Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La thèse a pour objectif le développement de méthodes performantes pour la résolution de problèmes non linéaires ne mécanique des solides. Il est coutume d'utiliser une méthode de type Newton qui conduit à la résolution d'une séquence de systèmes linéaires. De plus, la prise en compte des relations linéaires imposées à l'aide de multiplicateurs de Lagrange confère aux matrices une structure de point-selle. Dans un cadre plus général, nous proposons, étudions et illustrons deux classes d'enrichissement de préconditionneurs (limited memory preconditioners) pour la résolution de séquences de systèmes linéaires par une méthode de Krylov. La première est un extension au cas symétrique indéfini d'une méthode existante, développée initialement dans le cadre symétrique défini positif. La seconde est plus générale dans le sens où elle s'applique aus systèmes non symétriques. Ces deux familles peuvent être interprétées comme des variantes par blocs de formules de mise à jour utilisées dans différentes méthodes d'optimisation. Ces techniques ont été développées dans le logiciel de mécanique des solides Code_Aster (dans un environnement parallèle distribué via la bibliothèque PETSc) et sont illustrées sur plusieurs études industrielles. Les gains obtenus en terme de coût de calcul sont significatifs (jusqu'à 50%), pour un surcoût mémoire négligeable. / The thesis aims at developing efficient numerical methods to solve nonlinear problems arising un solid mechanics. In this field, Newton methods are currently used, requiring the solution of a sequence of linear systems. Furthermore, the imposed linear relations are dualized with the Lagrange multipliers, leading to matrices with a saddle point structure. In a more general framework, we propose two classes of preconditioners (named limited memory preconditioners) to solve sequences of linear systems with a Krylov subspace method. The first class is based on an extension of a method initially developed for symmetric positive definite matrices to the symmetric indefinite case. Both families can be interpreted as block variants of updating formulas used in numerical optimization. They have been implemented into the Code_Aster solid mechanics software (in a parallel distributed environement using the PETSc library). These new preconditioning strategies are illustrated on several industrial applications. We obtain significant gains in computational cost (up to 50%) at a marginal overcost in memory.

Les progrès scientifiques réalisés ces dernières années ont produit des bases de données de plus en plus grandes et complexes. Ceci amène certains classificateurs à générer des règles de classification basées sur des attributs non pertinents, et dégrader ainsi la qualité de classification et la capacité de généralisation. Dans ce contexte, nous proposons une nouvelle méthode pour l’extraction d’attributs afin d’améliorer la qualité de la classification. Notre méthode consiste à effectuer une classification non supervisée des attributs afin de retrouver les groupements d’attributs similaires. Une nouvelle mesure de similarité à base d’analyse de tendance est alors conçue afin de retrouver les attributs similaires dans leur comportement. En effet, notre méthode cherche à réduire l’information redondante tout en identifiant les tendances similaires dans les vecteurs attributs tout au long de la base de données. Suite à la formation des clusters, une transformation linéaire sera appliquée sur les attributs dans chaque groupement pour obtenir un représentant unique. Afin de retrouver un centre optimal, nous proposons de maximiser l’Information Mutuelle (IM) comme mesure de dépendance entre les groupements d’attributs et leur centre recherché. Des expériences réalisées sur des bases de données réelles et artificielles montrent que notre méthode atteint de bonnes performances de classification en comparaison avec d’autres méthodes d’extraction d’attributs. Notre méthode a été également appliquée sur le diagnostic industriel d’un procédé chimique complexe Tennessee Eastman Process (TEP). / Scientific advances in recent years have produced databases increasingly large and complex. This brings some classifiers to generate classification rules based on irrelevant features, and thus degrade the quality of classification and generalization ability. In this context, we propose a new method for extracting features to improve the quality of classification. Our method performs a clustering of features to find groups of similar features. A new similarity measure based on trend analysis is then designed to find similarity between features in their behavior. Indeed, our method aims to reduce redundant information while identifying similar trends in features vectors throughout the database. Following the construction of clusters, a linear transformation is applied on each group to obtain a single representative. To find an optimal center, we propose to maximize the Mutual Information (IM) as a measure of dependency between groups of features and the desired center. Experiments on real and synthetic data show that our method achieved good classification performance in comparison with other methods of extracting features. Our method has also been applied to the industrial diagnosis of a complex chemical process Tennessee Eastman Process (TEP).

