazenamento e esvaziamento urinário. O aumento da deposição de colágeno na matriz extracelular (MEC) da musculatura detrusora é a principal razão para a diminuição da complacência vesical. Na bexiga, assim como em outros órgãos, este fenômeno depende da atividade equilibrada de enzimas proteolíticas, incluindo as metaloproteinases (MMP) e os seus inibidores endógenos (inibidores teciduais de metaloproteinases-TIMPs). Como estes fenômenos são desconhecidos na bexiga obstruída, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de colágeno, MMPs e seus inibidores na bexiga de pacientes com obstrução infravesical. Material e Métodos: Foi realizada uma análise prospectiva e controlada de 43 pacientes com OIV devido a HPB, que foram submetidos à ressecção transuretral da próstata (RTUP) entre 2011 e 2012. Como grupo controle foram selecionados espécimes de músculo detrusor de 10 pacientes que foram submetidos a prostatectomia radical retropúbica devido adenocarcinoma de próstata. Todos estes pacientes tinham idade menor que 60 anos, tamanho de próstata menor que 30 gramas ao ultra-som e escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS) menor que 7. Todos os pacientes foram submetidos a estudo urodinâmico pré e pós operatório (após 6 meses). A biópsia de fragmento de músculo da bexiga foi realizada ao final da RTUP e colocada em solução estabilizadora de RNA para quantificação da expressão de colágenos I e III, metaloproteinases de matriz 1, 2 e 9, e inibidores de MMPs (TIMP1, TIMP2 e RECK) na bexiga de pacientes com HPB. Os genes descritos foram avaliados através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR). Resultados: Todos os pacientes com HPB tinham confirmado OIV, através da análise do estudo urodinâmico (média de pressão detrusora no fluxo máximo de 78,5 cmH2O e fluxo urinário máximo de 7,7 ml / s). O gene MMP1 mostrou-se superexpresso em pacientes com HPB (mediana = 1,87). MMP9, TIMP1 e RECK estavam subexpressos na maioria dos casos, enquanto TIMP2, colágeno I e III foram superexpressos (1,5, 4,4 e 1,9 vezes, respectivamente). No que diz respeito às características clínicas e urodinâmicas encontramos que MMP2 foi mais expresso entre pacientes com um baixo IPSS global (0,005) e sem urgência (p=0,035). Colágeno III foi mais expresso em pacientes com contrações vesicais não inibidas (p = 0,049). Os outros genes não mostraram nenhuma correlação estatística com quaisquer características clínicas ou urodinâmicas. Após 6 meses de RTU, pacientes que possuíam expressão aumentada de duas ou mais MMPs, apresentaram resolução da CNI em 66,6% dos casos, contra 14,0% quando apenas uma ou nenhuma MMP estava aumentada (p=0,038) Conclusões: Encontramos um perfil de superexpressão de MMP1, TIMP2, colágenos I e III, e expressão baixa de MMP9, TIMP1 e RECK nos pacientes com OIV. Considerando o escore de sintomas prostáticos e a urgência miccional, encontramos curiosamente uma maior expressão de MMP2 em pacientes menos sintomáticos e sem urgência miccional. Encontramos uma associação entre a maior expressão de colágeno III com HD. A expressão aumentada de duas ou mais MMPs está relacionada à maiores taxas de resolução das CNIs. / Introduction: Long-term Bladder outlet obstruction (BOO) secondary to Benign prostatic Hyperplasia (BPH) can cause functional and morphological abnormalities in the bladder, such as increased collagen deposition and loss of compliance, leading to urinary storage and voiding symptoms. A decrease in bladder compliance is known to be correlated with deterioration of renal function. Increased deposition of collagen in the extracellular matrix (ECM) is the primary reason for a decreased compliance. In the bladder, as in other organs, this phenomenon is dependent on the balanced activity of proteolytic enzymes, including matrix metalloproteinases (MMPs) and their endogenous inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). The imbalance between MMPs and TIMPs is a key regulator in ECM turnover. Since these mechanisms are unknown in the obstructed bladder, the objective of this study was to evaluate gene expression of collagen, MMPs and their inhibitors in patients with bladder outlet obstruction due to BPH. Material and Methods: We performed a prospective and controlled analysis of 43 patients with BOO due to BPH who underwent transurethral resection of the prostate (TURP) from 2011 to 2012. The control group was comprised of 10 bladder specimens from patients with < 60 years who underwent radical prostatectomy with an International Prostatic Symptom Score (IPSS) < 8 and prostate volume < 30 grams. All patients underwent urodynamic analysis pre and post operatively after 6 months. A biopsy of the bladder muscle was performed at the end of TURP for analysis of collagen, metalloproteinases and TIMPs gene expressions. For this purpose we used the quantitative real time polymerase chain reaction method (qRT-PCR). Results: All patients with BPH had confirmed BOO confirmed through urodynamic analysis (mean detrusor pressure at maximun flow 78.5 cmH2O and mean maximun flow 7.7 ml/s). MMP1 gene showed an important an overexpression in patients with BPH (median = 1.87). A similar phenomenon occurred in a lesser extent to MMP2, to which 13 of 23 subjects had under-expression (mean = 1.2). MMP9, TIMP1 and RECK were under-expressed in the majority of cases, while TIMP2, colagen I and III were over-expressed (1.5, 4.4 and 1.9x respectively) (figure). With regard to clinical and urodynamic characteristics we found that MMP2 was more over-expressed among patients with a low global IPSS (0.005) and without urgency (p=0.035). Colagen III was more over-expressed in patients with non-inhibited bladder contractions (p=0.049), RECK was more over-expressed in patients with a decreased complacence (p=0.049). The other genes showed no statistical correlation with any clinical or urodynamic characteristics. After 6 months of TURP, patients with non-inhibited bladder contractions showed resolution in 66.6% of cases, when had increased expression of two or more (> 02) MMPs in patients compared with 14.0% when only 01 MMP was increased (p = 0.038) Conclusions: BOO is related with an over-expression of MMP1, TIMP2, colagens I and III, and with an under-expression of MMP9, TIMP1 and RECK. Detrusor overactivity is related with higher collagen III expression, this fact may be due to a lower MMP1 expression. A lower global IPSS and no urgency were related to a higher expression of MMP2, sugesting that this gene may be inhibiting collagen deposition in the bladder. The increased expression of two or more MMPs isrelated to greater rates of resolution of non-inhibited bladder contractions

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