L'environnement professionnel est une source multifactorielle d'expositions où des nuisances d'origine industrielle, chimique ou toxique interagissent pour produire des effets néfastes sur la santé. Le Réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles (RNV3P) est une base de données où des médecins spécialistes enregistrent des Problèmes de Santé au Travail (PST) à la suite d'un interrogatoire professionnel avec le patient. Un PST est défini comme l'association entre une pathologie et des expositions professionnelles multiples (1 à 5 nuisances, un métier et un secteur d'activité). Les objectifs consistent à développer une approche prenant en compte la multi-exposition professionnelle pour surveiller et détecter les PST potentiellement émergents. Ce travail débute par l'investigation des méthodes et outils statistiques existants pour la surveillance et la détection des événements sanitaires émergents. Nous décrivons ensuite la base de données du RNV3P, son activité et les travaux de recherche déjà réalisés, puis définissons le concept d'émergence au sens des données du RNV3P. Dans un premier temps, nous avons développé une approche basée sur les réseaux relationnels, appelée "Exposomes", qui permet de caractériser et surveiller les expositions professionnelles simples ou multiples potentiellement en cause dans la survenue de la pathologie. A partir du processus d'enregistrement des PST, nous avons dans un deuxième temps développé des travaux de modélisation, appelés "Fonctions Expertes", et construit une stratégie pour détecter des Problèmes de Santé au Travail potentiellement émergents.

Avec les progrès technologiques en matière de débits disponibles et la diversification des média disponibles, l'enjeu est maintenant de diffuser aux utilisateurs des médias de qualité dans une présentation cohérente, attractive et interactive, qu'elle soit destinée au monde de la télévision numérique, de l'Internet ou de la téléphonie mobile. Les descriptions de scènes multimédia tentent de répondre à ce pari. Le pari consiste en effet à développer des technologies permettant la diffusion et la présentation de contenu multimédia riche, animé, interactif dans des environnements aux contraintes multiples. Il faut des technologies suffisamment simples pour être intégrées dans des terminaux à faible coût de revient, mais également suffisamment attractives pour attirer de nouveaux consommateurs. Ensuite, même si les débits augmentent et les techniques de compression s'améliorent, la plus grande partie des "tuyaux" est encore occupée par les média traditionnels (audio, vidéo). Il faut donc que ces nouvelles technologies n'occupent pas trop de bande passante. Enfin, pour qu'elles mènent à de nouveaux usages, il faut que les créateurs de contenu se les approprient et pour cela, il faut que les présentations multimédia soient faciles à créer, quel que soit le scénario d'utilisation. Cette thèse a pour objectif dans un premier temps de mener une réflexion sur les différentes représentations de scènes multimédias existantes et d'en proposer une synthèse. Cette synthèse propose une vue générale sur les langages, les formats de représentation des descriptions de scènes ainsi que sur les techniques de codage et les traitements appliqués aux scènes multimédia. Elle présente, en particulier, les problématiques liées à l'animation, la compression, l'interactivité, la diffusion et finalement à la présentation. Dans un second temps, elle propose des améliorations aux solutions existantes. Ces propositions sont doubles. Tout d'abord, cette thèse propose d'un ensemble de méthodes pour permettre la représentation efficace de scènes multimédia fortement animées, notamment pour les formats de représentations MPEG-4 BIFS, W3C SVG et MPEG-4 LASeR, et avec la prise en compte des contraintes de la diffusion sur téléphone mobile. Ensuite, cette thèse propose une architecture et une implémentation innovante d'un lecteur de scènes permettant la lecture de contenus multimédia sur terminaux contraints grâce au respect d'un compromis entre consommation mémoire et rapidité d'exécution. Cette thèse se conclut, après avoir rappelé les contraintes du monde mobile, par une synthèse des choix technologiques à faire, dans la vaste bibliothèque d'outils disponibles dans le domaine des descriptions de scènes, pour concevoir un service multimédia pour mobiles.

