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La prise de conscience de l’implication des médicaments dans la genèse des accidents de la route date d’une vingtaine d’années. Les médicaments psycho-actifs peuvent altérer les capacités de conduite par leur action sur le système nerveux (par exemple, un effet sédatif le lendemain d’une prise d’hypnotique). D’autres médicaments sont susceptibles d’affecter les fonctions psychomotrices par leur action sur les fonctions physiologiques (tel que les hypoglycémies liées à un traitement antidiabétique). L’étude CESIR-A a été mise en place pour contribuer à la connaissance du lien épidémiologique entre médicaments et accidents de la route. L’étude utilise trois bases de données françaises : le Système National d’Information Inter-Régimes de l’Assurance Maladie (SNIIR-AM), les Procès Verbaux d’accidents (PV) et les Bulletins d’Analyse des Accidents Corporels de la circulation (BAAC). L’appariement de ces données a conduit à l’inclusion de 72,685 conducteurs impliqués dans un accident corporel sur la période juillet 2005-mai 2008. L’analyse a été réalisée grâce à deux méthodes: une analyse cas-témoin comparant les responsables aux non-responsables des accidents et une analyse dite en case-crossover. Les périodes d’exposition aux médicaments ont été estimées à partir des dates de délivrances de médicaments prescrits, puis remboursés par l’assurance maladie. L’étude des médicaments regroupés selon les quatre niveaux de risque sur la conduite définis par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) [du niveau 0 (pas de risque) au niveau 3 (risque élevé)], a montré que les utilisateurs de médicaments prescrits de niveau 2 et de niveau 3 ont un risque significativement plus élevé d’être responsables de leur accident (OR=1,31 [1,24-1,40] et OR=1,25 [1,12-1,40], respectivement). La fraction de risque attribuable à l’utilisation de ces médicaments était de 3,3% [2,7%-3,9%]. Le risque d’être responsable d’un accident était augmenté chez les utilisateurs de zolpidem (OR=1,28 [1,07-1,53]) mais pas chez les utilisateurs de zopiclone ou de benzodiazépines hypnotiques. Plus particulièrement, ce risque était augmenté chez les 139 conducteurs ayant eu plus d’un comprimé de zolpidem délivré par jour au cours des cinq mois précédant l’accident (OR=2,38 [1,61-3,52]). L’analyse case-crossover a mis en évidence un sur-risque d’accident de la route chez les utilisateurs de benzodiazépines hypnotiques seulement (OR=1,42 [1,09-1,85]). Les conducteurs exposés aux hypnotiques partagent les mêmes caractéristiques au regard du type d’accident, qui survenaient plus fréquemment sur autoroute. Dans notre base de données, 196 conducteurs ont été exposés à la buprénorphine et/ou à la méthadone, le jour de leur accident. Cette population spécifique était jeune, essentiellement masculine, avec d’importantes co-consommations, notamment d’alcool de médicaments de niveau 3. Les conducteurs exposés à la buprénorphine et/ou à la méthadone présentaient un risque accru d’être responsables de leur accident (OR= 2,19 [1,51-3,16]). Notre étude fournit des informations importantes sur la contribution des médicaments au risque d’accident de la route. D’après nos résultats, la classification de l’AFSSAPS semble appropriée concernant les médicaments de niveaux 2 et 3. Les sur-risques d’être responsable d’un accident chez les exposés au zolpidem ou aux traitements de substitution pourraient être liés, au moins en partie, au comportement à risque de ces conducteurs. L’amélioration du comportement des conducteurs représente un des défis pour la sécurité routière. L’objectif de la classification française et de la signalétique apposée sur les boîtes de médicaments est donc de fournir aux patients une information appropriée sur les effets des médicaments sur leur capacité de conduite. / In recent decades, attention has been increasingly focused on the impact of disabilities and medicinal drug use on road safety. Psychoactive medicines may impair driving abilities due to their action on the central nervous system (e.g. sedation in the morning following administration of a hypnotic), while other medicines may affect psychomotor functions by their action on physiological functions (e.g hypoglycaemic seizures related to diabetic treatment). The CESIR-A project was set up to improve the epidemiological knowledge on medicines and the risk of road traffic crashes. The study matched three French nationwide databases: the national healthcare insurance database, police reports, and the police national database of injurious crashes, leading to the inclusion of 72,685 drivers