Le genre Flavivirus regroupe plus de 70 espèces dont plusieurs sont des pathogènes humains de première importance responsables dans les formes les plus graves de manifestations hémorragiques ou d’encéphalites parfois mortelles. L’absence de traitements antiviraux spécifiques et l’augmentation croissante des flaviviroses, surtout dans les régions tropicales, justifient un effort de recherche et développement pour lutter contre ces maladies.Ce travail a abordé deux aspects de l’infection à flavivirus : un aspect épidémiologique et un aspect plus fondamental sur l’immunité innée et les contremesures flavivirales. L’étude épidémiologique a été menée en collaboration avec le CENETROP (Centro national de enfermedades tropicales) de Bolivie grâce à la contribution de l’IRD. De par l’analyse des différentes souches circulantes dans ce pays, elle a permis une meilleure compréhension de l’épidémiologie de la dengue et de la fièvre jaune et nous a fait prendre conscience de la variabilité génétique de ces virus. Devant le peu de données répertoriées en Bolivie, nos travaux serviront de référence pour comprendre les épidémies futures, peut-être améliorer les techniques de diagnostic et permettre le développement de stratégies de prévention adaptées et l’amélioration des politiques de lutte contre la fièvre jaune en Amérique du Sud. La cohabitation entre le virus et l’hôte immunocompétent est le résultat d’un équilibre subtil entre le taux de réplication virale et la clairance du système immunitaire pour garantir la survie des deux espèces. Chacun a évolué en développant des mécanismes de défenses contre l’autre. Notre second travail visait à analyser l’influence de la protéine flavivirale non structurale NS1 sur la réponse interféron de l’hôte. L’identification de stratégies virales d’évasion face à l’immunité de l’hôte et l’analyse de leurs fonctions dans l’infection virale permettrait de mieux comprendre le système immunitaire ainsi que l’interaction virus–hôte. Ceci aiderait au développement de nouvelles stratégies antivirales afin de traiter les pathologies associées à ces arbovirus. / The Flavivirus genus consists of sevevral human pathogens responsible for hemorragic syndrome or encephalitis. The absence of specific antiviral treatment and an increase in Flavivirus incidence has led to a greater research effort in fighting these diseases. The study takes an epidemiological and a fundamental approach in its analysis of the innate immune response to flavivirus infection as well as flaviviral adaptation to evade this response. The analysis of circulating strains in Bolivia has led to a better understanding of dengue and yellow fever and also an awareness of their genetic variability. Given the limited information available in Bolivia, our studies could be used as a reference to understand future epidemics, improve diagnostic methods and allow the development of prevention strategies to fight against yellow fever in south Africa. The relationship between virus and host results from a subtle balance between viral replication and immunity clearance allowing the survival of both species. Each one as developed defence mechanisms against the other. We also examined the role of the non structural protein NS1 in the interferon respons to Flaviviral infection. Knowledge on viral escape strategies from host immunity could help to develop antiviral treatment for these arbovirus diseases

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Nous avons cherché à mieux comprendre la situation épidémiologique du virus West Nile (VWN) en Tunisie. Nous avons tout d'abord produit une carte du risque de transmission du VWN aux équidés montrant un risque élevé dans de nombreuses régions, dépendant de facteurs environnementaux : zones humides et climat favorables aux populations d'oiseaux sauvages et de moustiques. Le taux élevé de séroprévalence observé chez les équidés est compatible avec l'hypothèse d'une circulation endémique du VWN sans exclure la possibilité d'introductions répétées.Une étude complémentaire a démontré l'exposition des oiseaux domestiques, péri-domestiques et sauvages au VWN et a permis d'établir un premier inventaire des espèces d'oiseaux les plus exposées, pouvant servir de base à un système de surveillance de l'avifaune sauvage en Tunisie.Le suivi sérologique mensuel de poules sentinelles a permis de détecter la circulation du virus en fin de saison chaude (septembre, octobre) à proximité de zones humides pendant une période de forte activité des moustiques et d‘abondance des oiseaux sauvages. L'occurrence simultanée de cas humains de fièvre West Nile (FWN) laisse penser qu'un système de poules sentinelles serait utile pour une alerte précoce de recrudescence de l'activité du VWN.A l'issue