La ciguatéra est une intoxication consécutive à l'ingestion de poissons porteurs de ciguatoxines. Classiquement liée à la prolifération des dinoflagellés ciguatérigènes, elle est favorisée par les perturbations naturelles ou anthropiques des écosystèmes coralliens. Or récemment, certaines cyanobactéries marines du groupe des Oscillatoriales (Hydrocoleum sp.) ont également été impliquées dans des intoxications de type ciguatéra. Dans ce contexte, l'objectif général de cette thèse est de mieux comprendre le déterminisme ciguatérique afin de mieux le prévenir. L'étude a constitué en un suivi écotoxicologique périodique de trois sites en Nouvelle-Calédonie : l'île de Lifou, réputée toxique ; la baie de Prony, en cours d'anthropisation ; l'atoll d'Ouvéa, réputé non ciguatérique, en ciblant spécifiquement l'étude de la diversité microbienne, l'évaluation de la toxicité à différents niveaux de la chaîne trophique (cyanobactéries, bénitiers, poissons) et la caractérisation des métabolites toxiques impliqués. Ce suivi environnemental a mis en évidence un complexe toxinique CTXs-like/cyanotoxines chez les Oscillatoriales dominant les écosystèmes dégradés, ainsi que les poissons et bénitiers inféodés à ces zones. Parmi les cyanotoxines détectées in situ, citons l'homoanatoxine-a (neurotoxine paralysante) présente à la fois chez Hydrocoleum lyngbyaceum et les bénitiers Tridacna maxima, et la palytoxine, révélée pour la première fois chez Trichodesmium erythraeum. Ces résultats originaux posent les bases d'un outil de surveillance sanitaire et écologique opérationnel d'un risque sanitaire en zone tropicale plus complexe que la ciguatéra telle qu'elle est connue actuellement.

L'huître creuse Crassostrea gigas est le produit aquacole le plus commercialisé dans le monde. Cependant, en France et dans d'autres régions du monde, des mortalités estivales massives affectent de façon alarmante les populations naturelles et cultivées de cette espèce, surtout aux stades juvéniles. Ces évènements sembleraient être liés à un déséquilibre entre les acteurs de la triade hôte - agent pathogène - environnement, favorisant l'affaiblissement des mécanismes de défense de l'hôte, et par conséquent, l'apparition et/ou l'augmentation de maladies. Parmi les facteurs environnementaux pouvant contribuer à ce déséquilibre, les contaminants chimiques sont connus pour moduler les capacités de défense de divers organismes aquatiques. Les phénoloxydases (PO) sont les enzymes-clés d'une cascade biochimique responsable de la production de mélanine et sont impliquées dans les défenses immunitaires et dans la reconnaissance du non-soi chez les invertébrés. Récemment, une activité de type PO a été détectée chez C. gigas, et a été proposée comme biomarqueur potentiel de la contamination chimique. Cependant, de nombreuses inconnues existent quant aux différents types d'activité PO présents chez C. gigas, et à leur implication dans les mécanismes de défense chez cette espèce. Dans ce contexte général,les objectifs de cette thèse ont été d' 1) identifier les différents types de PO présents dans différents tissus de l'huître 2)évaluer le potentiel des PO en tant que biomarqueurs dans des expériences d'exposition in vivo à des contaminants organiques, 3) évaluer le potentiel des PO en tant que biomarqueurs dans des études de biosurveillance in situ. Nous avons pu montrer, pour la première fois chez cette espèce, l'existence de deux types d'activité PO : une activité catécholase et une activité laccase. De plus, nous avons pu mettre en évidence in vitro un effet bactéricide lié à l'activité des PO contre deux souches pathogènes de l'huître, Vibrio splendidus et V. aesturianus, dont leur présence a été fréquemment associée aux phénomènes de mortalités estivales. Enfin, grâce à une analyse multi-biomarqueurs sur différents tissus de C. gigas,l'ensemble des résultats ont permis de proposer que les PO pourraient être utilisées comme biomarqueurs de stress environnemental, plutôt que de contamination, dans la surveillance de la qualité des eaux côtières et estuariennes.

