Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Le canal sodium dépendant du potentiel (Nav) est un des principaux partenaires moléculaires de l'excitabilité cellulaire. Il constitue une cible de choix pour les insecticides neurotoxiques utilisés pour la lutte contre les insectes nuisibles. Les insecticides de la famille des phénylpyrazolines interagissent avec la sous-unité principale du canal Nav avec une préférence pour son état conformationnel dit " inactivé ". Or, il a été montré que les sous-unités auxiliaires de Drosophila melanogaster modifient cette conformation. Cependant, le rôle et la régulation de ces sous-unités auxiliaires sont, à ce jour, très peu connus. Les objectifs de cette thèse ont été de caractériser les sous-unités auxiliaires de la blatte Periplaneta americana par des approches moléculaires, électrophysiologiques et pharmacologiques, afin d'en préciser les fonctions. La première partie de ce travail porte sur la sous-unité neuronale TEH1. Deux protéines résultant d'une rétention d'intron modifiant uniquement le C-terminal, PaTEH1A et PaTEH1B, ont été clonées. En utilisant l'ovocyte de xénope comme système d'expression et la technique de la double micro-électrode en potentiel imposé, nous avons mis en évidence l'implication du Cterminal dans la modulation des propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques du canal Nav. La deuxième partie porte sur les autres sous-unités pour lesquelles nous avons identifié plusieurs variants résultant de différents types d'épissage alternatif (2 pour PaTipE et 4 pour PaTEH2). Les sous-unités auxiliaires jouent donc un rôle important dans la modulation des courants Na+ et doivent être prises en considération pour améliorer les études pharmacologiques.

Les douleurs chroniques, d’origine inflammatoire, neuropathique ou incisionnelle, affectent environ 20 % de la population adulte et jusqu’à 50 % de la population âgée. Elles représentent ainsi un véritable enjeu de santé publique. Malgré l’existence de grandes familles d’analgésiques, les traitements restent souvent inefficaces. Cela est dû en grande partie à un manque de connaissances des mécanismes physiopathologiques de la douleur. Durant ma thèse, je me suis intéressée aux rôles et aux régulations de senseurs moléculaires de la douleur récemment mis en évidence: les canaux ioniques ASIC (« Acid Sensing Ion Channels »). Les ASIC forment une famille de canaux cationiques, excitateurs. Les canaux ASIC3, en particulier, sont présents dans les neurones sensoriels qui innervent la peau, les muscles, les viscères et les articulations. Ils sont activés par de faibles acidifications extracellulaires qui se produisent au cours de nombreux mécanismes physiopathologiques comme l’inflammation, l’ischémie, le développement tumoral, ou encore les lésions tissulaires consécutives, par exemple, à une chirurgie. Dans une première étude, nous avons montré que les canaux ASIC3 jouent un rôle primordial dans le développement des douleurs post-opératoires, notamment dans les douleurs posturales, proches des cas cliniques. A partir d’un modèle d’incision plantaire chez le rat, nous avons mis en évidence une surexpression des canaux ASIC3 dans les neurones sensoriels qui innervent la patte opérée. L’inhibition pharmacologique (toxine) et génique (siARN) d’ASIC3 in vivo réduit le comportement douloureux. Notre seconde étude a porté sur le canal ASIC3 humain, peu étudié jusqu’ici. J’ai démontré que ce canal possède une propriété originale et inductible qui lui confère une sensibilité, non seulement à l’acidification, mais également à l’alcalinisation extracellulaire. Cette sensibilité alcaline est une caractéristique intrinsèque du canal. Elle implique deux résidus arginine spécifiques à la protéine humaine et présents sur sa boucle extracellulaire. Le canal ASIC3 humain, en adaptant son activité à différents environnements de pH, pourrait ainsi participer à la régulation fine du potentiel de membrane et à la sensibilisation neuronale. Plus récemment, j’ai étudié la régulation du canal ASIC3 par des lipides inflammatoires et ses conséquences sur la douleur. De manière très intéressante, je démontre que la lysophosphatidylcholine (LPC), un lipide issu de la dégradation membranaire lors de processus inflammatoires, est un nouvel activateur du canal ASIC3 en conditions normales de pH. De plus, en synergie avec