de ce travail, nous proposons des pistes pour un système de surveillance multidisciplinaire de la FWN, adapté au contexte tunisien, et devant permettre la détection précoce de toute circulation virale. / Our investigations aimed at clarifying some aspects of the West Nile virus (WNV) epidemiological situation in Tunisia, and in particular at identifying areas at high risk of WNV circulation. A major achievement was the establishment of a risk map for the transmission of WNF in horses. This map shows that the risk of transmission strongly depends on environmental factors: increased risk associated to wetlands proximity and climatic factors favourable to wild birds and mosquitoes. The high seroprevalence observed in horses is compatible with an endemic circulation of WNV without excluding the possibility of repeated introductions.Another study in birds showed the exposure of domestic, wild resident and migratory birds to WNV, and helped establishing an initial inventory of bird species most exposed to WNV. These studies can serve as a basis for a monitoring system of wild birds in Tunisia.A system of monthly follow-up of sentinel chickens detected virus circulation at the end of the hot season (September, October), near wetlands and during a period of high mosquito activity, and abundance of wild birds. The simultaneous occurrence of human cases of WNF brought us to suggest that active surveillance in sentinel chickens would be useful for early warning of increased activity of WNV. This work allows us to propose trails for a WNV multidisciplinary monitoring system adapted to the Tunisian situation, enabling early detection of viral circulation.

Ce travail s’articule autour du constat de l’hétérogénéité phénotypique des conduitessuicidaires conjointement à celui de l’existence de nombreux facteurs de validité nosologique.En suivant la méthode du symptôme candidat, nous avons pu montrer que la distribution del’âge à la première tentative de suicide (TS) était une mixture de deux distributionsgaussiennes. Ce symptôme candidat nous a permis de délimiter deux sous groupes distincts depatients en terme de caractéristiques cliniques. Parallèlement, l’exploration des dysfonctionscognitives de patients suicidants nous a permis de proposer un deuxième symptôme candidat :le déficit de l’inhibition cognitive. Enfin, grâce à l’analyse en composante principale d’uninstrument de mesure de la léthalité suicidaire, nous avons pu montrer que la sous dimensionde léthalité « implémentation du patient » constituait un symptôme candidat du fait de sesliens probables avec l’intentionnalité suicidaire, deux dimensions intriquées et déterminantesdans la genèse de conduites suicidaires. Notre contribution a la validation nosologique desconduites suicidaires concerne les résultats obtenus à partir de l’étude d’une population depatients bipolaires au sein de laquelle l’héritabilité des conduites suicidaires est apparuindépendante de celle du trouble bipolaire de l’humeur. Enfin, au sein d’une populationépidémiologique psychiatrique martiniquaise homogène sur le plan ethnique, 18% despatients avaient des antécédents de TS. Ce chiffre est inférieur à celui mesuré au sein d’étudesmenées en population cliniques majoritairement caucasiennes et conforte l’idée d’une « hyposuicidalité» dans les populations d’origine africaine. / This work starts with the report of the phenotypic heterogeneity of suicidal behavior jointly tothat of the existence of several nosological validity factors. While following the candidatesymptom approach, we could show that the distribution of the age at first suicide attempt(SA) was a mixture of two Gaussian distributions. This candidate symptom enabled us todelimit two distinct groups of patients in term of clinical characteristics. In parallel, theexploration of the cognitive dysfunctions among suicidal patients enabled us to propose asecond candidate symptom: the impaired cognitive inhibition. Lastly, by the study of asuicidal lethality scale, we could show that the “patient’s implementation” represented acandidate symptom because of its probable relationship with suicidal intent, two intricate anddetermining dimensions in the genesis of suicidal behavior. Our contribution to thenosological validation of suicidal behavior relates to the results obtained from the study of apopulation of bipolar patients within whom the heritability of suicidal behavior appearedindependent of that of the bipolar disorder. Lastly, among an Afro-Caribbeanepidemiological psychiatric sample, 18% of the patients had a history of SA. This rate islower than that measured within studies conducted among mainly Caucasian clinical samplesand strengthen the idea of a “hypo-suicidality” in the populations of African origin.

