En aquest treball s'ha desenvolupat un model per a l'anàlisi no lineal i evolutiva, en servei, de pòrtics plans de formigó armat o pretensat, aplicable també a estructures mixtes, que incorpora els principals fenòmens que intervenen en el seu comportament. El model es basa en una extensió de la formulació matricial per a l'anàlisi de barres (Formulació Matricial Generalitzada - FMG) aplicada a estructures reticulars planes. La contribució del formigó traccionat entre fissures (tension stiffening) es contempla mitjançant un model de fissuració distribuïda que modifica la lleii constitutiva del formigó en tracció. S'ha realitzat un estudi detallat de l'esmentat model tant en comportament instantani com diferit i es presenta una proposta par a la determinació dels coeficients que el defineixen a partir de les característiques seccionals. S'ha contemplat la construcció evolutiva tant a nivell seccional com estructural, la variació de les propietats dels materials amb el temps i la variació temporal de les accions. La generalitat de la proposta permet la incorporació del comportament diferit dels materials segons diferents formulacions i la inclusió futura de lleis constitutives no lineals per a l'acer o el formigó en compressió. El model s'ha mostrat capaç de reproduir de manera adequada els resultats obtinguts de procediments analítics, d'altres models i els d'assaigs disponibles en bases de proves de referència (benchmarks). També s'ha contrastat satisfactòriament amb els assaigs realitzats. En els exemples presentats es mostra l'aptitud per a l'anàlisi d'estructures amb un nombre relativament elevat de nusos i de barres i amb processos constructius diversos i es posa de manifest la possibilitat de realitzar estudis paramètrics per a analitzar la influència de diferents variables. La part experimental ha consistit en la construcció, instrumentació i assaig d'una biga contínua de formigó armat de dos trams amb càrregues puntuals aplicades al centre de cadascun d'ells. Poden distingir-se tres fases: càrrega fins a les condicions de servei, descàrrega i reforç, finalment, càrrega fins a la ruptura. El reforç consisteix en la incorporació de xapes metàl·liques adherides amb resines epoxídiques. La instrumentació instal·lada i els mesuraments manuals realitzats han permès seguir l'evolució de tensions, deformacions i desplaçaments. Els resultats mostrat un alt grau de concordança amb els que s'han obtingut amb el model numèric desenvolupat. / En el presente trabajo se ha desarrollado un modelo para el análisis no lineal y evolutivo, en servicio, de pórticos planos de hormigón armado o pretensado, también aplicable a estructuras mixtas, que incluye los principales fenómenos que intervienen en su comportamiento. El modelo se basa en una extensión de la formulación matricial para el análisis de barras (Formulación Matricial Generalizada - FMG) aplicada a estructuras reticulares planas. La contribución del hormigón traccionado entre fisuras (tension stiffening) se contempla mediante un modelo de fisuración distribuida que modifica la ley constitutiva del hormigón en tracción. Se ha realizado un estudio detallado de dicho modelo tanto en comportamiento instantáneo como diferido y se presenta una propuesta para la determinación de los coeficientes que lo definen a partir de las características seccionales. Se ha contemplado la construcción evolutiva tanto a nivel seccional como estructural, la variación de las propiedades de los materiales con el tiempo y la variación temporal de las acciones. La generalidad de la propuesta permite la incorporación del comportamiento diferido de los materiales según distintas formulaciones y la inclusión futura de leyes constitutivas no lineales para el acero o el hormigón en compresión. El modelo se ha mostrado capaz de reproducir de manera adecuada los resultados obtenidos de procedimientos analíticos, de otros modelos y los de ensayos disponibles en bases de pruebas de referencia (benchmarks). Asimismo se ha contrastado satisfactoriamente con los ensayos realizados. En los ejemplos presentados se muestra la aptitud para el análisis de estructuras con un número relativamente elevado de nudos y de barras y con procesos constructivos diversos y se pone de manifiesto la posibilidad de realizar estudios paramétricos para analizar la influencia de distintas variables. La parte experimental ha consistido en la construcción, instrumentación y ensayo de una viga continua de hormigón armado de dos vanos con cargas puntuales aplicadas en el centro de cada uno de ellos. Pueden distinguirse tres fases: carga hasta condiciones de servicio, descarga y refuerzo y, finalmente, carga hasta la rotura. El refuerzo consiste en la incorporación de chapas metálicas adheridas con resinas epoxídicas. La instrumentación instalada y las mediciones manuales realizadas han permitido seguir la evolución de tensiones, deformaciones y desplazamientos. Los resultados han tenido un alto grado de concordancia con los obtenidos mediante el modelo numérico desarrollado. / A model for the non-linear analysis under serviceability conditions of plane concrete frames (suitable for composite concrete - steel structures) taking into account segmental construction has been developed. The model is based in an extension of the classical matrix theory for the analysis of frames (Generalized Matrix Formulation - GMF). The contribution of the tensioned concrete between cracks (tension stiffening) is simulated by a modified constitutive law for concrete in tension. A detailed study of the model for both instantaneous and long - time behavior has been performed, and a proposal to determine the coefficients defining the uniaxial tensioned concrete constitutive relationship from sectional characteristics is presented. Segmental construction (sectional and structural), load history and temporal changing in material properties are considered in the model. The generality of the proposal allows simulating the materials time - dependent behavior using several formulations. In future development, non - linear constitutive laws for the steel and for the compressed concrete will be incorporated. The model has been able to adequately reproduce the results obtained from analytical procedures, other models and from experiments available in benchmarks. Likewise good agreement has been obtained with results from specific tests carried out for this work. An objective of the thesis was to develop a scaled - up model suitable to analyze structures with many elements and with diverse construction processes. The examples included show it as well as the possibility to make parametrical studies to analyze the influence of several variables. The experimental part of the work has consisted in the construction, instrumentation and testing of a two - span continuous reinforced concrete beam with concentrated loads at the center of each span. Three phases can be distinguished: loading until serviceability conditions, unloading and strengthening and, finally, loading until collapse. Strengthening consists in bonded steel plates using epoxy resins. The installed instrumentation and the manual measurements have allowed registering the variation of stresses, strains and displacements. The results have showed a good agreement with those obtained from the numerical model.