involved in an injurious road traffic crash from July 2005 to May 2008. Two methods were performed for data analysis: a case-control analysis in which cases where responsible drivers and controls non-responsible ones and a case-crossover analysis. Medicine exposures were estimated from prescription drug dispensations in the healthcare reimbursement database. The study of medicines grouped according to the four levels of driving impairment risk of the French classification system [from 0 (no risk) to 3 (high risk)], showed that users of level 2 and level 3 prescribed medicines were at higher risk of being responsible for the crash (OR=1.31 [1.24-1.40] and OR=1.25 [1.12-1.40], respectively). The fraction of road traffic crashes attributable to levels 2 and 3 medicines was 3.3% [2.7%-3.9%]. Zolpidem use was associated with an increased risk of being responsible for a road traffic crash (OR=1.28 [1.07-1.53]) whereas use of zopiclone and benzodiazepine hypnotics use was not. Responsibility risk was only increased in the 139 drivers with dispensing of more than one pill of zolpidem a day during the five months before the crash (OR=2.38 [1.61-3.52]). Case-crossover analysis showed an increased risk of crash for benzodiazepine hypnotic users only (OR=1.42 [1.09-1.85]). Hypnotic users shared similar crash characteristics, with crashes more likely to occur on highways. In our database, 196 drivers were exposed to buprenorphine and/or methadone on the day of crash. This specific population was young, essentially males, with important co-consumption of other substances, in particular alcohol and level 3 medicines. Injured drivers exposed to buprenorphine and/or methadone on the day of crash, had an increased risk of being responsible (OR=2.19 [1.51-3.16]). The case cross-over analysis did not demonstrate any association (OR=1.26 [0.93 - 1.70]). Our study provides evidence of the contribution of medicines to the risk of road traffic crashes. According to our results, the French risk classification seems relevant regarding medicines classified as levels 2 and 3 of risk for road traffic crashes. The observed increased risks of being responsible for a crash for zolpidem and substitution maintenance treatment users may be linked to risky behaviors. Improving driver behaviour is one of the challenges for road safety. Providing patients with proper information on the potential effect of medicines on their driving abilities is the main objective of drug and risk classifications such as the French one.

Nous proposons une revue de la littérature approfondie sur la pharmacologie des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et les résultats de nos études sur leur utilisation dans l'artérite à cellules géantes. Nous avons montré que l'exposition aux statines n'est pas associée au risque de survenue d'artérite à cellules géantes dans la population générale. Toutefois, une exposition aux statines jusqu'à 20 mois pourrait favoriser un sevrage plus rapide en corticoïdes. L'utilisation des statines au cours de l'artérite à cellules géantes ne doit pas être définitivement exclu. D'autant plus que nous avons également montré que les patients, diagnostiqués pour une artérite à cellules géantes, les plus âgés ou connus pour avoir des comorbidités cardiovasculaires présentent un risque élevé d'hospitalisation pour évènement cardiovasculaire majeur après la phase initiale de la maladie et doivent être étroitement surveillés en ce sens. Nous montrons qu'il existe un besoin non satisfait en terme de prévention cardiovasculaire dans l'artérite à cellules géantes. Les statines semblent efficaces pour prévenir les événements cardiovasculaires majeurs dans cette population. / We propose a comprehensive review on HMG-CoA reductase inhibitors pharmacology and results of our studies on their use in giant cell arteritis. We showed that statins exposure was not associated with giant cell arteritis occurrence in the general population. However, exposure to statins up to 20 months may favor a quicker corticosteroid tapering. Based on those results statin impact on giant cell arteritis course should not be definitively ruled out. We also showed that older giant cell arteritis patients and those suffering from cardiovascular comorbidities present a high risk of cardiovascular hospitalization occurrence after the initial phase of the disease and should be closely monitored to prevent subsequent cardiovascular disease. This proves that there is an unmet need of cardiovascular prevention in giant cell arteritis patients. Statins seems highly efficient to prevent major cardiovascular events in this population.