une acidose modérée (pH 7,0), la LPC et son analogue non métabolisable produisent une douleur spontanée chez les rats, qui est réduite en présence de toxine inhibitrice d’ASIC3. / Chronic, inflammatory, neuropathic, or incisional pain is affecting about 20 % of the adult population and up to 50 % of the elderly population. It thus represent a real public health issue. Despite the existence of large families of analgesics, treatments are often ineffective. This is due in large part to a lack of knowledge of the patho-physiological mechanisms of pain. During my PhD, I have been interested in the roles and regulation of molecular sensors of the pain recently highlighted: ion channels (ASICs "Acid Sensing Ion Channels "). ASICs constitute a family of excitatory cationic channels. The ASIC3 channels, in particular, are present in sensory neurons that innervate the skin, muscles, organs and joints. They are activated by low extracellular acidification occurring in many patho-physiological mechanisms such as inflammation, ischemia, tumor growth, or the subsequent tissue damage, for example, surgery. In a first study, we showed that ASIC3 channels play a crucial role in the development of post -operative pain, including postural pain, close to clinical cases. From a plantar incision model in rats, we demonstrated an over-expression of ASIC3 channels in sensory neurons innervating the operated hindpaw. Pharmacological inhibition (with toxin) and invalidation (siRNA) of ASIC3 in vivo reduce pain behavior. Our second study focused on the human ASIC3 channel, not yet extensively studied. I demonstrated that this channel has a unique and inducible property which gives it a sensitivity not only to acidification, but also to the extracellular alkalinization. This alkaline sensitivity is an intrinsic characteristic of the channel. It involves two specific arginine residues in the human channel that are present in its extracellular loop.Thus the human ASIC3 channel adapts its activity at different pH environments, and could participate in the fine regulation of membrane potential and neuronal sensitization. More recently, I have studied the regulation of ASIC3 channel by inflammatory lipids and there effects on pain. Interestingly, I showed that lysophosphatidylcholine (LPC), a lipid produced from the degradation of the membrane during inflammation, is a new activator of ASIC3 channel under normal pH conditions. Moreover, in synergy with moderate acidosis (pH 7.0), the LPC and its non-metabolizable analogue produce spontaneous pain in rats. This pain is reduced in the presence of the ASIC3 inhibitory toxin.

Le cortex cérébral des mammifères est divisé en plusieurs domaines tangentiels appelés des aires fonctionnelles, députées à l'élaboration des afférences motrice et sensorielles, la mise en oeuvre des plans moteurs. Chaque aire fonctionnelle est constituée par six couches de neurones de projections avec différentes morphologies, connectivité et codes moléculaires. Plusieurs facteurs de transcription spécifiant différentes sous-Classes de neurones ont été identifiés à ce jour. Fezf2 et Ctip2 induisent la spécification des neurones sous-Cérébraux, alors que Satb2 induit l'identité calleuse, essentiellement en réprimant la transcription de Ctip2 par le recrutement du complexe NURD au locus de Ctip2. Dans cette étude, je montre que la population de cellules co-Exprimant des marqueurs moléculaires des neurones calleux et sous-Cérébraux, Satb2 et Ctip2, sont d’abord spécifié dans les couches V et VI du néocortex rostro-Médiale chez la souris au stades périnataux, et augmente progressivement entre P0 et P21. En absence de COUP-TFI, un facteur de transcription impliqué dans l'aréalisation, le nombre de cellules co-Exprimant Satb2 et Ctip2 augmente fortement dans la couche V de l’aire somatosensorielle primaire éventuelle. J'ai démontré que l’expression ectopique et prématurée de LMO4 dans la lignée mutante pour COUP-TFI, de-Réprime Ctip2 dans les cellules Satb2 positives en perturbant l’assemblage du complexe NURD au locus de Ctip2. En plus, par l'utilisation d'une lignée transgénique exprimant la GFP dans les neurones de la couche V et de colorants vitaux, j'ai analysé la morphologie, la connectivité et Les propriétés électrophysiologiques de cette classe hybride de neurones. / The mammalian cerebral cortex is subdivided into several