La tesi analitza i contrasta a partir del model de Mintzberg d'estructures organitzatives, la relació que existeix entre l'estructura organitzativa d'una empresa i la seva formació. També constata la posició i la funció del departament de formació dins les organitzacions en relació als paràmetres de disseny de Mintzberg.Fruit de l'adaptació de les hipòtesis de Mintzberg a la formació, es formulen cinc hipòtesis de treball. "El departament de formació es troba situat a la tecnoestructura i està integrat pels analistes, que tenen la missió de normalitzar les habilitats". "Com més antiga és una organització, més formalitzada i definida estarà la formació o bé el seu departament"."Com més gran és una organització, més complexa serà l'estructura, més especialitzada estarà la tasca de formació i més diferenciat i desenvolupat el departament de formació". "Com més complex i dinàmic és l'entorn, més important serà la formació i, en conseqüència, més descentralitzada estarà la formació". I l'última, "Com més important és la formació a l'empresa, més integrada estarà i formarà part de la cultura organitzativa".Els resultats esperats validen, per una banda, les teories de disseny de Mintzberg en diferents tipologies d'organitzacions i analitzen si hi ha diferències en aquestes configuracions organitzatives. Per d'altra banda, la importància de la formació i el seu departament de formació, així com l'estructura que presenta i com incideix en l'estratègia de l'empresa. La metodologia s'ha dut a terme en dues fases. La primera fase ha consistit a analitzar el marc teòric de referència, en concret el model de Mintzberg i la formació. La segona fase s'ha desenvolupat seguint un estudi de camp, per contrastar el marc de referència, verificar les hipótesis de treball, arribar als resultats esperats i validar les conclusions obtingudes.El contingut de la tesi té tres parts. La primera part fa referència al marc teòric i tracta dels aspectes metodològics. Per una banda, es tracta del concepte l'organització i dels paràmetres de disseny de les estructures organitzatives de Mintzberg, l'evolució de les configuracions estructurals i dels canvis cap a les noves tendències organitzatives. Per d'altra banda, situem la formació i la seva relació amb l'organització, així com els principals estudis de formació portats a terme.En la segona part es desenvolupa l'estudi de camp per verificar les hipòtesis de treball, amb les següents fases: disseny i elecció de la mostra (381 empreses de Catalunya, a partir de 250 treballadors i amb un volum de facturació de 4.000 milions de pessetes), disseny d'un qüestionari, recollida de la informació, amb les respostes de 106 empreses i el tractament estadístic de les dades.Finalment la tercera part conté les conclusions i les línies futures de recerca.Com a conclusions cal destacar la consolidació del departament de formació dins l'estructura organitzativa de l'empresa. La dimensió de les organitzacions i el capital són variables clau de la formació. Així com l'existència de diferències significatives en relació a la formació i les estructures organitzatives. Les estructures més àgils, les adhocràcies i les horitzontals tenen una política de formació molt més activa i més integrada que les estructures tradicionals. / Using Mintzberg model of organizative structures, this thesis analyses and contrasts, the relationship between the organizative structure of a firm and its training. It also shows the position and the training department function within organizations in relation to Mintzberg's design parameters.As a result of the adaptation of the Mintzberg hypothesis to training, five work hypotheses are formulated. "The training department is situated in technostructure and it is integrated by the analists, they have the mission of analysing the skills". "The older an organization is, the more definite will be training or the training department. The bigger an organization is, the organizative structure will be more complex and more specialized will be training and more developed the training department. The more complex and dynamic is the environment, the more important will be training, and in consequence, the more decentralized will be the training. And finally, the more important is the training in the firm, the more integrated and more it forms a part of the organizational culture. The expected results validate, on one hand, the design theories in different organizational configurations and analyses if there are differences in these configurations. On the other hand, the importance of training and the training department as well as the department structure and how it affects the firm's strategy.The methodology was carried out in two phases. The first consisted in analysing the theoretical frame of reference, in particular, Mintzberg's model and training. The second phase developed following a field study, to contrast the theoretical frame to verify the hypothesis of work, to achieve the results and to validate the conclusions obtained.The thesis is divided into three parts. The first deals with the theoretical frame and methodologic aspects. On one hand it deals with the organization concept and the Mintzberg design parameters of organizational structures, the changes in the stuctural configuration towards the new organizational tendencies. On the other hand, we situate the training and its relationship with the organization, as well as the principal training studies carried out.In the second part, a field study is developed by verifying the work hypothesis ith the following phases: to design and to chose a sample (381 Catalan companies, with more than 250 workers and with an invoicing greater than 24 million euros per annum), questionnaire design and drawing up the information with 103 answers and the statistical treatment of the data.Finally, the third part contains the conclusions and the future research possibilities.As main conclusions of this research, consolidation of the training department in the organizational structure of the firm is emphasized. The importance of the size of the organizations and the capital of the company, national or foreign, are key variables of training, as well as, the significant differences between training and organizational structures. The most flexible structures, matrix and horizontal, have a more active and more integrated training policy than traditional structures.