À la demande du Réseau du sport étudiant du Québec, la batterie de tests « En forme au secondaire » a été développée. Un total de 1626 élèves de niveau secondaire à Montréal et Saguenay ont été testés par une série d’épreuves d’évaluation de la condition physique : la course navette de 20 mètres avec palier de 1 minute, le test anaérobie RSEQ, le sprint 2 x 15 mètres, le saut vertical, les pompes et semi-redressement assis sur rythme imposé et le V-test. Des analyses multivariées avec distinctions des disparités sexuelles et régionales ont permis de dresser un portrait de la condition physique. Il y a corroboration que les garçons ont des résultats supérieurs aux tests musculaires et que les filles ont des résultats supérieurs à la flexibilité. Quarante-quatre pour cent (44 %) des participants ont un bilan de santé à risque relié à l’obésité. Entre 1981 et 2014, les jeunes sont plus grands (♀ +1,67 cm, ♂ +2,25 cm), sont plus lourds (♀ +5,8 kg, ♂ +5,6 kg) et leur VO2max a chuté de 13 % (♀ -5 ml min-1 kg-1, ♂ -7 ml min-1 kg-1). Le VO2max régresse entre 12 et 17 ans chez les Québécois. Des normes préliminaires ont été bâties avec la méthode LMS pour l’ensemble des tests. La recherche démontre que la batterie du RSEQ évalue et suit l’évolution de la condition physique au secondaire. Notre étude démontre également que la condition physique des jeunes est vraisemblablement affectée par l'épidémie mondiale d'obésité et que des changements importants à leurs habitudes de vie seront nécessaires afin de renverser la situation. At the request of the “Réseau du Sport étudiant du Québec”, the “En forme au secondaire” fitness test (BEFAS) was developed. A total of 1626 high school students in Montreal and Saguenay were tested through a series of physical fitness tests : the 20-metre shuttle run test with 1 minute stage, the RSEQ anaerobic test, the fifteen-metre sprint round trip, the vertical jump, the paced push-ups, the paced sit-ups and the V-test. Multivariate analysis with distinctions of sexual and regional disparities was used to obtain a portrait of fitness. It is corroborated that boys get higher score at muscular tests and that girls perform better in flexibility. Fortyfour percent (44%) of participants have obesity-related health risk. Between 1981 and 2014, the young were taller (♀ +1.67 cm, ♂ +2.25 cm), heavier (♀ +5.8 kg, ♂ + 5.6 kg) and their VO2max fell 13% (♀ -5 ml min-1 kg-1, ♂ -7 ml min-1 kg-1). The VO2max regresses between the ages of 12 and 17 among Quebeckers. Preliminary norms were built using LMS methods for all tests. Our research demonstrate that the RSEQ battery is evaluating and monitoring the progress of fitness at the High School level. Our study also shows that the physical condition of young people is likely to be affected by the global obesity epidemic and that significant changes in their lifestyle will be needed in order to reverse the situation.