Dans l'environnement, la levure doit faire face à des conditions variées qui nécessitent une adaptation rapide du métabolisme cellulaire. Une des premières réponses est l'inhibition de la transcription par l'ARN polymérase III (Pol III). La protéine Maf1, le seul régulateur de la machinerie de la Pol III chez Saccharomyces cerevisiae (Sc), est conservée au cours de l'évolution. Les protéines Maf1 des Eucaryotes contiennent deux domaines A et BC phylogénétiquement conservés. Ce travail de thèse a cherché à identifier le rôle de ces domaines dans la fonction de la protéine ScMaf1. J'ai construit une banque de mutants de Maf1, identifié les changements dans leurs séquences ainsi que leurs phénotypes. En utilisant la technique du double-hybride, j'ai montré que les domaines A et BC interagissent physiquement et que l'extrémité N-terminale de 34 acides aminés du domaine A est le fragment minimal nécessaire à cette interaction. Grâce à un crible génétique, j'ai mis en évidence que les mutations du domaine BC (D250E et V260D-N344I) permettent de restaurer l'activité de Maf1 mutée dans le domaine A (K35E). Cette restauration est observable pour le phénotype, la répression efficace de la transcription par la Pol III, le niveau de phosphorylation et la localisation cellulaire de Maf1. La technique du double-hybride m'a permis aussi de montrer que la mutation K35E inactive partiellement l'interaction entre les domaines de Maf1 qui est restaurée par les mutations suppresseurs D250E et V260D-N344I. Les résultats permettent de conclure que : « la répression de la transcription par la Pol III requiert l'interaction physique des domaines de Maf1 ».

Problématique : La morbidité et la mortalité pédiatriques, ainsi que les caractéristiques épidémiologiques de l'enfant hospitalisé ont connu de nettes modifications durant la dernière décennie. But du travail : Est d'analyser les causes de morbidité et de mortalité pédiatriques hospitalières dans le service de Médecine Infantile « C » de l'hôpital d'enfants de Tunis durant l'année 1991 et l'année 2007, de déterminer l'évolution du profil épidémiologique de la morbidité et de la mortalité et de discuter l'impact de cette évolution sur l'activité médicale, paramédicale et les besoins en matériel de santé. Méthodes : Il s'agit d'une étude descriptive, rétrospective incluant tous les enfants hospitalisés pour la première fois durant l'année 2007 en comparant les résultats avec ceux d'une étude analogue réalisée dans le même service en 1991. Résultats : Le nombre des hospitalisations a augmenté de 27,68% passant de 1727 en 1991 à 2205 en 2007. Les admissions des nouveau-nés se sont accrues passant de 9,32% à 21,41% entre les deux années. La durée moyenne de séjour est passée de dix à cinq jours. Les admissions pour affections périnatales (13,87%) et affections respiratoires (23,87%) ont doublé. Les maladies infectieuses demeurent une cause fréquente d'hospitalisation (19%). Le taux de mortalité globale est passé de 8,63% à 2,4%. Il a baissé chez les deux sexes et pour toutes les tranches d'âge. Une augmentation de la proportion des nouveau-nés parmi les décès passant de 31,54% en 1991 à 58,49% en 2007 a été constatée. Les affections respiratoires péri et néonatales ont constitué la première cause de décès (49,06%) en 2007 remplaçant les maladies infectieuses. Le taux de létalité a baissé pour toutes les pathologies à l'exception des maladies du système nerveux et des anomalies congénitales. Conclusion : La Tunisie est en phase intermédiaire entre les pays en développement et les pays développés. Les efforts doivent se concentrer sur la pathologie périnatale, la réanimation des nouveaunés, et particulièrement les prématurés, et la pathologie respiratoire.