1) INTRODUCCIÓEl massís del Canigó-Carançà forma part del conjunt de massissos gnèissics que d'una manera esglaonada es troben a la zona axial del Pirineu oriental i central. Està situat al vessant francès del Pirineu català, entre les comarques del Conflent i del Vallespir. Pel nord la vall de Tet constitueix el seu límit natural; a l'oest enllaça amb Cerdanya i el Capcir; a l'est les valls de la Lentilla i de l'Ample el separen de la plana del Rosselló, i pel sud la vall del Tec i els cims del Costabona i de Roca Colom el separen de l'alta vall del Ter (Ripollès).Com la resta de materials prehercinians de la zona axial, els gneiss del Canigó han sofert els efectes d'una complexa tectònica polifàsica herciniana, així com d'una sèrie d'aconteixements deformatius lligats a la tectònica alpina posterior. Presenta una megastructura braquiantiformal i està constituït fonamentalment per un conjunt de gneiss ocel.lars, amb característiques litològiques comparables a les dels gneiss que formen els altres massissos de la zona axial (L'Aston-Hospitalet, Mont-Lluís, Roc de Fraussa, L'Albera).2) OBJECTIUS l ESTRUCTURACIÓ DEL TREBALLL'objectiu fonamental d'aquest treball és el reconeixement i anàlisi, a diverses escales d'observació, del conjunt d'estructures de deformació que presenten els gneiss que formen la major part del massís, per tal d'establir la seva evolució estructural.A partir dels anys seixanta, i fins l'actualitat, el coneixement de l'estructura dels materials prehercinians del Pirineu, ha experimentat una sèrie d' avenços molt considerables. Ara bé, des dels treballs dels autors francesos, de finals d'aquesta dècada, no han estat massa nombrosos els estudis dedicats a l'anàlisi de la deformación en els massissos gnèissics del Pirineu oriental. La major dels treballs més moderns han dedicat l'atenció al reconeixement de les deformacions sobre imposades en els metasediments infrasilurians, o bé han estat consagrats a l'estudi de determinades estructures. Això plantejava la possibilitat de dur a terme un estudi dedicat específicamente a determinar les característiques de la deformació en un massís gnèissic. En aquest sentit, el massís del Canigó ofereix unes condicions immillorables, tan per l'existència d'una sèrie de treballs anteriors realitzats fonamentalment per G. Guitard i que forneixen una base fonamental per el coneixement del massís, com per la seva extensió i les condicions d'aflorament. Durant la realització d'aquest treball hem hagut de modificar encara que només lleugerament algun dels pressupòsits inicials. D'una banda la complexitat de les "deformacions postesquistoses" (en sentit ampli) en alguns sectors del massís, el fet d'haver centrat l'atenció en l'estudi d'una sèrie de qüestions fins ara poc treballades, i la utilització d'algunes tècniques de treball que requereixen una inversió de temps considerable i no proporcionen resultats fàcilment interpretables, han fet que qüestions com l'avaluació del tipus i del règim de deformació responsable de la formació de les diverses estructures planar s reconegudes, la comparació entre l'evolució estructural dels gneiss i la dels materials de la cobertora, o la determinació precisa de les transformacions mineralògiques que sofreixen els gneiss lligades als diversos aconteixements deformatius, no tinguin un tractament específic en aquest treball. Aquest conjunt de temes entrarien doncs a formar part de les nombroses qüestions encara pendents, i que requereixen el desenvolupament de treballs posteriors, probablement més selectius i no tan diversificats com el present estudi.Pel que fa al seu plantejament i desenvolupament, aquest treball està estructurat en tres parts fonamentals. A la primera (capítols II i III) es fa un breu repàs a l'estat actual de coneixements sobre els problemes que planteja l'estructura dels materials hercinians del Pirineu. Es fan també algunes consideracions prèvies sobre la terminologia i nomenclatura emprades, i sobre la problemàtica de les fàbriques del quars i la seva relació amb les estructures mesoscòpiques de deformació. A la segona part (capítols IV, V i VI) es descriuen les característiques de les diverses estructures de deformació reconegudes en els gneiss, a diverses escales d'observació, i es fa un intent de reconstruir la seva evolució estructural. A tall de comparació, i/o per establir determinades relacions cronològiques relatives, o per precisar les relacions amb els processos metamòrfics, es comparen les estructures dels gneiss amb les dels micasquistos o amb les d'altres roques deformades que formen part del massís. A la tercera part es discuteixen alguns dels resultats obtinguts ,i es fan algunes consideracions sobre els tipus fonamentals d'orientació cristal.logràfica preferent observats en els gneiss afectats pels diversos aconteixements deformatius.