Dans cette thèse, nous analysons certains modèles épidémiologiques comportant des retards distribués. Le phénomène du retard est omniprésent en biologie. Les équations différentielles avec retard constant discret encore appelées "lag", ont été beaucoup étudiées. Cependant les retards distribués sont plus adaptés aux phénomènes biologiques. Nous entendons par retards distribués, des retards qui sont décrits par une fonction continue de densité de probabilité. Les retards jouent un rôle important en biologie plus particulièrement en épidémiologie. Par exemple dans le cas d'une maladie infectieuse, le temps d'incubation c'est-à-dire le temps entre le moment où l'individu est infecté et celui où il transmet cette maladie joue un rôle important dans l'analyse de la transmission. Un autre exemple est celui des modèles intra-hôtes d'une infection. Un parasite a besoin d'envahir une cellule cible pour se reproduire. C'est le cas de Plasmodium falciparum, le parasite du paludisme qui envahit les globules rouges, ou le virus VIH dont les cellules cibles sont les lymphocytes CD+4. Quand le parasite rentre dans la cellule cible cela déclenche toute une cascade d'évènements qui aboutiront à la production de nouveaux parasites par bourgeonnement ou lyse de la cellule. (HIV, HBV, Paludisme). La production de nouveaux parasites n'est pas instantanée. Plus généralement le mouvement de quantité de matières d'un endroit à un autre prend du temps. Si l'on veut modéliser une injection de substance dans le flot sanguin, le temps d'apparition dans les capillaires introduit un retard. Les modèles étudiés dans cette thèse sont des modèles intra-hôtes avec retard. Les modèles intra-hôtes ont pour objectif de décrire la dynamique des différents niveaux d'étapes de parasites ainsi que leur interaction avec les cellules cibles du parasite. Pour les modèles biologiques les systèmes compartimentaux sont naturellement utilisés dans la modélisation. Le retard est modélisé par la fonction d'Erlang comme fonction de densité de probabilité. Les modèles intra-hôtes de parasite avec retard peuvent aussi être vus comme les systèmes provenant des modèles SE1...En I, où les Ei sont les classes latentes des infectés. Les classes latentes sont représentées par des chaînes linéaires parallèles de différentes longueurs qui sont insérées entre le compartiment des susceptibles et celui des infectieux. Dans cette thèse, nous utilisons quelques outils de la théorie du contrôle pour "généraliser" le "linear chain trick". Nous calculons le nombre de reproduction de base R0 pour ces systèmes considérés et nous établissons les résultats suivants : – si R0 < 1 les parasites disparaissent et l'équilibre sans parasite (PFE) est globalement asymptotiquement stable dans l'orthant positif ; – si R0 > 1 et avec une hypothèse supplémentaire, il existe un équilibre endémique (EE) qui est globalement asymptotiquement stable dans l’orthant positif hormis l’axe des « susceptibles ». Ces résultats donnent une possibilité de relecture de certains modèles de parasites incluant le retard intracellulaire et d'étude de leur stabilité globale. Comme application de ce résultat, nous reprenons et améliorons les résultats de Nelson et Perelson dans sur les modèles intra-hôtes de l'infection au VIH / In this thesis, we analyze certain epidemiologic models with delays. The phenomenon of delay is omnipresent in biology. The differential equations with constant discrete delay called by Jacquez "lag"have been much studied. However the distributed delays are adapted to many biology phenomena. By distributed delays, we mean delays described by a continuous probability density function. Indeed for example the incubation time for a germs is not constant. The delays are very important in biology particulary in epidemiologic. For example in the case of infectious disease the time of incubation is very important for the analysis of the transmission. The entrance of a parasite into a targetcell initiates a cascade of events that ultimately lead to the production of new parasites by the infected cell. The production of new parasites is not instantaneous. The models studied in this thesis are within-host models with delays. The