tangential domains calledfunctional areas, deputed to the elaboration of motor and sensory inputs and implementation of motor plans. Each functional area is constituted by six layers of projection neurons with different morphologies, connectivity and molecular codes.Several transcription factors specifying different subclasses of neurons have been identified so far. Fezf2 and Ctip2 promote the specification of subcerebralPNs, whereas Satb2 promotes callosal identity, mainly by repressing Ctip2transcription through the recruitment of the NURD complex to the Ctip2 locus.However, little is known about the mechanisms specifying their features in a timeandareal-Specific manner. In this study I show that a population of cells co-Expressing molecular markers of CPN and SCPN neurons, Satb2 and Ctip2, becomes first specified in layers V and VI of rostro-Medial mouse neocortex at perinatal stages and progressively increases between P0 and P21 in somatosensory areas. I found that in neocortices lacking COUP-TFI, a transcription factor involved in arealization, the number of Satb2/Ctip2 co-Expressing cells increases abnormally in layer V of the prospective somatosensory area. I demonstrated that LMO4 ectopic and premature expression of LMO4 in COUP-TFI mutant transgenic line derepresses Ctip2 in Satb2 positive cells by disturbing the assembly of the NURD complex at Ctip2 locus. Moreover, by the use of a transgenic line expressing GFP in layer V neurons and of vital dyes, I analysed morphology, connectivity and electrophysiological activity of this hybrid class of neurons.development. Toget

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Les dispositifs optoélectroniques organiques possèdent plusieurs avantages pour les applications dans le domaine du biomédical. Le photodétecteur organique (OPD) est un type de dispositif optoélectronique qui n’est pas encore utilisé pour la détection d’activité cérébrale. L’objectif de cette thèse a été d’explorer l’utilisation des OPD, constitués de différent matériaux donneur-accepteur d’électrons, dans le domaine des neurosciences. Nous avons présenté différent types d’OPD possédant une structure minimale, une excellente sensibilité et un grand potentiel d’intégration dans les méthodes de microfabrication existantes. Les détecteurs organiques ont été utilisés pour l’enregistrement de signaux optiques intrinsèques et de signaux fluorescents reflétant l’activité du calcium dans le cerveau. De plus, un autre aspect des OPD est présenté (en combinaison avec les transistors électrochimiques organiques (OECT)) : des systèmes électroniques biomimétiques basé sur une architecture électronique neuro-inspirée. Cette thèse démontre le potentiel des OPD pour enregistrer des activités cérébrales. Elle ouvre une nouvelle perspective, grâce à leur grande sensibilité, comme capteur optique en combinaison avec des dispositifs neuronaux implantables. Ceci élargira les frontières de l’électrophysiologie optique pour explorer les mécanismes complexes du cerveau et des maladies neurodégénératives. / Organic optoelectronic devices have many promising qualities for biomedical applications. Organic photodetectors (OPD), one type of such devices, have yet to be utilized for the detection of signals in the brain, to the best of our knowledge. The goal of this thesis was to explore the use of OPDs, based on different electron-donor and -acceptor materials in neuroscience applications. Different types of minimal-structure OPDs are presented, which have an excellent sensitivity and a high potential for incorporation into existing microfabrication methods. The organic sensors were utilized for monitoring the brain’s intrinsic optical signals and fluorescent calcium dynamics. Additionally, another aspect of these devices is presented (in combination with organic electrochemical transistors (OECT)): neuroinspired electronics, electronics that mimic biology. This thesis establishes the promise of OPDs for monitoring brain activities, which would lead to their integration, as high-sensitive micron-scale optical sensors in organic neural probes. Such device would result in exploring optical biological activities in the deep brain on the cellular level and would push the frontiers of optical-electrophysiology by giving a better understanding of complex mechanisms of the brain function and neurodegenerative diseases.