L’objectif général de la thèse était d’étudier le rôle des déterminants sociaux dans l’asthme avec un intérêt particulier pour des aspects méthodologiques de caractérisation du contexte social de résidence.La première partie de la thèse visait à étudier l’hypothèse d’une association entre le niveau socioéconomique (NSE) et la pollution de l’air qui est un facteur de risque important de l’asthme. Nous avons étudié spécifiquement l’association entre le NSE évalué à un niveau individuel (niveau d’études et catégorie socioprofessionnelle) et contextuel (taux de chômage du quartier de résidence) en lien avec l’exposition au dioxyde d’azote (NO2), un marqueur du trafic routier, dans 16 villes d’Europe occidentale (n=5692, 3 cohortes). Dans les analyses stratifiées par ville, nous avons observé que le NSE individuel n’était généralement pas associé au NO2, alors que l’indicateur contextuel était associé positivement et significativement au NO2 dans la majorité des villes.La deuxième partie de la thèse visait à mieux comprendre l’association entre le NSE et le contrôle de l’asthme, objectif majeur de la prise en charge thérapeutique. Ce travail a d’abord porté sur des aspects méthodologiques d’évaluation du contexte social de résidence dans la cohorte E3N (Etude Epidémiologique auprès des femmes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale). La comparaison de trois indices de désavantage (n=63888) a mis en évidence l’intérêt de l’indice FDep (French Deprivation Index) pour caractériser le contexte de résidence de cette cohorte spécifique de femmes âgées avec un NSE relativement élevé comparé à celles de la population générale française. Ce travail a ensuite porté sur l’étude de l’association entre le NSE, individuel et contextuel, et le contrôle de l’asthme dans l’étude Asthma-E3N, une étude cas-témoin sur la santé respiratoire, nichée dans la cohorte E3N. Parmi les 2258 femmes avec un asthme actuel, les femmes avec un niveau d’études moyen (OR= 1.2 (1.0 ; 1.6)) ou bas (1.9 (1.4 ; 2.6)) avaient significativement un moins bon contrôle de leur asthme que celles avec un niveau d’études élevé (≥Bac+3). Les femmes qui résidaient dans les quartiers les plus désavantagés avaient plus fréquemment un asthme non contrôlé, quel que soit leur niveau d’études.Ces résultats montrent l’importance de prendre en compte le niveau socioéconomique au niveau individuel et contextuel dans l’étude des facteurs de risque de l’asthme. / The general aim of the thesis was to study the role of social determinants in asthma with a particular focus on methodological aspects to characterize neighborhood social context.The first part of the thesis aimed to investigate the hypothesis of a differential exposure to air pollution, an important risk factor for asthma. Specifically, we studied the association between socioeconomic position (SEP) assessed at individual-level (educational level and occupational status) and neighborhood-level (unemployment rate) and exposure to nitrogen dioxide (NO2), a marker of traffic exhaust, in 16 western European cities. In stratified analyses, including 5692 participants from three European cohorts, association between individual SEP and NO2 were generally weak and inconsistent in direction. The neighborhood unemployment rate was positively and significantly associated with NO2 in most of the cities studied.The second part of the thesis aimed to better understand the association between socioeconomic position and asthma control, the main target of asthma management. We first focused on methodological aspects to characterize neighborhood social context in the E3N cohort. We compared three indices of deprivation and showed that the French Deprivation Index was the most appropriate to measure neighborhood social context in this specific cohort composed of elderly women with higher socioeconomic profile than the elderly women in the general French population. We then investigated the association between SEP, at individual- and area-level, and asthma control in Asthma-E3N, a case-control study on asthma nested in the E3N cohort. Including 2258 women with current asthma, the analysis showed that women with medium and low educational level had more often uncontrolled asthma than women with high educational level. Women living in deprived neighborhood had more often uncontrolled asthma independently of their educational level.

