La mort subite est un problème majeur de santé publique. Plus de 75% des morts subites sont d'origine coronaire et la mort subite est le principal mode de décès des infarctus du myocarde (IDM). Une analyse des similitudes et associations entre les deux est nécessaire. Les IDM survenant en heures non ouvrables ont une mortalité accrue. Par une analyse des données du registre francilien du Centre d'Expertise Mort Subite, nous avons constaté une surmortalité en dehors des heures ouvrables suite à une prise en charge initiale moins optimale, la prise en charge médicalisée n’étant pas influencée par l'horaire. Il devient clair que les efforts devraient se focaliser sur la prise en charge très précoce de la mort subite pour améliorer son pronostic.La deuxième partie a visé à identifier, parmi les IDM, ceux à risque de mort subite préhospitalière, afin d’anticiper sa survenue. A partir du registre e-MUST des IDM en Ile-de-France, nous avons identifié 5 facteurs associés à un risque accru de mort subite pré-hospitalière (âge jeune, absence de diabète et d'obésité, dyspnée, délai court entre le début de douleur et l'appel des secours). Nous avons ainsi créé et validé en interne et externe, un score de risque de mort subite. / It becomes clear that efforts should focus on early SCA management. The second part therefore aimed on identifying, among STEMI patients, those at risk of pre-hospital SCA, to plan early SCA management before it occurs. In the e-MUST registry for STEMI in the Greater Paris Area, we identified 5 simple predictors of pre-hospital SCA (young age, absence of obesity, absence of diabetes mellitus, shortness of breath, and short delay between pain onset and call to emergency medical services) that we used to build an SCA prediction score that we validated internally and externally. The first minutes after SCA are the main determinants of its prognosis and should ideally be planned before its occurrence. Anticipation of SCA in STEMI, the main cause of SCA, is feasible, allowing to tailor STEMI management accordingly. Even though the generalizability of this strategy to other causes of SCA remains to be demonstrated, a promising path for decreasing SCA burden can be foreseen.

Les réseaux de surveillance en santé humaine reposent souvent sur des professionnels de santé (fournisseurs) volontaires organisés en réseau, qui rapportent les cas de maladie observés dans leur patientèle. Les caractéristiques de ces fournisseurs, leur répartition spatiale et leur participation ne peut pas être contrôlée: ils ne constituent pas un échantillon aléatoire. La représentativité est un point important lorsque l'information collectée n'est pas exhaustive, elle assure que le réseau fournit une représentation précise de la population touchée. Dans cette thèse, on s'intéresse aux méthodes de réduction du biais des estimations produites par un réseau de surveillance reposant sur des données fournies par un échantillon de professionnels de santé volontaires. Les travaux reposent sur l'expérience en France du réseau de médecin généralistes Sentinelles. L'estimateur de Horvitz-Thompson a été utilisé pour réduire le biais des estimations grâce à la définition des probabilités d'inclusion reposant sur la différence d'activité des médecins participants et non-participants. Nous avons également étudié l'impact de l'échantillonnage spatial des médecins grâce à des données simulées. Nous montrons l'utilisation de poids de sondage incluant la densité médicale locale permet de s'affranchir des variations temporelle et spatiale des fournisseurs. Enfin, les différentes méthodes de redressement proposées ont été appliquées pour l'estimation annuelle de l'efficacité du vaccin anti-grippal. Les différents travaux montrent l'apport de méthodes statistiques appropriées à l'utilisation de données collectées en médecine générale pour informer précisément les acteurs de santé publique. / Disease surveillance networks are usually based on a group of health professionals or institutions which monitor one or more diseases. These data providers report cases seen among their patients. The characteristics of these providers, their spatial distribution and their participation to the network cannot be controlled: they are not a random sample of health professionals. Representativeness must be considered in networks where collected information are not exhaustive. It ensures that the network could provide an accurate representation of the population affected by the disease. In this thesis, we are interested in estimation methods for data produced by a surveillance network based on voluntary participation. The different works are based on the experience of the French practice-based Sentinelles network.The Horvitz-Thompson estimator was used to reduce the bias of incidence estimates. Inclusion probabilities were based on the difference in activity of participating and non-participating general practitioners in surveillance. We also study the impact of the spatial sampling of professionals participating to a surveillance network. By a simulation study, we show that sample weights based on local medical density eliminates the temporal and spatial variations of the providers. We ultimately applied these adjustments to estimate influenza vaccine effectiveness using data provided by GPs participating to the French Sentinelles network.These works show the contribution of appropriate statistical methods for epidemiological data collected in primary care to accurately inform public health authorities.