L’objectif de mon travail de thèse était d’évaluer si des autogreffes de cellules souches olfactives ecto-mésenchymateuses (CSO-EMs) restauraient les capacités d’apprentissage et de mémorisation dans un modèle d’amnésie chez le rat, consécutive à une ischémie cérébrale globale (ICG). Cette dernière pouvant avoir lieu suite à un arrêt cardiaque (AC) et conduire à des conséquences neurologiques délétères telles que des atteintes cognitives et/ou sensorimotrices.C’est dans ce contexte scientifique que se sont inscrits mes travaux de recherche dont le premier objectif était de valider un modèle fiable et reproductible d’amnésie chez le rat. Nous avons sélectionné un modèle d’AC induisant une ICG caractérisé par des pertes neuronales ciblées au niveau de la zone CA1 des hippocampes dorsaux associées à des déficits d’apprentissage et de mémorisation.Enfin, la dernière étape de mon projet a consisté à évaluer l'effet des autogreffes de CSO-EMs sur la restauration des fonctions cognitives chez des rats ayant subi une ICG. Tout d’abord, j’ai dû élaborer un protocole permettant le suivi du devenir des CSO-EMs à la suite d’autogreffes, sans en altérer leurs propriétés endogènes. Puis j’ai démontré que ces autogreffes de CSO-EMs GFP+ : i) restauraient les capacités d’apprentissage et de mémorisation, ii) stimulaient la neurogénèse et iii) amélioraient la PLT chez des rats ayant subis une ICG.L’ensemble des données recueillies au cours de ma thèse accordent d’avantage de crédibilité à l’utilisation des CSO-EMs dans le cadre de thérapies menées contre les atteintes du SNC. / The main goal of my thesis was to evaluate whether autografts of ecto-mesenchymal olfactory stem cell (EM-OSCs) restored learning and memory abilities in a rats model of amnesia following global cerebral ischemia (GCI). The latter can occur following cardiac arrest (CA) and lead to deleterious neurological consequences such as cognitive and / or sensorimotor injuries.Finally, the final step in my project was to evaluate the effect of EM-OSCs autografts on restoration of cognitive functions in ischemic rats. First of all, I had to develop a protocol to monitor the fate of EM-OSCs following autografts, without altering their endogenous properties. Then, I demonstrated that these GFP+ EM-OSCs autografts: i) restored learning and memory abilities, ii) stimulated neurogenesis, and iii) improved PLT in ischemic rats. All the data gathered during my thesis give credibility to the use of EM-OSCs in the framework of therapies against the CNS damages.

Le trafic membranaire est un processus universel qui est essentiel pour la fonction neuronale dans un large spectre de fonctions. De la croissance neuronale et le développement morphologique à la libération des neurotransmetteurs et la plasticité synaptique, il prend en charge l'activité neuronale et donne d'innombrables questions qui animent la recherche sur la neurobiologie d'aujourd'hui. Notamment, l’exocytose des endosomes de recyclage (ER) dans les compartiments somatodendritiques participe à la transmission synaptique et à la potentialisation synaptique à long terme (PLT). Cependant la machine moléculaire sous-tendant l’exocytose des ER reste encore méconnue. Afin d’identifier les protéines SNAREs vésiculaires (v-SNARE) impliquées dans les différentes formes d’exocytose des ER postsynaptiques, nous avons d'abord imagé les protéines VAMP neuronales fusionnées avec la pHluorine, une GFP mutée sensible au pH dans les neurones de l’hippocampe en culture. Nous avons constaté que seulement VAMP2 et VAMP4, mais pas VAMP7, rapportaient des événements d’exocytose somatodendritique dans les neurones matures. Après avoir identifié ces deux protéines candidates, nous avons utilisé la combinaison de différentes techniques de régulation négative chronique ou aiguë pour désactiver leur fonction et observer les conséquences sur l’exocytose des ER, la transmission synaptique basale ou la PLT. Nos résultats suggèrent que VAMP2 est impliqué dans une forme d’exocytose régulée importante pour la PLT, mais pas l’exocytose constitutive des récepteurs AMPA, qui stabilise la transmission basale. VAMP4 est nécessaire pour l'exocytose constitutive d'une grande partie des endosomes, mais l'implication fonctionnelle de ces endosomes doit encore être explorée, car la régulation négative de VAMP4 ne modifie pas la transmission basale. / Membrane trafficking is a universal process that is essential for neuronal function in a wide spectrum of applications. From neuronal growth and morphological development to neurotransmitter release and synaptic plasticity, it supports neuronal activity and gives countless questions that drive today’s neurobiology research. Notably, the trafficking of recycling endosomes (REs) in somatodendritic compartments participates in synaptic transmission and plasticity, such as long-term synaptic potentiation (LTP). However, the fusion machinery mediating RE exocytosis is still unclear. To identify the vesicular SNAREs (v-SNAREs) involved in different forms of postsynaptic RE exocytosis, we first imaged neuronal VAMP proteins fused with pH-sensitive pHluorin in cultured hippocampal neurons, and found that only VAMP2 and VAMP4, but not VAMP7, underwent somatodendritic exocytosis in mature neurons. After identifying these two candidate proteins, we used a combination of different downregulation techniques to chronically or acutely deactivate their function and observe consequences on REs exocytosis, basal synaptic transmission and LTP. Our results suggest that VAMP2 is involved in activity-regulated exocytosis important for LTP, but not constitutive postsynaptic AMPARs exocytosis, supporting basal transmission. VAMP4 is required for constitutive exocytosis of at least a large proportion of REs, but the functional implication of these endosomes still need to be explored, as VAMP4 downregulation did not alter basal synaptic transmission.