Malgré le succès des insecticides pour le contrôle du paludisme, la transmission continue dans la plupart des pays d’Afrique sub-saharienne. La recherche pour de nouveaux moyens de contrôle (plus spécialement la modification génétique des populations vecteurs), ou l'utilisation plus efficace des contrôles actuels, vont nécessiter une recherche sur les structures de populations de moustiques et les processus d’immunisation qui importent pour la transmission du Plasmodium chez les moustiques sauvages. Par ailleurs, l’utilisation des techniques d’association génomique ‘GWAS’ est basée sur un réelle compréhension des structures des populations.Ma thèse inclura une description detaillée du système immunitaire du moustique, basée sur la recherche actuelle et des comparaisons génomiques; ainsi que des descriptions des principales voies immunitaires, et des gênes potentiels mal-caracterisés qui peuvent être trouvés dans une étude GWAS. Ainsi qu’une description des connaissances actuelles des structures des populations, dont la speciation du gambiae / coluzzii, et les effets des grandes variations structurelles.Je présenterai le développement d’un nouveau moyen d'identification des variations structurelles ; utilisant les techniques d’ “apprentissage automatique” permettant d'identifier les karyotypes directement à partir des séquences haut-débit, menant à des résultats d’une précision sans précédent.Je présenterai également la première vraie cartographie génomique du ‘tout-génome’ du moustique. Les colonies sont fondées par des moustiques sauvages; les fondateurs sont controlées par strates, incluant également des sous-espèces et variations structurelles majeures. Avec ces colonies une méthode innovant de cartographie est utilisée: dans un premier temps, une identification des grandes régions au sein des groupes phenotypées par la perte de hétérogénéité; puis dans un second temps, le génotypage individuel ‘Sequenom’ sera utilisé pour une cartographie exacte. Cette méthode est utilisée pour l’identification d’une région avec un effet phenotypique sur la prévalence des infections dans la nature.Enfin, je suggèrerai comment ces techniques peuvent être importantes à l’avenir pour l’application du contrôle génomique dans la nature. / Despite successes in the use of insecticides in the control of malaria, malaria transmission continues in much of sub-saharan Africa. The search for novel methods of control (in particular genetic modification of vector populations), or of superior implementation of the currently available methods will require both greater knowledge of the population structure of the mosquito, and of the immune processes that are important in the wild. It is important to note that the mapping of novel immune genes, via genome wide association studies (GWAS) is predicated on a firm understanding of the population structure.My thesis will include a detailed description of the mosquito innate immune system based on current research and comparative genomics; this will illustrate the major pathways that might be employed in the anti-malarial response, and some potential uncharacterised genes that might be implicated in any GWAS study. It will also include a summary of what is known about the mosquito’s population structure, in particular the gambiae / coluzzii speciation event and the implication of chromosomal inversions in the speciation process.I will present the development of a novel approach to the identification of chromosomal inversions; using machine-learning techniques in order to call inversion karyotypes directly from sequence, leading to calls of unprecedented accuracy.I will also present the first truly genome-wide association study to have been performed in the mosquito. Strata-controlled populations of mosquitoes were derived from the wild, including restriction on the basis of subspecies and chromosomal inversion. A two-stage mapping design was then devised in which loss-of-heterozygosity is used to identify broad regions in phenotype pools, before fine-resolution mapping by Sequenom genotyping in individuals. This was used to identify a novel locus with a phenotypic effect on infection prevalence.Finally I will describe how these techniques and findings could be important in the future application of genetic control in the wild.