IntroductionLes raisons de l’excès de risque d’asthme chez la femme ne sont pas établies. La réversion du sexe ratio autour de la puberté a fait évoquer le rôle des hormones sexuelles féminines dans l’asthme. Cependant l’histoire naturelle de l’asthme après 50 ans a été très peu étudiée. L’objectif général de cette thèse était d’apporter des nouveaux éléments de connaissance sur l’histoire naturelle de l’asthme de la femme. Les objectifs spécifiques étaient l’étude de l’incidence de l’asthme allergique et non-allergique de la femme et de son évolution avec le vieillissement (différences par rapport aux hommes après 50 ans, et association avec la ménopause) et l’étude de certains facteurs de risque associés à l’asthme de la femme.Matériels et méthodesL’incidence et l’évolution de l’asthme ont été étudiées chez 2 125 hommes et 2 298 femmes, initialement âgés de 20 à 44 ans et suivis pendant 20 ans dans la cohorte européenne sur la santé respiratoire « ECRHS ». Les associations entre la ménopause et l’asthme de la femme ont été étudiées dans un échantillon de 67 872 femmes, initialement âgées de 41 à 68 ans et suivies pendant 12 ans au sein de la cohorte E3N. Les données sur les expositions environnementales de l’Etude des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’Asthme (EGEA) ont été utilisées pour étudier l’association entre l’usage domestique d’eau de Javel et l’asthme auprès de 607 femmes âgées de 44 ans en moyenne. L’asthme allergique est défini par la présence de tests cutanés positifs.RésultatsDans la cohorte ECRHS, les femmes étaient plus à risque que les hommes de développer de l’asthme non-allergique (Odds-Ratio (OR) ; Intervalle de confiance à IC95% : 4,0 [2,5-6,5]). Cette différence était moins marquée pour l’asthme allergique (OR 1,7 [1,0-2,7]), et on n’observait pas de différence dans la progression de l’asthme.L’analyse de la cohorte E3N ne montre pas de différence dans l’incidence de l’asthme entre les femmes pré-ménopausées et post-ménopausées de même âge, chez les femmes de corpulence normale (Hazard Ratio(HR) :1,1 [0,8-1,3]). Cependant, chez les femmes obèses, l’incidence de l’asthme augmentait lors de la transition vers la ménopause (aHR :1.9[1.0-3.7]) et en post-ménopause (HR :2,9 [1,1-4,1]). La ménopause chirurgicale était également associée à un plus grand risque d’asthme.Dans la cohorte EGEA, seuls 2% d’hommes contre 37% des femmes utilisaient hebdomadairement l’eau de Javel pour faire le ménage. Chez les femmes, l’usage fréquent d’eau de Javel était associé à un plus grand risque d’asthme non-allergique (OR :1,7 [IC :1,0-3,0]), mais il n’y a pas d’association avec l’asthme allergique. Chez les femmes asthmatiques, l’usage d’eau de javel était associé à une neutrophilie plus élevée.ConclusionA l’issue de ce travail, nous avons montré que le risque accru d’asthme chez la femme persistait au-delà de la période reproductive, et que la chute des hormones sexuelles féminines à la ménopause n’était pas indépendamment associée à l’incidence de l’asthme. D’autres facteurs, dont l’interaction entre les facteurs métaboliques et hormonaux, et les expositions genre-dépendantes pourraient expliquer l’excès de risque d’asthme non-allergique chez la femme. / IntroductionThe reason for the higher asthma incidence in women during the reproductive years is still unknown. The gender switch in asthma incidence around puberty has been put forward to suggest a role of female sex hormones in asthma. However, there are limited findings in the natural history of asthma after age of 50 and whether the transition through menopause is associated with change in asthma incidence is unknown.The objective of this thesis was to investigate the natural history of allergic and non-allergic asthma in women in term of incidence, evolution with aging (menopause) and risk factors of asthma in women with a focus on the gender differences.Materials and methodsThe gender differences in allergic and non-allergic asthma was assess in 2.125 men and 2.298 women free of asthma at baseline (aged 20-44) followed for 20 years as a part of the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). The association between asthma incidence and menopausal status was assessed in 67,872 women free of asthma at baseline (aged 41-68 years) and regularly followed-up as a part of the French E3N cohort. Association between the domestic use of cleaning bleach and allergic and non-allergic asthma have been assess in 607 women (mean age 44 years) participating in the first follow-up of the Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma (EGEA). Allergy was define by a positive skin prick test.ResultsWith data from ECRHS we showed that the incidence of non-allergic asthma was higher in women as compared to men (Odds Ratio (OR): 4.0 [95% Confident Interval (CI95%): 2.5-6.5]. The female predominance was less marked for allergic asthma (OR :1.7 [IC :1.0-2.7]). However, in asthmatics there was no gender differences in the progression of asthma. With data from E3N we showed that among normal-weight women, there was no difference in asthma incidence between premenopausal and naturally postmenopausal women of the same age (Hazard Ratio(HR) :1,1 [0,8-1,3]). However, in obese women, the transition through menopause (HR: 1.9[1.0-3.7]) and the later period after menopause (HR:2.1 [1.1-4.1]) were associated with a higher asthma incidence. Surgically post-menopausal women were also at increased risk of developing asthma (HR:1.33[95%CI 1.01-1.75]).In EGEA, only 2% of men and 37% of women reported using bleach weekly for home cleaning. Women using bleach were at increased risk for non-allergic asthma (OR 3.3; 95%CI 1.5-7.1), and more particularly for non-allergic adult-onset asthma (OR 4.9; 95%CI 2.0-11.6). No association was observed for allergic asthma. Among women with asthma, frequent use of bleach was significantly associated with higher blood neutrophil cell counts.ConclusionGender differences in asthma incidence still persist in older adults however, changes in female sex hormones level occurring around natural menopause was not independently associated with change in asthma incidence in women. Our findings do not support the hypothesis that female sex hormones are independently associated with asthma incidence. The interaction between metabolic and hormonal factors and the gender difference in environment factor such as bleach use might explain the gender switch in asthma incidence around puberty and the female predominance in asthma more particularly for non-allergic asthma in adulthood.