Les épilepsies sont des hyperactivités neuronales pathologiques largement distribuées au sein du système nerveux. Aborder la question de l'organisation spatiotemporelle de ces crises est un premier pas crucial vers la dissection des mécanismes qui les sous-tendent. Alors qu'il existe de nombreux modèles d'hyperactivité épileptiforme, il est plus difficile d'étudier les crises spontanées, qui sont altérées par la sédation. Dans cette thèse, j'ai développé une approche combinant l'électroencéphalogramme (EEG) avec l'imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS), sur le rat mobile. Ainsi, sur un modèle d'épilepsie absence, j'ai pu enregistrer simultanément la survenue des crises et les variations hémodynamiques, marqueurs du métabolisme cellulaire. Le suivi additionnel de l'activité hémodynamique n'avait pas d'effet en soi sur l'occurrence et la durée des crises épileptiques. L'analyse des enregistrements a permis de mettre en évidence des corrélations entre les activités électriques et vasculaires durant les crises. Tandis que le thalamus présentait des zones d'hyperperfusion pendant les crises, le cortex présentait des corrélats variables suivant les aires, avec une hyperémie des aires somato-sensorielles accompagnée parfois d'une baisse de perfusion des tissus adjacents. La sensibilité du fUS a révélé, à partir d'événements uniques, qu'une série de pointe-ondes observée par une électrode EEG ne s'accompagne pas toujours d'une hyperactivité vasculaire au même endroit. Ainsi, cette approche permet de délimiter le contour des aires présentant une activité vasculaire pendant les crises et montre une dichotomie partielle entre les composantes électriques et vasculaires des crises. / Epilepsies consist in neuronal hyperactivities distributed across the nervous system that need first to be located in order to later decipher the mechanisms of these pathologies. While there are many models of epileptiform hyperactivity, it is more difficult to study spontaneous seizures, which are altered by sedation. In this thesis, I developed an approach that combines electroencephalography (EEG) and functional ultrasound imaging (fUS), on the mobile rat. Thus, on a model of absence epilepsy, I could record simultaneously the occurrence of seizures and the hemodynamic variations, which reflect cellular metabolism. Seizures were unaltered by the recording protocol, compared to rats with EEG alone. Correlations were observed between electric and vascular activities. The thalamus showed areas of hyperperfusion during seizures. The cortex exhibited different correlates in distinct areas, with hyperaemia in somato-sensory areas, occasionally associated with a decrease in perfusion in adjacent tissue. The sensitivity of fUS, which could resolve blood changes from single occurrences, revealed that series of spike-wave discharges recorded from an EEG electrode were not always associated with vascular hyperactivity in the same region. Thus, this approach can delimit the contour of areas presenting vascular activity during seizures and shows a partial dichotomy between the electric and vascular components of seizures.

L'encodage de la mémoire dépend de changements durables dans l'activité des circuits synaptiques dans un ensemble de neurones interconnectés. La région CA3 de l'hippocampe reçoit des informations directement ou indirectement (à travers le gyrus denté - GD) en provenance des structures corticales. Des données théoriques et comportementales ont montré que la région CA3 est importante pour l'encodage de la mémoire épisodique, en particulier au stade initial de l'acquisition, en développant vraisemblablement une représentation instantanée d'un contexte. Les neurones pyramidaux CA3 reçoivent une variété de connections afférentes, parmi lesquelles les fibres moussues (FM), les axones des cellules du gyrus denté. Ces connections synaptiqes ont attiré une attention par leurs propriétés morphologiques et fonctionnelles uniques. Malgré les nombreuses études comportementales et computationnelle, les liens entre plasticité des circuits CA3 et encodage de la mémoire ne sont pas bien compris.Le cadre général de ce projet de thèse se situe dans l'étude des mécanismes synaptiques de l'encodage de la mémoire épisodique dans des conditions physiologiques ainsi que dans un modèle de souris de la maladie d'Alzheimer (MA). En effet, la MA se caractérise à un stade précoce par une mémoire épisodique altérée, qui peut être associée à une dysrégulation de la plasticité des circuits CA3.