Le déclin des performances cognitives au cours du vieillissement représente une problématique majeure dans le contexte actuel de vieillissement de la population. Le processus de vieillissement cognitif est complexe et multifactoriel. Dans la première partie de nos travaux, nous nous sommes intéressés particulièrement au rôle du diabète de type 2 dans le déclin des fonctions cognitives à partir des données longitudinales de la cohorte Whitehall II. Les performances cognitives ont été évaluées à travers une batterie de tests neuropsychologiques chez des individus âgés de 45 à 70 ans lors du premier passage de tests cognitifs. Nous avons ainsi observé que le diabète de type 2 à l'inclusion dans l'étude était associée à de moins bonnes performances cognitives et à un déclin cognitif plus important au cours du suivi, en particulier chez des patients diabétiques de type 2 de longue date. Nous avons observé une relation entre le mauvais équilibre glycémique et le déclin accéléré des fonctions cognitives. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéresses au rôle potentiellement protecteur des médicaments antidiabétiques sur le déclin cognitif dans le cadre d'une méta-analyse des essais contrôles randomisés. Les résultats de la méta-analyse indiquent que le contrôle glycémique strict n'est pas associé à une diminution du risque de déclin cognitif chez les patients diabétiques de type 2. Nos résultats sont en faveur d'une contribution du diabète de type 2 diagnostiqué en milieu de vie au déclin des fonctions cognitives et participent à une meilleure compréhension de ce processus. / Cognitive decline represents a major issue given the current context of population aging. The cognitive aging process is complex and multifactorial. In first part of our work, we addressed in particular the contribution of type 2 diabetes to cognitive decline, based on longitudinal data from the Whitehall 2 study. Cognitive function was assessed through a battery of neuropsychological tests in participants aged 45 to 70 years old at the beginning of cognitive testing. We observed that baseline type 2 diabetes was associated with lower cognitive performance at baseline and greater decline over follow-up, particularly in patients with longer duration of type 2 diabetes. We observed a relationship between poor glycemic control and faster cognitive decline. In second part of our work, we were interested in the potentially protective role of antidiabetic medications on cognitive decline in a meta-analysis of randomized controlled trials. The meta-analysis indicated that intensive glycemic control was not associated with slower cognitive decline. Our results support the hypothesis of a contribution of type 2 diabetes to cognitive decline in midlife and contribute to improve our understanding of this process.

Le lien entre l’exposition externe aux rayonnements γ et la mortalité par leucémie, par cancers solides et possiblement par maladies de l’appareil circulatoire (CSD) a fait l’objet de nombreuses études. En revanche, les risques sanitaires après contamination interne sont mal connus, et plus particulièrement en ce qui concerne l’inhalation de composés uranifères pouvant présenter des propriétés physico-chimiques (PCP) diverses (solubilité, isotopie etc…).L’objectif principal de mon travail de thèse a été d’étudier le risque de mortalité par maladies cancéreuses et non-cancéreuses chez des travailleurs du cycle du combustible français. La thèse était composée de trois axes : (1) revue critique de la littérature concernant l’impact l’uranium sur la mortalité ; (2) analyse de la mortalité dans la cohorte des travailleurs impliqués dans l’étape d’enrichissement ; (3) analyse de la relation entre la mortalité par CSD et la dose interne due à l’uranium chez les travailleurs d’AREVA NC Pierrelatte.Nous avons mis en place une cohorte de 4688 travailleurs impliqués dans l’étape d’enrichissement de l’uranium, suivi entre 1968 et 2008 pour étudier les risques associés à l’exposition à l’uranium très soluble. L’exposition annuelle de chaque travailleur a été reconstruite à partir de matrices emplois-expositions (JEM) et des données de surveillance radiologique pour les produits suivants : uranium, irradiation externe γ, nuisances non-radiologiques (trichloréthylène, chaleur, bruit). Au cours du suivi, 131161 personnes-années ont été cumulées et 21% de travailleurs sont décédés. L’analyse des ratios standardisés de mortalité (SMR) a montré un fort effet du travailleur sain (SMR toutes causes 0,69, intervalle de confiance (CI) à 95% de 0,65 à 0,74 ; n=1010). L’exposition interne à l’uranium et à la dose externe γ n’apparaissaient pas associées significativement à aucune des causes de mortalité considérées. Une tendance à la diminution du risque a été observée avec l’exposition à l’uranium pour la mortalité par cancer du poumon et par cancers lymphohématopoïétiques.Une analyse antérieure de la cohorte des travailleurs d’AREVA NC