Il existe un certain nombre de situations au cours desquelles l'intégrité du génome cellulaire est mise en danger. Ceci se produit notamment lors de mouvements de gènes (translocation, éléments mobiles), lors d'infections virales parfois intégratives (AAV, HBV, HPV) ou lors d'infections rétrovirales. En effet, le cycle de réplication des rétrovirus nécessite une étape d'intégration du génome viral dans l'ADN génomique de la cellule infectée. Malgré les nombreuses études menées sur les infections par le VIH, les cancers viro-induits ou non et les thérapies géniques basées sur les rétrovirus, aucune donnée n'est actuellement disponible sur les modifications cellulaires induites par de telles perturbations chromosomiques. L'objectif du projet était d'identifier des mécanismes cellulaires induits par des atteintes à l'intégrité du génome, plus précisément par l'insertion de molécules d'ADN non cellulaire dans les chromosomes. L'intégration de matériel génétique additionnel a été induite par des vecteurs lentiviraux dérivés du VIH-1. Les modifications cellulaires uniquement dues à l'intégration ont été isolées par comparaison de vecteurs intégratif et non intégratif. Des cellules primaires du derme humain ont été sélectionnées pour l'étude. Les temps post infection et les doses virales les plus adéquates ont été sélectionnés grâce à des expériences de cinétiques d'intégration couplées à une quantification des ADN viraux intégrés. L'analyse des modifications cellulaires induites par l'intégration de l'ADN étranger a portée sur l'ensemble du transcriptome et sur l'ensemble du protéome cellulaire. Dans le but d'effectuer une analyse transcriptomique, des puces à ADN, représentant le génome humain complet, ont été utilisées. Cette étude a démontré une forte répression transcriptionnelle induite par l'intégration. De plus, toutes les fonctions cellulaires sont perturbées par le processus. Finalement, une classification par interactions et fonctions biologiques a mis en évidence cinq processus cellulaires majoritairement affectés par l'intégration de l'ADN étranger, qui correspondent au cycle et à la mort cellulaire, au remodelage et à la réparation de la chromatine et à la réponse immunitaire ou au stress. Dans le but de compléter cette analyse transcriptomique, une étude protéomique a été réalisée. Les protéines cellulaires ont été séparées sur des gels bi-dimensionnels. Parmi les neuf protéines identifiées en spectrométrie de masse, certaines appartiennent au cytosquelette et d'autres aux mécanismes de réponse au stress. L'intégration d'un ADN étranger au sein du génome provoque donc bien des perturbations cellulaires. L'intégration de matériel génétique additionnel ne concernant pas seulement les rétrovirus, les données obtenues lors de cette étude pourront permettre (i) de développer des stratégies de défenses contre les rétrovirus ou contre les autres maladies caractérisées par des atteintes à l'intégrité du génome, (ii) d'évaluer les risques encourus par l'intégration d'un vecteur thérapeutique dans le génome cellulaire lors des thérapies géniques ou des expériences de transfert de gènes.

Sur le plan épidémiologique, nous avons chez les patients insuffisants rénaux terminaux : · précisé les modalités de stratification selon leur statut diabétique (type 1, type 2, non diabétique), · décrit en Australie et Nouvelle Zélande (registre ANZDATA) leurs principales caractéristiques épidémiologiques : évolution du taux d'incidence, caractéristiques démographiques et médicales, et mortalité selon le statut diabétique, · évalué la surmortalité en dialyse par rapport à la population générale sans prise en compte du statut diabétique (en France), puis en le prenant en compte (en Australie). · décrit le processus d'accès à la transplantation rénale, selon le statut diabétique. Ces résultats originaux permettent de mieux connaître la population des patients insuffisants rénaux chroniques terminaux traités et diabétiques, notamment de type 2, alors qu'ils représentent plus d'un tiers des patients incidents en dialyse. Concernant la mortalité, ces résultats soulignent le pronostic très péjoratif des patients diabétiques insuffisants rénaux, et plus particulièrement de type 1. Sur le plan analytique, nous avons mis en évidence : · qu'il existait une interaction entre le sexe féminin et le statut diabétique en ce qui concerne la mortalité en dialyse. Cette interaction a été mise en évidence dans différentes cohortes locales, régionales ou nationales, en France et en Australie / Nouvelle Zélande. · que l'impact du diabète n'était pas constant au cours du temps chez les femmes dans les cohortes françaises LSCAL et REIN national (ce qui n'a pas été retrouvé dans le registre ANZDATA). Cet effet délétère sur la survie augmente avec le temps passé après 1ère dialyse.