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Contexte: Depuis plusieurs années, la fréquence et l’amplitude des températures chaudes extrêmes ont augmenté partout dans le monde. Ces évènements de chaleur extrême ont d’importants effets sur la santé. Pour ne citer qu’un exemple, la canicule de l’été 2003 en Europe a causé plus de 70 000 décès supplémentaires. La pression sélective dans l’évolution humaine conduisant à l’adaptation au climat a été mise en évidence par l’étude de Wyckelsma et al. rapportant que la variante de fonction rs1815739 au niveau du gène ACTN3 offre une résilience au froid grâce à la génération de chaleur musculaire. Cela confirme la pertinence de notre étude pangénomique visant à identifier des facteurs génétiques modifiant le risque de décès lors de températures chaudes extrêmes. Méthodes: Nous avons mené une étude cas-témoins à partir des données de la UK Biobank, qui compte environ 500 000 participants, pour recueillir les génotypes et les informations sur les lieux et dates de décès essentiels à notre étude. Les données environnementales de 2006 à 2020 ont été extraites du Met Office Integrated Data Archive System UK Hourly Temperature. Pour chaque décès, 4 individus témoins ont été sélectionnés aléatoirement parmi les individus de la UK Biobank ayant survécu jusqu’à la fin de la période de suivi. Nous avons effectué une analyse de régression logistique conditionnelle pour évaluer l'effet d'interaction entre les variants génétiques et l’exposition à la chaleur (dépassement du seuil de température extrême). Résultats: Nous avons recensé 27 284 décès entre 2006 et 2020, dont 939 sont survenus lors de dépassement du seuil de température extrême. Notre analyse pangénomique a identifié les variants génétiques rs1851364 sur le chromosome 3 et rs147921336 sur le chromosome 18 modifiant l’effet du dépassement du seuil de chaleur extrême sur l’augmentation du risque de décès (P<5x10-8). La présence d’au moins un allèle C pour chacun de ces variants génétiques double le risque de moralité lors d’une exposition à la chaleur. Conclusion: La génétique semble moduler l’effet des températures chaudes extrêmes associé à une augmentation du risque de décès chez l’humain. Ces résultats contribuent à une meilleure connaissance des mécanismes biologiques impliqués dans la susceptibilité aux températures extrêmes. / Context In recent years, the frequency and amplitude of extreme heat events have increased worldwide. These extreme heat events have significant effects on health. To take just one example, the 2003 heatwave in Europe caused over 70,000 additional deaths. The selective pressure in human evolution leading to climate adaptation was highlighted by the study of Wyckelsma et al. reporting that the function variant rs1815739 at the level of the ACTN3 gene offers resilience to cold through muscle heat generation. This supports the relevance of our genome-wide study aimed at identifying genetic factors modifying the risk of death during extreme hot temperatures. Methods We conducted a case-control study using data from the UK Biobank, which includes over 500,000 participants, to obtain information on genotypes and locations and dates of deaths required for our study. Environmental data from 2006 to 2020 were extracted from the Met Office Integrated Data Archive System UK Hourly Temperature. For each death, 4 control individuals were selected randomly from the pool of individuals in the UK Biobank who survived to the end of our study’s follow-up period. We performed a conditional logistic regression analysis to assess the interaction effect between genetic variants and heat exposure (exceeding the extreme temperature threshold). Results There were 27,284 deaths that occurred between 2006 and 2020, 939 of which occurred when the extreme temperature threshold was exceeded. Our genome-wide analysis identified that genetic variants rs1851364 on chromosome 3 and rs147921336 on chromosome 18 modified the effect of exceeding the extreme heat threshold on the increased risk of death (P<5x10-8 ). The presence of at least one allele C for each of these genetic variants doubles the risk of morality during heat exposure. Conclusion Genetics seems to modulate the effect of extreme hot temperatures associated with an increased risk of death in humans. These results contribute to a better understanding of the biological mechanisms involved in susceptibility to extreme temperatures.