Les virus adéno-associés (AAVs) font partie des vecteurs les plus efficaces pour le transfert de gène, en particulier dans la rétine. Ils sont utilisés aussi bien pour des études biologiques que pour la thérapie génique. Malgré cela, il reste encore des barrières qui limitent leur utilisation. Nous proposons ici d’utiliser une technique d’évolution dirigée pour surmonter ces barrières et améliorer l’efficacité des AAVs en tant que vecteurs de gènes. Dans un premier temps, nous avons créé trois librairies virales hautement diversifiées basées sur l’AAV2. Ces librairies étaient constituées de capsides modifiées aléatoirement pour leur donner de nouvelles propriétés. Nous avons ensuite réalisé deux types de sélections. D’une part, nous avons sélectionné nos librairies virales dans le système visuel de la souris pour obtenir une capside capable de transport axonal antérograde trans-synaptique afin de pouvoir étudier simultanément l’activité et la connectivité de réseaux neuronaux. Cette sélection a fortement convergée vers une capside nommée AAV2-7mD, dont la capacité de transport axonal antérograde trans-synaptique est plus efficace que les AAVs 1 et 2. D’autre part, nous avons sélectionné nos librairies virales directement sur des explants de maculas de rétine humaine afin découvrir une capside capable de traverser la membrane limitante interne de la macula humaine. Ceci a pour but d’avoir un vecteur efficace pour des traitements de thérapie génique par voie intra-vitréenne. Cette librairie a commencé à converger mais nous sommes toujours en attente du dernier cycle de sélection. Nous traitons donc dans cette thèse des résultats de deux évolutions dirigées sur l’AAV2 afin de créer des vecteurs de gènes plus performants dans le système visuel. / Adeno-associated viruses (AAVs) are among the most efficient vectors for gene transfer, particularly in the retina. They are used for asking biological questions as well as for gene therapy. Nonetheless, some barriers are still restraining their use. Here, we used a directed evolution method to overcome those barriers and improve the efficiency of AAVs for gene transfer. First, we created three highly diversified viral libraries based on AAV2. Those libraries were based on randomly modified capsids displaying new properties. Then, we did two types of selections. On one hand, we selected our libraries in the retinofugal pathway in order to obtain a capsid with enhanced axonal anterograde trans-synaptic transport capacities, so we could study simultaneously the activity and the connectivity of neuronal networks between the retina and the brain. This selection converged strongly toward a new capsid, named AAV2-7mD, with enhanced axonal anterograde trans-synaptic transport capacities compared to AAV1 and AAV2. On the other hand, we directly selected our viral libraries on human macular explants, to select capsids capable of crossing the human macular inner limiting membrane. Such a capsid would be very useful for retinal gene therapy via intravitreal injections. This library started to converge but we are still waiting to complete the last cycle of selection. In this thesis we discuss the results of these two directed evolution studies on AAV2 to create enhanced gene delivery vectors in the visual system.

Les protéines alpha-synucléine (α-syn) et leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sont deux protéines ayant un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (MP) et interviennent aussi bien dans les formes dites sporadiques que dans les formes familiales. La mutation G2019S du gène codant pour LRRK2 est la mutation la plus fréquente. Cette mutation induit une augmentation de l’activité kinase de LRRK2 qui conduit à sa toxicité. Plusieurs hypothèses convergent vers l’idée que LRRK2 et l’α-syn interagiraient pour conduire à la dysfonction et/ou la mort des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SNc) dans la MP. Dans la première partie de cette étude, différentes formes sauvage (WT) ou mutée (G2019S) de LRRK2 ont été surexprimées spécifiquement dans les neurones de la SNc via l’utilisation de vecteurs lentiviraux (LV) et adéno-viraux associés (AAV). La question principale de cette étude était d’évaluer si l’expression spécifiquement neuronale de LRRK2 induisait la dégénérescence des neurones DA de la SNc. Nous avons généré des constructions comportant uniquement la partie C-terminale de LRRK2 (ΔLRRK2) en aval du domaine LRR. In vitro, le fragment ΔLRRK2G2019S présente une activité kinase supérieure au fragment ΔLRRK2WT avec une augmentation d’activité comparable à la forme entière de LRRK2. In vivo, six mois après l’injection (PI) de ΔLRRK2 WT ou G2019S dans la SNc, les mesures du nombre de neurones montrent que seul le fragment ΔLRRK2G2019S induit une mort neuronale significative (30%) comparé à la forme ΔLRRK2WT, uniquement lorsque l’expression est générée via des vecteurs AAV. Ces résultats suggèrent que l’expression purement neuronale d’un fragment contenant le domaine kinase de LRRK2 est suffisante pour induire une dégénérescence de la SN. Dans la seconde partie du projet, nous avons étudié l’hypothèse que ΔLRRK2G2019S via son activité kinase amplifiée, pourrait augmenter la toxicité le l’α-syn mutée A53T. Pour répondre à cette question, les vecteurs AAV codant pour ΔLRRK2 G2019S ou une forme inactive de la kinase (ΔLRRK2G2019S/D1994A), et celui codant pour l’α-syn A53T ont été co-injectés dans la SNc. Les analyses réalisées à 6 et 15 semaines PI montrent que ΔLRRK2G2019S augmente la mort neuronale induite par l’α-syn A53T d’une manière kinase dépendante. Tous ces résultats supportent l’hypothèse que l’existence d’une interaction fonctionnelle entre LRRK2 et l’α-syn pourrait jouer un rôle fondamental dans la physiopathologie de la MP offrant des possibilités de stratégie de neuroprotection ciblant l’interaction LRRK2/α-syn. / Alpha-synuclein (α-syn) and leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) proteins are likely to play crucial roles both in sporadic and familial forms of Parkinson’s disease (PD). The most prevalent mutation in LRRK2 is the G2019S substitution which induces neurotoxicity through a marked increase of its kinase activity. A possible interplay between LRRK2 and α-syn may be involved in the dysfunction and/or in the death of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra (SNc) in PD. In the first part of the study, we evaluated whether the overexpression of LRRK2G2019S using lentiviral vectors (LVs) and adeno-associated virus (AAV2/9), which can overexpress transgenes selectively in neurons could trigger neurodegeneration in the SNc, in other words, whether cell-autonomous mechanisms are sufficient to trigger the degeneration of DA neurons. We generated constructs corresponding to the C-terminal domain of LRRK2 (ΔLRRK2) containing the kinase domain. Results of assays performed in vitro indicated that ΔLRRK2 retains biochemical properties of full length LRRK2. Six months after the stereotaxic injection of LV-ΔLRRK2G2019S in the SNc, the number of DA neurons was unchanged, however, the infection of the SNc with AAV-ΔLRRK2G2019S but not with AAV-ΔLRRK2WT induced a significant ~30% loss of DA neurons. These results suggested that neuronal overexpression of the mutant kinase domain of LRRK2 was sufficient to trigger neurodegeneration in the SNc in the adult brain. In the second part of the study, we aimed at studying whether ΔLRRK2G2019S could increase the neurotoxicity of a mutant form of α-syn (A53T mutation) in vivo in DA neurons. We used a co-infection approach with AAV vectors encoding the α-synA53T, and ΔLRRK2 G2019S alone or with the D1994A mutation (ΔLRRK2G2019S/D1994A) that inactivates the kinase activity of LRRK2. AAVs were stereotaxically co-injected into the rat SNc and histological evaluation was performed at 6 and 15 weeks (early and late time points) post-infection. Results showed that ΔLRRK2G2019S increased the toxicity of α-synA53T in a kinase-dependent manner. Altogether, the present study supports the hypothesis that a functional interaction between LRRK2 and α-syn may play a key role in PD pathogenesis. The new “double hit” model we developed in rats may be of interest to test novel neuroprotective strategies targeting LRRK2/α-syn in vivo.