L'articulation trapézométacarpienne est fréquemment l'objet de consultations en pratique clinique courante. En effet, c'est une articulation régulièrement atteinte par l'arthrose responsable de douleurs et d'une diminution de la mobilité. Néanmoins, elle demeure difficile à analyser cliniquement, sur le plan cinématique, du fait de sa complexité anatomique et biomécanique. Nous avons donc développé et validé un protocole d'examen cinématique de l'articulation trapézométacarpienne in vivo. Pour ceci, nous avons utilisé un système de mesure optoélectronique. La précision du système de mesure a été déterminée, puis, nous avons quantifié la reproductibilité du protocole d'analyse cinématique. Un logiciel a été développé pour quantifier les amplitudes de mobilités, en utilisant une séquence d'axes mobiles. La détermination des axes hélicoïdaux finis, au cours de deux mouvements purs a permis d'analyser les axes du cardan qui peut modéliser cette articulation. La cinématique de l'articulation trapézométacarpienne de 101 sujets sains a été étudiée afin de constituer une base de données. La méthodologie proposée étant portable, il a été possible d'étudier la cinématique articulaire de patients au cours de leur consultation à l'hôpital. 14 patients présentant une arthrose trapézométacarpienne, puis 9 patients opérés pour une arthrose trapézométacarpienne par ablation du trapèze (trapézectomie) ont été analysés. Ce protocole permettra d'évaluer le retentissement d'une atteinte trapézométacarpienne et l'efficacité de son traitement. Il pourra, de plus, apporter une aide à la conception d'implants trapézométacarpiens.

La protéine SC35 appartient à la famille des protéines SR (Ser/Arg-rich) connues pour être des régulateurs cruciaux de l'épissage alternatif et constitutif. L'activité de ces protéines est largement régulée par phosphorylation. Alors que plusieurs études ont mis en évidence une dérégulation de l'expression des protéines SR au cours du processus de carcinogenèse, peu de données existent à ce jour concernant les voies de signalisation cellulaire qui contrôlent l'expression et/ou l'activité de ces protéines dans les cellules cancéreuses. Pour la première fois, nous démontrons que SC35 est une protéine acétylée. Cette modification post-traductionnelle met en jeu l'acétyltransférase Tip60 et la déacétylase HDAC6. Nos données mettent aussi en évidence une connexion étroite entre la phosphorylation et l'acétylation de SC35 pour le contrôle de son niveau d'expression et de son activité. Nous démontrons enfin que ces modifications post-traductionnelles de SC35 sont critiques pour l'induction de l'apoptose en réponse aux agents génotoxiques et pour la mise en place d'un phénomène de sénescence en réponse au sodium butyrate, un inhibiteur d'histones déacétylases, dans différentes lignées cellulaires dérivées de carcinomes pulmonaires humains. La protéine E2F1 est un facteur de transcription qui participe au contrôle de la prolifération cellulaire en stimulant le passage des cellules en phase S du cycle cellulaire et est aussi capable d'induire l'apoptose. Au laboratoire, nous avons identifié la protéine SC35 comme une nouvelle cible transcriptionnelle directe de E2F1 et montré que les deux protéines coopèrent pour induire l'apoptose en réponse aux agents génotoxiques. Nous démontrons dans ce travail que SC35 gouverne aussi l'entrée et la progression en phase S en contrôlant certains gènes cibles de E2F1 impliqués dans ce contexte, tels que la cycline E. Nous mettons en évidence que la voie de signalisation cellulaire PI3K/AKT est impliquée dans le contrôle de l'expression de la cycline E médié par les deux protéines E2F1 et SC35, notamment via la phosphorylation de SC35. Finalement, nous décrivons une corrélation directe entre le niveau d'expression protéique de la cycline E et de P-SC35 dans une série de tumeurs pulmonaires neuroendocrines. L'ensemble de ces travaux identifie donc de nouvelles voies de signalisation contrôlant les fonctions cellulaires de SC35 et ouvre des perspectives quant aux conséquences biologiques découlant de la dérégulation de l'expression de SC35 dans les cancers bronchiques.