La modélisation de phénomènes biologiques qui impliquent un très grand nombre d'unités pose toujours un défi. De nombreux modèles présentent une vision globale de la dynamique moyenne du phénomène sous la forme d'un système d'équations différentielles ordinaires. C'est le cas notamment du modèle de Wilson-Cowan, qui décrit l'activité qui se propage dans un réseau de neurones biologiques. Une limite importante de ce modèle est qu'il néglige d'éventuelles corrélations entre les états de différents neurones. L'objectif premier de ce mémoire est ainsi de le généraliser afin de décrire de telles corrélations. On veut aussi mieux en comprendre les fondements mathématiques et les liens qu'il a avec des modèles semblables utilisés en épidémiologie et en écologie. Pour s'attaquer à ce problème, on construit une chaîne de Markov en temps continu qui décrit l'évolution des états des nœuds d'un graphe, et qui peut ainsi modéliser un phénomène biologique d'un point de vue microscopique. Étant donné le très grand nombre de nœuds que comporte le graphe, ce modèle microscopique est difficile à analyser. À partir du processus stochastique, on obtient alors par un moyennage un système d'équations différentielles ordinaires afin de décrire la dynamique sur le graphe d'un point de vue macroscopique. Deux applications de cette méthode sont alors présentées : l'une en épidémiologie et l'autre en neurosciences. On se concentre particulièrement sur l'application en neurosciences, qui permet de décrire la dynamique d'un réseau de neurones biologiques et de généraliser le modèle de Wilson-Cowan. En effet, on arrive à proposer deux nouveaux systèmes qui sont des extensions de ce modèle, puisqu'elles permettent de considérer des corrélations entre les états de différents neurones. On présente finalement un exemple dans lequel le comportement dynamique de l'une de ces extensions est plus près du comportement du processus stochastique que celui du modèle de Wilson-Cowan. / Modeling biological phenomena that involve a very large number of individual units is always a challenge. In this context, many models consist in a system of ordinary differential equations that gives an overview of the mean dynamics of a phenomenon. Among these is the Wilson-Cowan model, which describes the activity of a biological neural network. An important weakness of this model is that it neglects all possible correlations between the states of different neurons. The main goal of this thesis is to generalize Wilson-Cowan's model to describe such correlations. We also seek to get a better understanding of its mathematical foundations, as well as its links with other models used in epidemiology and ecology. To tackle this problem, we construct a continuous-time Markov chain to describe the evolution of the states of the nodes of a large graph. Such a process can then model a biological phenomenon from a microscopic point of view. Since the size of the graph is very large, this microscopic model is hard to analyze. Hence, from the stochastic process, we use an averaging method to obtain a system of ordinary differential equations which describes the dynamics on the graph from a macroscopic point of view. We show two applications of this method : one in epidemiology and the other in neuroscience. We focus on the application in neuroscience, which leads to a description of the dynamics a biological neural network and generalizes Wilson-Cowan's model. Indeed, we introduce two new systems which are extensions of this model since they can describe correlations between the states of different neurons. Finally, we present an example where the behavior of the stochastic process is closer to the dynamical behavior of one of the extensions than that of Wilson-Cowan's model.