À l'aide de techniques d'enregistrement électrophysiologique, nous avons d'abord exploré les modifications dans les circuits CA3 peu de temps (quelques heures) après conditionnement de la peur contextuelle chez les souris adultes C57Bl6j. Nous avons observé une augmentation de la fréquence des IPSC spontanés accompagnée de changements mineurs dans le nombre de filopodia issus des boutons synaptiques des FM, tandis que les EPSCs et les plasticités à court terme de ces synapses ne sont pas modifiés. Cependant, cette augmentation n'est peut observée 24 heures après l'apprentissage contextuel. Nous avons également tenté de modéliser de manière simplifiée les réseaux neuronaux GD-CA3, afin d'étudier si et dans quelle mesure les interneurones locaux dans la région CA3 contribuent à la précision de l'encodage de la mémoire. [...]Dans l'ensemble ce travail a révélé que la transmission inhibitrice des circuits locaux CA3 de l'hippocampe pourrait être importante dans l'encodage de la mémoire épisodique. Dans le modèle murin de la MA avec déficit de mémoire, il y a une réduction de la transmission GABAergique et des courants médiés par les KAR réduits cellules pyramidales de CA3. Finalement, avons observé une modification transcriptionnelle d'un certain nombre de gènes dans CA3, à des stades précoces de développement de la pathologie dans notre modèle de MA. Notre étude pourrait contribuer à la compréhension des mécanismes pathologiques précoces de la MA, au niveau synaptique ainsi qu'au niveau transcriptionnel, et fournir des idées nouvelles sur les mécanismes sous-jacents au codage rapide de la mémoire contextuelle. / Memory encoding is thought to proceed from durable changes in the activity of synaptic circuits to the storage of patterns of electrical events in a sparsely distributed ensemble of neurons. Located at the entry level of hippocampal circuitry, the CA3 region of hippocampus is thought to be important for episodic memory encoding, especially at the initial stage of acquisition, by presumably developing an instant representation of a context. CA3 pyramidal neurons receive a variety of diverse inputs, among which the mossy fiber (MF) inputs draw special attention for its peculiar structure and unique synaptic properties. However, the links between the plasticity of CA3 circuits and memory encoding are not well understood.This thesis project aimed to address the synaptic mechanisms of episodic memory encoding in physiological conditions as well as in a mouse model of Alzheimer's disease (AD).Using electrophysiological recording techniques, we first explored the changes in CA3 circuits shortly after one-trial contextual fear conditioning in adult C57Bl6j mice. We show that despite hardly any changes in filopodia number of MF terminals, an increase in spontaneous IPSC frequency can be registered, while the EPSCs and short-term plasticities of theses synapses are unaltered. However, this increase cannot be seen anymore 24 hours after the contextual learning. We also tried to do simplified computational modeling of the DG-CA3 neuronal networks, to investigate if and to what extent the local interneurons in CA3 region contribute to memory encoding precision.AD is characterized at an early stage by impaired episodic memory, which may involve dysregulation of the plasticity of CA3 circuits.In the next step, we searched for synaptic deficits in CA3 local circuit in the early stage of AD pathology, taking advantage of a familial AD mouse model: 6-month male APP/PS1 mice. We report that there is a reduction in spontaneous IPSC frequency in CA3 neurons together with decreased inhibitory charges of evoked events at MF-CA3 synapses, whereas the short-term plasticity of these synapses and intrinsic properties of CA3 neurons remain unaffected. Furthermore, there is a robust reduction in Kainate receptor (KAR) mediated currents at MF-CA3 synapses, and the same results can be obtained from PSKO mice too, suggesting that disturbed function of γ-secretase and NCad processing pathways might underlie the dysfunction of KARs at MF-CA3 synapses.Finally, to screen for changes on a transcriptome level, we performed RNA-seq with dissected CA3 tissue from APP/PS1 mice and found a list of up- and down-regulated genes at this early stage of AD. Moreover, we carried out ChIP-seq for a histone modification marker: H3K4me3, which has been shown to be directly related to one-trial contextual memory, and here we report that there is a concrete decrease in H3K4me3 levels at the promoter areas of various genes in CA3 neurons. However, these genes are not overlapping much with the down-regulated genes from RNA-seq result, suggesting that other epigenetic mechanisms might play more important roles in expressing early deficits in this AD mouse model.Taken together, we show that inhibitory innervations of hippocampal CA3 local circuits might be important for episodic memory encoding, and in early AD mouse model with memory deficits, there is reduced GABAergic transmission and reduced KAR-mediated currents in CA3 neurons, together with many active transcriptional regulations across the genome. Our study might contribute to the understanding of early AD pathologies at synaptic level as well as transcriptional level, and provide novel insights into the mechanisms underlying rapid encoding of contextual memory.