Tot i que s'han assolit molts reptes en la lluita contra el SIDA, actualment encara se'n desconeix la cura definitiva. Tots els fàrmacs assequibles comercialment i llur combinació en l'anomenada teràpia antiretroviral altament activa (HAART) milloren la qualitat de vida de les persones infectades però l'actual teràpia té uns costos molt elevats, sobretot si tenim en compte que els 95% de la gent infectada viu en països en vies de desenvolupament, i pateix altres limitacions com ara la necessitat de dosis elevades, els efectes secundaris i sobretot, el problema de la resistència als fàrmacs. A més a més aquests inhibidors, tot i tenir una forta activitat, no són ideals, ja que en general tenen una baixa solubilitat aquosa, s'eliminen fàcilment, no són assequibles per via oral i tenen una durada d'acció breu.La present Tesi doctoral té per objectiu el disseny, síntesi i avaluació de nous inhibidors de la proteasa del VIH-1 que actuïn per un mecanisme d'inhibició diferent als comercialitzats fins al moment i que ajudi a combatre els inconvenients associats als inhibidors comercials.En aquest treball es descriu en primer lloc la síntesi de diferents estructures pseudodipeptídiques: l'oxazolopiperidona 80, el lactam de Freidinger 82 i les pirrolizidinones (6R)- i (6S)-79.A continuació es descriu la incorporació de l'oxazolopiperidona 80 i el lactam de Freidinger 82 en nous inhibidors de dimerització de la HIV-1 PR, mitjançant síntesi peptídica en fase sòlida.Els inhibidors sintetitzats es poden subdividir en 3 categories: a) inhibidors patró formats per aminoàcids naturalsb) inhibidors de tipus I, formats per una sola cadena peptídica i que incorporen una de les estructures pseudodipeptíquesc) inhibidors de tipus II, formats per dues cadenes peptídiques i que incorporen una de les estructures pseudodipeptídiques d) inhibidors de tipus II, formats pels subproductes de reacció simètrics fruit de l'entrecreuament entre cadenes peptídiques.Aquests nous compostos han estat avaluats in vitro mitjançant un assaig de fluorescència sobre la HIV-1 PR expressada en E.coli. Aquest estudi ha mostrat 8 dels inhibidors presenten baixa activitat i 7 activitat moderada. D'aquests compostos amb activitat moderada, els compostos CH-50, 176 i 181 han mostrat ser inhibidors dissociatius.Addicionalment, s'ha assajat l'activitat in vivo dels inhibidors sintetitzats. Els assaigs in vivo han mostrat que 3 dels compostos tenen activitat baixa anti-VIH sobre el virus wild type, mentre que 4 presenten activitat moderada (176, 186, 187cc i 189). Els assaigs in vivo també han evidenciat la baixa toxicitat dels inhibidors sintetitzats.Entre els compostos sintetitzats destaca l'inhibidor 176, que ha resultat tenir activitat anti-VIH sobre un virus resistent als inhibidors de proteasa comercials. Es tracta, doncs, d'un bon cap de sèrie per a la investigació de nous inhibidors de la proteasa del VIH-1 actius en línies cel·lulars resistents als inhibidors comercials.Finalment, s'han dut a terme experiments de microcalorimetria per tal d'estudiar la interacció del compost 176 amb la HIV-1 PR, on s'ha observat que aquest compost presenta un perfil d'interacció amb la proteasa similar a l'inhibidor comercial ritonavir, tot i presentar menor afinitat (Ka). Aquests experiments també han posat de manifest que l'inhibidor 176 actua sobre la forma dimèrica de la proteasa, sense arribar a desplaçar un dels monòmers. / Dimerization of HIV-1 protease is essential to attainment of the mature structure, an enzymatically active C2-symmetric homodimer. The dimerization interface is largely composed of interdigitated N- and C-terminal portions of the protease, which thus form a four-stranded antiparallel ß-sheet. By targeting this ß-sheet portion of the protease, a region which is highly conserved among HIV-1 isolates, agents may be generated which block the assembly of the homodimer or disrupt the dimeric interface, and so should lead to a loss of biological activity.Dimerization inhibitors have been developed in the context of this research based on a structure composed by the native sequences of HIV-1 protease N- and C-termini and by substitution of some of the dipeptides in these structures for pseudopeptides with restricted conformation (3-aminolactams derivatives), to increase the conformational constraint and convert them, this way, in more active agents and less prone to degradation.First of all, the synthesis of oxazolopiperidone 80, Freidinger lactam 82 and pyrrolizidinones (6R)- i (6S)-79 has been achieved and these structures have been incorporated by SPPS into the N- and C-terminal peptide chains of HIV-1 PR.The resulting compounds have been tested in vitro by means of a fluorescence assay, using HIV-1 PR expressed in E. Coli. As a result, 7 compounds with moderate activity have been identified.An in vivo test has been also carried out, showing that 4 of the synthesized compounds (176, 186, 187cc i 189) present moderate activity against the HIV wild type and that none of the compounds show significant toxicity at the assayed concentrations. The compound 176 has additionally shown to present activity against a mutated strain of HIV-1, proving its potential as a lead compound for future research of resitant HIV-1 PR inhibitors.