La géosimulation est une approche qui permet la modélisation et la simulation de phénomènes dynamiques. Elle est appliquée dans un grand nombre de domaines tels que l’urbanisme, la gestion de l’environnement et la santé publique. La géosimulation se base sur des données géo-référencées qui fournissent le contexte spatial virtuel de la simulation. La dynamique du phénomène simulé est généralement fondée sur des modèles, des algorithmes et/ou des équations mathématiques. Dans le domaine de la santé publique qui nous concerne ici, plusieurs approches de simulation ont été proposées pour simuler la propagation des maladies vectorielles ou zoonoses. Une zoonose est une maladie propagée par un virus ou une bactérie transmise par des insectes (ex. moustiques, tiques) à des animaux (rongeurs, oiseaux, mammifères) qui peuvent être infectés, et à leur tour transmettre le virus ou la bactérie à des insectes sains qui les piquent. Éventuellement les insectes peuvent aussi piquer les humains et leur transmettre la maladie. Dans ces approches, on représente habituellement la dynamique de la zoonose par des modèles mathématiques (dits ‘à base de compartiments’) en faisant l’hypothèse que l’espace est homogène. Ainsi elles ne tiennent pas compte de l’influence du ‘paysage’ (en particulier de la couverture du sol). Pourtant prendre en compte les caractéristiques spatiales est important si on veut simuler de façon plausible la dynamique des zoonoses en tenant compte des zones favorables à la survie ou à la prolifération de certaines espèces (ex. moustiques, tiques) de leur dispersion par les espèces transportrices (ex. oiseaux, chevreuils) et de leurs comportements de mobilité. Dans le projet ZoonosisMAGS, dans lequel s’insère ce travail de maîtrise, on vise à développer une approche générique de simulation de la propagation des zoonoses en utilisant des données géo-référencées et en créant un environnement géographique virtuel efficace pour tenir compte de l’influence de la couverture du sol. Pour la dynamique du phénomène qui reflète l’évolution des espèces (des stades œuf, larve, nymphe à adulte), leurs interactions et leur statut épidémiologique (sain, susceptible, infecté) on utilise un modèle enrichi à base de compartiments qui représente les stades d’évolution biologiques et épidémiologiques des différentes espèces impliquées dans la zoonose. Les populations de chaque espèce en interaction et à divers stades de maturité sont associées aux cellules qui représentent les unités de l’environnement géographique virtuel. La transition des individus d’une espèce d’un compartiment à un autre, ainsi que l’interaction entre les espèces se fait à travers des calculs d’expressions mathématiques à chaque pas de simulation, et ceci pour chaque cellule. Par exemple, dans le cadre d’une simulation de la propagation de la maladie de Lyme sur 365 jours d’une année, sur une région d’environ 300km2, on doit évaluer environ 150 expressions mathématiques pour une trentaine de compartiments et environ 20000 cellules à chaque pas de temps. On comprend qu’un défi majeur est celui de l’efficacité de la spécification et de l’évaluation des expressions mathématiques. Aussi, nous traitons dans ce mémoire une première problématique qui concerne la spécification et l’évaluation efficace des expressions mathématiques et booléennes pour de telles simulations. C’est dans ce contexte que nous avons développé un système qui permet à l’usager de spécifier les expressions mathématiques requises par de telles simulations, ainsi qu’un système qui les évalue par la suite de manière très efficace. La spécification des modèles de compartiments des espèces, de leurs interactions et de l’infection peut être une tâche complexe pour certaines zoonoses comme la maladie de Lyme. À cet effet, nous avons traité une deuxième problématique visant à simplifier la tâche de spécification des modèles en créant un module graphique couplé au système d’expressions mathématiques. En nous basant sur la librairie de dessin Visio, nous avons développé un tel système qui est complètement intégré au simulateur ZoonosisMAGS (version C++). Dans ce mémoire nous présentons le contexte de la recherche, les étapes d’analyse et de conception des systèmes développés. Nous montrons à travers des cas d’utilisation comment ces systèmes sont pratiquement utilisés grâce aux interfaces utilisateurs pratiques que nous avons développées. Nous rendons compte de tests d’efficacité qui ont été conduits pour montrer la contribution de notre travail à travers les résultats d’exécution des expressions mathématiques dans une simulation utilisant un modèle à base de compartiments de la maladie de Lyme.