Les plongements lexicaux sont un composant standard des architectures modernes de traitement automatique des langues (TAL). Chaque fois qu'une avancée est obtenue dans l'apprentissage de plongements lexicaux, la grande majorité des tâches de traitement automatique des langues, telles que l'étiquetage morphosyntaxique, la reconnaissance d'entités nommées, la recherche de réponses à des questions, ou l'inférence textuelle, peuvent en bénéficier. Ce travail explore la question de l'amélioration de la qualité de plongements lexicaux monolingues appris par des modèles prédictifs et celle de la mise en correspondance entre langues de plongements lexicaux contextuels créés par des modèles préentraînés de représentation de la langue comme ELMo ou BERT.Pour l'apprentissage de plongements lexicaux monolingues, je prends en compte des informations globales au corpus et génère une distribution de bruit différente pour l'échantillonnage d'exemples négatifs dans word2vec. Dans ce but, je précalcule des statistiques de cooccurrence entre mots avec corpus2graph, un paquet Python en source ouverte orienté vers les applications en TAL : il génère efficacement un graphe de cooccurrence à partir d'un grand corpus, et lui applique des algorithmes de graphes tels que les marches aléatoires. Pour la mise en correspondance translingue de plongements lexicaux, je relie les plongements lexicaux contextuels à des plongements de sens de mots. L'algorithme amélioré de création d'ancres que je propose étend également la portée des algorithmes de mise en correspondance de plongements lexicaux du cas non-contextuel au cas des plongements contextuels. / Word embeddings are a standard component of modern natural language processing architectures. Every time there is a breakthrough in word embedding learning, the vast majority of natural language processing tasks, such as POS-tagging, named entity recognition (NER), question answering, natural language inference, can benefit from it. This work addresses the question of how to improve the quality of monolingual word embeddings learned by prediction-based models and how to map contextual word embeddings generated by pretrained language representation models like ELMo or BERT across different languages.For monolingual word embedding learning, I take into account global, corpus-level information and generate a different noise distribution for negative sampling in word2vec. In this purpose I pre-compute word co-occurrence statistics with corpus2graph, an open-source NLP-application-oriented Python package that I developed: it efficiently generates a word co-occurrence network from a large corpus, and applies to it network algorithms such as random walks. For cross-lingual contextual word embedding mapping, I link contextual word embeddings to word sense embeddings. The improved anchor generation algorithm that I propose also expands the scope of word embedding mapping algorithms from context independent to contextual word embeddings.

Cette étude décrit les expositions aux chauves-souris signalées aux directions de santé publique du Québec et les interventions de prophylaxie post-exposition contre la rage humaine réalisées du I e ' octobre 2004 au 30 septembre 2006. Le taux de signalement et le taux de PPE annuels moyens sont respectivement de 12,3 et 4,8 par 100 000 personnes années. Les expositions où il n'y a pas eu de contact direct documenté sont 5 fois plus fréquentes et génèrent 3 fois plus de PPE que les expositions avec contact direct, malgré que celles sans contact représentent un risque plus faible. Une région a un taux de signalement 7,5 fois plus élevé que le taux provincial, ce qui fait soupçonner une sous déclaration des expositions au Québec. À partir de nos données et celles d'une étude en cours qui évalue la fréquence des expositions aux chauves-souris dans la population, il sera possible d'estimer la proportion des expositions pour laquelle des interventions sont faites.