La memoria está enmarcada en el contexto de la Teoría de Juegos Simples, aunque varios de los resultados obtenidos pueden ser trasladados a campos como la Electrónica o Fiabilidad de Sistemas. Está estructurada en cinco capítulos. El primero de ellos es un resumen de los principales resultados necesarios para el seguimiento del trabajo.Partiendo de los resultados obtenidos por Hu en el campo de la Electrónica, en el 2º capítulo determinamos el máximo porcentaje permitido en la variación de los pesos y la cuota de una representación estricta de un juego de mayoría ponderada que hace que el juego no cambie. Se mejoran los resultados existentes, a la vez que se definen los conceptos de amplitud, amplitud coalicional y amplitud coalicional con suma de pesos constante de representaciones estrictas de juegos de mayoría ponderada. Determinamos la cuota que hace que la amplitud sea máxima cuando los pesos están fijados.En el capítulo tercero partimos de los resultados obtenidos por Carreras y Freixas en el estudio y caracterización de los juegos simples completos, para definir y caracterizar los juegos completos con mínimo. A partir de la relación de desplazamiento y, teniendo en cuenta que a jugadores indiferentes les corresponde el mismo vector de pago, consideramos el vector normalizado del nucleolo y lo obtenemos como solución de un sistema determinado de ecuaciones.Dado que en un juego completo sin clases triviales el núcleo y el pre-núcleo coinciden y que ambos respetan la relación de desplazamiento, podemos definir el núcleo maximal de un juego completo y caracterizar su maximalidad en función de los jugadores con veto y de los jugadores nulos.Proporcionamos un método para calcular los semivalores, que es suficiente realizarlo para cada I-clase, puesto que jugadores indiferentes tienen asociado el mismo semivalor, y a su vez, el semivalor de una I-clase está definido aditivamente a partir de los semivalores individuales.El cuarto capítulo está dedicado al cálculo de la dimensión de ciertos juegos simples. En el primer bloque determinamos la dimensión de los juegos completos con mínimo. Como consecuencia inmediata de este resultado se deduce que para todo natural, n, existe un juego completo (con mínimo) cuya dimensión es n. Este hecho demuestra que la complejidad de la dimensión del juego no está directamente relacionada con que la relación de desplazamiento sea total.En el segundo bloque se establecen de nuevo conexiones con la Fiabilidad. Las dos clases de juegos que estudiamos aquí pueden interpretarse como un caso particular de los juegos simples compuestos, y que denominamos composición de juegos de unanimidad vía individualismo y composición de juegos individualistas vía unanimidad. Ambos generan juegos simples de cualquier dimensión.La dimensión obtenida para composición de juegos de unanimidad vía individualismo nos permite generar juegos simples monótonos de dimensión exponencial y mejorar los resultados existentesEn el capítulo quinto definimos y caracterizamos mediante coeficientes ponderados a los semivalores para juegos simples, estudiando su comportamiento ante una serie de postulados y paradojas. Estos coeficientes de ponderación nos permitirán definir los semivalores binomiales y calcularlos a partir de la extensión multilineal del juego. Este resultado podrá extenderse al resto de los semivalores teniendo en cuenta que todo semivalor es combinación lineal de n semivalores binomiales linealmente independientes. Finalmente presentamos una serie de aplicaciones de los semivalores a la Fiabilidad de Sistemas.

Esta tesis realiza una serie de vínculos entre las ciencias de la complejidad y la psicología social, específicamente el comportamiento de los grupos pequeños de trabajo. Para eso, utiliza tres teorías de autoorganización: estructuras disipativas, autopoiesis e implícitamente los hiperciclos catalíticos para explicar la dinámica de comportamiento de los grupos. Acerca estos conceptos a los de la psicología cognitiva y de la creatividad, de forma a observar las características necesarias para que un grupo pequeño pueda autoorganizarse, resultando en acciones creativas. A partir de estas ideas, se estructuran dos modelos de síntesis, cuyas variables se observan durante 16 meses mediante la aplicación de ambos modelos al comportamiento de dos grupos pequeños de trabajo. La innovadora metodología de análisis de los datos se basa en la lógica borrosa y posibilita trabajar con todos los aspectos graduales (borrosos) de la psicología social. La principal conclusión es que no sólo es posible utilizar los nuevas paradigmas de la complejidad a las ciencias sociales, sino que estos acercan más los resultados de la observación a la realidad observada, disminuyendo reduccionismos y proporcionando herramientas flexibles más adecuadas a la investigación de aspectos psicológicos de grupos que las herramientas tradicionales.