objectives of within-host parasite models is to describe the dynamic of various stages of the parasites and their interaction with the host cells like red blood cells and the immunity effectors. the delay used in this thesis is the probability density functions of Erlang. The within-host parasite models with distributed delays can also be see as the systems arising from systems with parallel classes of different length of latently infected target cells SE1... EnI where, Ei are latently infected classes. We used some tools of control theory to "generalize" the "linear chain trick". We computed the basic reproduction ratio R0 for systems under consideration. We established the following results : – if R< 1, the parasite is cleared and the parasite free equilibrium is glabal asymptotic stability on the positive orthan ; – if R > 1 and with a sufficient condition is satis fied, we conclude to the global asymptotic stability of the endemic equilibrium. In application, we improve the results of Nelson and Perelson

La diarrhée épidémique porcine (DEP) est apparue en Europe à la fin des années 1970 et est causée par un alpha-coronavirus appelé virus de la diarrhée épidémique porcine (PEDV). Des épizooties sévères ont été rapportées en Asie à partir de 2010 et en Amérique à partir de 2013. Deux génotypes de souches de PEDV, se différenciant par des insertions/délétions dans le gène S, ont été isolés et circulent toujours actuellement dans ces régions. Ils regroupent d’une part les souches « S-InDel » présentes sur tous les continents, notamment en Europe y compris la France, et d’autre part les souches « S-non-InDel » hautement virulentes qui circulent en Asie et sur le continent américain uniquement. Les porcs infectés par le PEDV sont sujets à d’importantes diarrhées aqueuses ainsi qu’à des vomissements parfois accompagnés de signes de déshydratation. Les conséquences de la maladie sont d’autant plus importantes en cas d’infection par une souche « S-non-InDel » avec une mortalité pouvant atteindrLa pathogénicité comparée de deux souches de PEDV a été étudiée dans le cadre de cette thèse : une souche « S-non-InDel » isolée aux Etats-Unis en 2014 et une souche « S-InDel » isolée en France la même année. L’étude de la pathogénicité comparée a consisté à étudier les caractéristiques de transmission horizontale et les conséquences cliniques de l’infection en conditions expérimentales. En outre, l’excrétion dans la semence de ces deux souches a également été explorée. La dernière partie du projet de thèse était consacrée à l’étude des interactions du virus avec l’intestin ainsi que l’immu / Porcine epidemic diarrhea (PED) appeared in Europe at the end of 1970s and is caused by an alpha-coronavirus named porcine epidemic diarrhea virus (PEDV). Severe PED epizootic cases have been reported in Asia from 2010 and in America from 2013. Two genotypes of PEDV strains, differing by insertions/deletions in the S gene, have been described and circulating to date. The first genotype is represented by « S-InDel » strains group present on all continents among which Europe, including France. The second one is represented by the so-called highly virulent « S-non-InDel » strains which circulate in Asia and America only. The pigs infected by PEDV are affected by important aqueous diarrheas and sometimes vomiting accompanied by signs of dehydration. The consequences of the disease are more important in case of infection by an « S-non-InDel » strain with a mortality rate that could reach 100 % in suckling piglets.Uncertainties remained on pathogenicity differences according to the strains of PEDV and on impacts of a potential introduction of « S-non-InDel » PEDV strain in France. This thesis aimed at studying and comparing the pathogenicity of two strains of PEDV, an « S-non-InDel » PEDV strain isolated in the United-States in 2014 and an « S-InDel » PEDV strain isolated in France the same year. To compare pathogenicity between strains, the horizontal transmission and the clinical consequences of the infection in experimental conditions have been studied. Moreover the virus shedding in semen was also explored for the two strains. The last part of the project of the thesis was