Ce travail s'inscrit dans le cadre de recherche sur les maladies vectorielles de Lyme et Virus du Nil au sein de l'Agence de Santé Publique du Canada (ASPC) ayant pour finalité d'évaluer et de cartographier les risques sanitaires associés à ces maladies infectieuses liées au climat aux échelles municipales, provinciales et fédérale. Dans ce contexte, cette recherche vise à démontrer la faisabilité, la pertinence et les enjeux de recourir aux méthodes de réduction d'échelle pour obtenir à une haute résolution spatio-temporelle (100/30 m et 1 jour) avec au plus des marges d'erreur de 2 unités, des déterminants climatiques et microclimatiques (DCMC) en milieu hétérogène du Canada. Un cadre méthodologique d'application des méthodes de réduction d'échelle, Random Forest Regression (RFR), Thermal sharpening (TsHARP), Pixel block intensity modulation (PBIM), a été proposé pour estimer la température de surface (LST) de MODIS 1000 m à 100/30 m. Des expérimentations basées sur cette approche ont été effectuées sur trois sites au Québec à différentes époques. Les résultats, spatialement représentatifs, ont été validés avec les températures de l'air et celles prises par de Landsat 08 avec des marges d'erreur autour de 2°C. L'analyse des résultats démontre la capacité effective des méthodes de réduction d'échelle à discriminer la LST dans l'espace. Toutefois, dans le contexte du projet de l'ASPC, ces résultats sont non concluants à 100/30 m en l'absence d'une plus-value significative au plan spatial de LST. Cette analyse a conduit à discuter des enjeux temporels, spatiaux, méthodologiques et de gestion de gros volumes de données en lien avec la réduction d'échelle dans le contexte du projet. / This research is part of the Public Health Agency of Canada's (PHAC) research on Lyme and West Nile Virus vector-borne diseases, which aims to assess and map the health risks associated with these climate-related infectious diseases at the municipal, provincial and federal levels. In this context, this research aims to demonstrate the feasibility, relevance and challenges of using downscaling methods to obtain high spatial and temporal resolution (100/30 m and 1 day), with margins of error of no more than 2 units, of climatic and microclimatic determinants (CMDs) in a heterogeneous Canadian environment. A methodological framework for the application of downscaling methods, Random Forest Regression (RFR), Thermal sharpening (TsHARP), Pixel block intensity modulation (PBIM), has been proposed to estimate the surface temperature (LST) from MODIS 1000 m to 100/30 m. Experiments with our approach were carried out at three sites in Quebec at different times. The spatially representative results were validated with air and Landsat 08 temperatures with error margins around 2°C. The analysis of our results demonstrates the effective capacity of downscaling methods to discriminate LST in space. However, in the context of the ASPC project, these results are inconclusive at 100/30 m in the absence of a significant, expected increase in the spatial accuracy of LST. This analysis led to a discussion of the temporal, spatial, methodological and large data volume management issues related to downscaling in the context of the project.

L'inventaire de champignons ophiostomatoïdes isolés de quatre espèces de scolytes de l'écorce {Dryocoetes affaber, Ips borealis, I. perturbatus et Polygraphus rufipennis) récoltés dans des bûches d'épinette blanche, a été réalisé au Québec. Ces champignons ont été classés à l'aide de marqueurs moléculaires (PCR-RFLP-rDNA) et d'analyses phylogénétiques sur les gènes de PADNr et de la (3-tubuline. Un total de 23 taxa de champignons ophiostomatoïdes ont été répertoriés, dont 13 ne semblant pas avoir de description dans la documentation scientifique. Par ailleurs, il semble y avoir une différentiation des communautés fongiques selon l'espèce de scolyte d'où elles proviennent. Finalement, l'initiation de la caractérisation d'une nouvelle espèce de Leptographium, a été effectuée à l'aide d'analyses phylogénétiques et moléculaires sur les gènes de l'ADNr, de la P-tubuline, de l'actine et du facteur d'élongation — la. Grâce à ces analyses, nous avons pu obtenir des indices sur la phylogénie et l'évolution de cette nouvelle espèce. / A survey of ophiostomatoid fungi isolated from four bark beetle species (Dryocoetes affaber, Ips borealis, I. perturbatus and Polygraphus rufipennis) collected in white spruce logs, was carried out in the province of Québec. These fungi were classified by means of molecular markers (PCR-RFLP-rDNA) and phylogenetic analyses on the rDNA and ptubulin genes. A total of 23 ophiostomatoid fungi were listed, among which 13 do not seem to have been described in the scientific literature. Moreover, the fungal community seemed to be differentiated according to the bark beetle species from which fungi were collected. Finally, the characterization of a new Leptographium species was initiated with the aid of phylogenetic and molecular analyses of the rDNA, P-tubulin, actin and elongation factor — la genes. By using these analyses, we were able to acquire indications on the phylogeny and evolution of this new Leptographium species.