During our archaeological surveys in the upper reaches of the Palpa valleys, at the western slope of the Andes, we identified and registered a large number of settlements of the Paracas culture, most of them dating to the Middle Paracas(550-350 BC) and Late Paracas (350-200 BC) period. Of special interest are several large sites with stone buildings with circular ground plans, similar to the shape of a flower. The center of these architectural complexes consists of acircular or crescent shaped sunken patio, around which are arranged D-shaped enclosures with small terraces in front of the straight wall.Through our large scale excavations in Cutamalla, one of the largest and best preserved settlements in the area, we were able to document in detail this new type of architecture and to define its formal and constructive features, as well as its cultural affiliation and the activities carried out within the structures.All the data recovered so far indicate that these circular structures have to be considered as a new architectural type of the Late Paracas period. The distribution of this new architectural pattern is limited to a part of the highlands of Lucanas, Ayacucho, and, as far as we know, seems to be unique in the southern highlands of Peru. / Trabajos de prospección arqueológica realizados en la parte alta de los valles de Palpa, en la vertiente occidental de los Andes, nos han permitido identificar y registrar un importante número de asentamientos pertenecientes a la culturaParacas, de manera especial, aquellos pertenecientes a las épocas Paracas Medio (550 a 350 a.C.) y Paracas Tardío (350 a 200 a.C.), entre los que destacan varios sitios bastante grandes que presentan construcciones de piedra que conforman estructuras arquitectónicas en forma de flor. Se trata de construcciones en donde se pueden distinguir patios hundidos de forma de media luna o de forma circular, alrededor de los cuales se disponen recintos en forma de «D» que presentan pequeñas terrazas delante del muro recto.Recientes excavaciones en área realizadas en Cutamalla, uno de los asentamientos más grandes y mejor conservados de la zona, nos han permitido documentar con detalle este tipo de estructuras arquitectónicas, y conocer sus rasgos formales y constructivos, su filiación cultural, así como las actividades que se realizaban en ellas.Todos los datos indican que las estructuras arquitectónicas en forma de flor constituyen un nuevo patrón arquitectónico Paracas Tardío, cuya distribución se limita a una parte de la sierra de Lucanas, Ayacucho, y que, hasta el momento, viene a ser único en toda la sierra sur del Perú.

La basura y los desechos son problemas presentes desde un inicio en las ciudades y proponen verdaderos problemas urbanos, sanitarios y sociales para estas. La ciudad de Lima entre sus diversas dinámicas económicas urbanas posee lugares donde el reusó de basura se constituye como una actividad económica central. Uno de estos es el barrio de Manzanilla, donde si bien tradicionalmente se promueve una actividad beneficiosa para la ciudad como lo es la economía circular (específicamente el reusó), esta de desarrolla en desorden tugurización e inseguridad. El proyecto se inserta como parte del actual plan de regeneración urbana que la municipalidad de Lima prevé para esta zona de la ciudad y así servir como equipamiento urbano especializado en la venta de productos reusables. Al mismo tiempo, el proyecto usa el mismo concepto del reúso, el reúso de estructura industriales antiguas presentes en el terreno y les da una nueva función como estructuras virtuales, referenciales y museográficas. / Garbage and waste are problems present from the beginning in the cities and propose real urban, health and social problems for them. Lima among its diverse urban economic dynamics has neighborhoods where reuse is constituted as a central economic activity. One of these is the neighborhood of Manzanilla, where although traditionally promotes a beneficial activity for the city as it is the reused it develops in disorder, slum and insecurity. The project is inserted as part of the urban regeneration plan that the Municipality of Lima envisages for this area of the city and thus serve as urban equipment specialized in the sale of reusable products. At the same time the project uses the same concept of reuse, the reuse of old structures present in the field and gives them a new function as virtual, referential and museographic structures. / Tesis

L’splicing és el mecanisme pel qual els introns són eliminats del pre-mRNA per generar un trànscrit madur. Aquest procés és dut a terme per un complex macromolecular anomenat spliceosoma i requereix el reconeixement dels senyals d’splicing al pre-mRNA. Aquests senyals no són sempre identificats correctament, el que permet la producció de trànscrits diferents a partir d’un únic pre-mRNA mitjançant un procés anomenat splicing alternatiu. Aquest procés pot ser regulat mitjançant factors proteics específics o per altres mecanismes que alteren el reconeixement dels senyals d’splicing com l’estructura secundària adoptada pels pre-mRNAs. En aquesta tesi hem investigat els mecanismes de regulació de l’splicing en eucariotes mitjançant tècniques computacionals. També hem estudiat la relació existent entre les proteïnes que intervenen en la regulació de l’splicing i els senyals d’splicing, i com han coevolucionat en diferents espècies. Finalment, i tenint en compte les possibilitats que l’splicing alternatiu ofereix des del punt de vista evolutiu, també hem analitzat l’impacte de l’splicing alternatiu en l’evolució gènica. / Splicing is the mechanism by which introns are removed from the pre-mRNA to create a mature transcript. This process is performed by a macromolecular complex, the spliceosome, and involves the recognition of the splicing signals in the premRNA. These signals are not always perfectly recognized, which allows the production of different mature transcripts from a single pre-mRNA through a process called alternative splicing. This process can be regulated by specific protein factors or by other mechanisms that affect the recognition of the splicing signals, such as the secondary structure adopted by the pre-mRNA. In this thesis we have investigated the mechanisms of splicing regulation in eukaryotes using computational approaches. Moreover, we have also studied the relationship that exists between protein factors involved in splicing regulation and splicing signals, and how they have co-evolved across species. Finally, and considering the possibilities that alternative splicing can offer from the evolutionary point of view, he have also analyzed the impact of alternative splicing in gene evolution.

El virus de l'hepatitis C (VHC) provoca una hepatitis crònica que afecta a més de 170 milions de persones d'arreu del món. És un virus petit que es classifica dins de la família Flaviviridae i és un virus d'RNA de cadena positiva amb un genoma d'aproximadament 9.600 nucleòtids. A l'extrem 5' del genoma viral s'hi troba una regió no codificant (5'NCR) que comprèn els primers 341 nucleòtids i la seva funció està relaciona amb la traducció. Immediatament després hi ha una pauta de lectura oberta ORF que acaba en un únic codó d'aturada i codifica una poliproteïna de 3.010 aminoàcids. A continuació l'extrem 3' no codificant (3'NCR), que malgrat es desconeixen les seves funcions exactes, s'ha demostrat que és essencial per a la replicació vírica. La única poliproteïna generada és processada co- i postraduccionalment mitjançant proteases de l'hoste i víriques, donant lloc a les proteïnes estructurals (Core, E1 i E2-p7) i no estructurals (NS2-NS5B). Igual que la majoria de virus RNA, el VHC es caracteritza per tenir una taxa de mutació elevada. De fet, el genoma del virus no es pot definir com una única seqüència sinó per una població de variants molt relacionades entre sí. A aquesta manera d'organitzar la informació genètica se l'anomena quasiespècie viral i una de les seves implicacions principals és la facilitat amb què sorgeixen resistents al tractament. Els tractaments disponibles són llargs, cars, provoquen efectes secundaris considerables i només es resolen completament el 40% dels casos. Per aquesta raó es busquen altres solucions terapèutiques per combatre el virus entre les quals s'hi inclouen diferents estratègies. Una de les més innovadores i prometedores és la utilització de ribozims dirigits directament contra el genoma del virus. Aquest treball es centra en l'estudi de les noves estratègies terapèutiques basades en ribozims, concretament la ribonucleasa P. La ribonucleasa P és un ribozim que està present en tots els organismes ja que és l'enzim responsable de la maduració dels precursors d'RNA de transferència. El més interessant a nivell terapèutic és que s'ha demostrat que es pot dirigir la seva activitat cap a qualsevol RNA utilitzant una seqüència guia d'RNA que quan hibrida amb l'RNA diana, l'híbrid imita l'estructura secundària del substrat natural. En el cas del VHC, s'han estudiat ribozims dependents de seqüència (ribozims derivats d'RNAs satèl·lits i de viroides de plantes), sempre dirigits contra la regió més conservada del virus per evitar una disminució de l'eficiència del ribozim deguda a la variació de la diana. La ribonucleasa P és una endonucleasa d'activitat molt específica i es diferencia dels altres ribozims naturals en el sistema de reconeixement del substrat, reconeix elements estructurals i no de seqüència. L'objectiu final del treball és tallar in vitro l'RNA del VHC aprofitant la propietat que presenta aquest ribozim de reconèixer elements estructurals i no de seqüència ja que per a un mateix nombre de seqüències, el nombre d'estructures viables que pot adoptar l'RNA genòmic és molt més petit i per tant la variabilitat de la diana disminueix. S'han estudiat dos models d'RNasa P, la RNasa P humana guiada per seqüència guia externa (EGS) i l'RNA M1 de l'RNasa P d'E.coli unit a la seqüència guia per l'extrem 3' (ribozim M1GS). Abans però de dirigir el ribozim, s'han estudiat l'estructura i la variabilitat d'una regió del genoma del virus ja que s'ha descrit que són factors que poden limitar l'eficiència de qualsevol ribozim. Derivat d'aquests estudis s'aporten dades sobre accessibilitat i variabilitat d'una regió interna del genoma del virus de l'hepatitis C, la zona d'unió de la regió E2/NS2 (regió 2658-2869). L'estudi d'accessibilitat revela que la regió 2658-2869 del genoma del virus conté dominis oberts i tancats i que la transició entre uns i altres no és brusca si es compara amb altres regions d'estructura coneguda (regió 5' no codificant). Els resultats dels assajos in vitro amb els dos models de RNasa P mostren que s'ha aconseguit dirigir tant la ribonucleasa P humana com el ribozim M1GS cap a una zona, predeterminada segons l'estudi d'accessibilitat, com a poc estructurada i tallar l'RNA del virus. De l'anàlisi de mutacions, però, es dedueix que la regió estudiada és variable. Tot i dirigir el ribozim cap a la zona més accessible, la variació de la diana podria afectar la interacció amb la seqüència guia i per tant disminuir l'eficiència de tall. Si es proposés una estratègia terapèutica consistiria en un atac simultani de vàries dianes.D'altra banda i derivat d'un resultat inesperat on s'ha observat en els experiments control que l'extracte de RNasa P humana tallava l'RNA viral en absència de seqüències guia externes, s'ha caracteritzat una nova interacció entre l'RNA del VHC i la RNasa P humana. Per a la identificació de l'enzim responsable dels talls s'han aplicat diferents tècniques que es poden dividir en mètodes directes (RNA fingerprinting) i indirectes (immunoprecipitació i inhibicions competitives). Els resultats demostren que la ribonucleasa P humana, i no un altre enzim contaminant de l'extracte purificat, és la responsable dels dos talls específics observats i que es localitzen, un a l'entrada interna al ribosoma (IRES) i molt a prop del codó AUG d'inici de la traducció i l'altre entre la regió codificant estructural i no estructural. La ribonucleasa P és un dels enzims del metabolisme del tRNA que s'utilitza per identificar estructures similars al tRNA en substrats diferents del substrat natural. Així doncs, el fet que la ribonucleasa P reconegui i talli el genoma del VHC en dues posicions determinades suggereix que, a les zones de tall, el virus conté estructures semblants al substrat natural, és a dir estructures tipus tRNA. A més, tot i que el VHC és molt variable, els resultats indiquen que aquestes estructures poden ser importants per el virus, ja que es mantenen en totes les variants naturals analitzades. Creiem que la seva presència podria permetre al genoma interaccionar amb factors cel·lulars que intervenen en la biologia del tRNA,particularment en el cas de l'estructura tipus tRNA que es localitza a l'element IRES. Independentment però de la seva funció, es converteixen en unes noves dianes terapèutiques per a la RNasa P. S'ha de replantejar però l'estratègia inicial ja que la similitud amb el tRNA les fa susceptibles a l'atac de la ribonucleasa P, directament, en absència de seqüències guia externes. / Hepatitis C virus is a human pathogen causing chronic liver disease in 170 million people worldwide. The virus is classified within the family Flaviviridae. The RNA genome is single-stranded and functions as the sole mRNA species for translation. It comprises a 5'-untranslated region, which functions as an internal ribosome entry site, and a long open reading frame, which encodes a polyprotein precursor of about 3010 amino acids, that is cleaved into structural (core, envelope 1, envelope 2 and p7) and non-structural (NS-2, NS-3, NS-4 and NS-5) proteins; followed by a 3' non-coding region. Analyzing significant numbers of cDNA clones of hepatitis C virus (HCV) from single isolates provides unquestionable proof that the viral genome cannot be defined by a single sequence, but rather by a population of variant sequences closely related to one another. In the infected patient, a master (the most frequently represented sequence) and a spectrum of mutant sequences may be isolated at any given time during chronic infection. This manner of organizing genetic information, which characterizes most RNA viruses, is referred to as quasispecies. HCV resistance to treatment (either alone or in combination with ribavirin) is one of the most important clinical implications predicted by the quasispecies model suggesting the necessity to seek new therapies. HCV therapeutic strategies based on ribozyme cleavage are leading candidates. The ribozyme activity of Ribonuclease P (RNase P) is among proposed antiviral agents. RNase P is a ubiquitous cellular endonuclease and one of the most abundant and efficient enzymes in the cell. This enzyme is a ribonucleoprotein complex that catalyzes a hydrolysis reaction to remove the leader sequence of precursor tRNA to generate the mature tRNA. Substrate recognition by the RNase P ribozyme does not rely on sequence requirements but on structural features of the RNA substrate. Custom-designed ribo-oligonucleotides, which hybridize with the target, called external guide sequences (EGSs), may provide the RNA structure which RNase P recognizes and cleaves in the hybridized complex. Recognition of structures instead of sequences may represent a great advantage in the fight against variable viruses because single or even double mutations in the target may be tolerated for RNase P recognition. One of the major aims of this work is to cleave HCV RNA using the RNase P ribozyme guided by EGS. To expand investigation of targeting in the HCV genome we assessed accessibility and low potential of variation of the target RNA since it is described that are crucial requirements for ribozyme therapy against viral infections. In the hepatitis C virus, the sequence of the 5' non coding region is conserved but the highly folded RNA structure severely limits the number of accessible sites. We have considered an internal genomic region whose sequence variation has been widely investigated. We have first mapped the accessibility of the genomic RNA to complementary DNAs within an internal genomic region. We performed a kinetic and thermodynamic study. Accordingly, we have designed and assayed four RNase P ribozymes targeted to the selected sites. Considerations on RNA structural accessibility and sequence variation indicate that several target sites should be defined for simultaneous attack. While performing targeting experiments on HCV RNA transcripts with RNase P we have found that, surprisingly, purified RNase P (peak activity) from HeLa cells cleaved HCV genomic RNA efficiently at two sites in the absence of EGSs. We report the techniques used to prove that the cleavage is specific to human RNase P (indirect methods: immunoprecipitation and competitive inhibition), and to show where cleavage occurs (direct method: RNA fingerprinting). We have confirmed that human RNase P is responsible for HCV RNA processing and that the two cleavages sites are in the IRES HCV domain, close to AUG initiator triplet, and in the E2/NS2 junction fragment (between structural and non structural coding region). To define cleavage by RNase P as a general property of HCV, viral sequences obtained from different patients were compared for RNase P cleavage accessibility. Cleavage was consistently observed in all sequences tested although with different efficiencies. Since RNase P recognizes and cleaves tRNA-like structures, we believe that such recognition by RNase P is an indication for the presence of two possible tRNA-like structures in the HCV genome. Comparison of such results at the two HCV RNase P cleavage sites should help us to understand in greater detail HCV substrate structure, tRNA mimicry, rules underlying recognition by human RNase P, and, in the particular case of the IRES motif, possible participation in translation. Whatever the role of such tRNA-like structures, such a strong tendency to maintain them might be important in the development of therapeutic strategies against the virus because they can represent highly susceptible targets for RNase P.