Pierrelatte avait suggéré une association entre l’exposition interne due à l’uranium et la mortalité par CSD. Une étude cas-témoins nichée a été mise en place pour analyser la relation dose-réponse et ajuster sur les facteurs de risque (tabagisme, pression artérielle, indice de masse corporelle, cholestérol, glycémie) recueillis à partir des dossiers médicaux. Cette étude a inclus 102 cas de CSD et 416 témoins appariés sur l’âge atteint, le sexe, la période de naissance et le statut socio-professionnel. Les doses absorbées ont été estimées en tenant compte des profils de solubilité des composés uranifères extraits de la JEM. La mortalité a été analysée par régression logistique conditionnelle. Une association positive mais associée à une large incertitude a été observée (Excess Odds Ratio 0,2 par 1 mGy, CI à 95% de 0,004 à 0,5). L’ajustement sur les facteurs confondants n’a pas modifié cette relation.Par rapport aux études précédentes, notre travail a plusieurs atouts méthodologiques : considération des PSC de l’uranium, calcul de la dose aux organes et ajustement sur les facteurs de confusion potentiels (exposition non-radiologique, facteurs de risque des CSD). L’absence d’association avec l’exposition à des composés uranifères très solubles peut s’interpréter par une élimination efficace de l’uranium par l’organisme. L’analyse de l’étude cas-témoins nichée prenant en compte les principaux facteurs de risque de CSD retrouve l’association avec le risque de CSD observée antérieurement. Les travaux futurs devraient se concentrer sur l’impact des incertitudes associées à l’estimation de la dose interne, la nature de l’association entre CSD et radiation et l’analyse de la relation temporelle entre l’exposition aux radiations et les facteurs de risque de CSD. / External γ-radiation exposure has been shown to be associated with mortality risk due to leukemia, solid cancer, and, possibly, circulatory diseases (CSD). By contrast, little information is available on health risks following the internal contamination, especially the inhalation of uranium compounds, especially with respect to their physicochemical properties (PCP), such as solubility, isotopic composition and others.The aim of this PhD thesis was to estimate mortality risk of cancer and non-cancer diseases in French nuclear fuel cycle workers and was composed of three objectives: (1) systematic literature review of the impact of uranium on mortality, (2) analysis of cancer and non-cancer mortality in the cohort of uranium enrichment workers, (3) assessment of the relationship between CSD mortality and internal uranium dose in AREVA NC Pierrelatte workers.To study the mortality risk associated with exposure to rapidly soluble uranium compounds, we set up a cohort of 4,688 uranium enrichment workers with follow-up between 1968 and 2008. Individual annual exposure to uranium, external γ-radiation, and other non-radiological hazards (trichloroethylene, heat, and noise) were reconstructed from job-exposure matrixes (JEM) and dosimetry records. Over the period of follow-up, 131,161 person-years at risk were accrued and 21% of the subjects had die. Analysis of Standardized Mortality Ratios (SMR) showed a strong healthy worker effect (SMR all deaths 0.69, 95% confidence intervals (CI) 0.65 to 0.74; n=1,010). Exposures to uranium and external γ-radiation were not significantly associated with any cause of mortality in log-linear and linear excess relative risk models. A monotonic decreasing trend was observed for lung and lymphohematopoietic cancers across uranium exposure categories.Previous analysis of AREVA NC Pierrelatte cohort of uranium processing workers suggested that exposure to uranium may increase CSD mortality. A nested case-control study was set up to analyze dose-response relationship and adjust for major CSD risk factors (smoking, blood pressure, body mass index, total cholesterol, and glycemia) collected from medical files. The study included 102 CSD cases and 416 controls matched on attained age, gender, birth cohort, and socio-professional status. Absorbed dose was calculated taking into account the solubility of uranium compounds extracted from the JEM. CSD risk was analyzed via conditional logistic regression. A positive but imprecise association was observed (excess odds ratio per mGy 0.2, 95% CI 0.004 to 0.5). None of the considered CSD risk factor confounded this association.Compared to previous studies, our work provided important methodological improvements: consideration of specific uranium PCP, calculation of uranium organ doses, and adjustment on potential confounding factors (non-radiological exposures and CSD risk factors). The absence of association between exposure to rapidly soluble uranium compounds and mortality in the cohort of uranium enrichment workers may be indicative of the effective elimination of uranium from the human’s body. Analysis within the nested case-control study confirmed association between internal uranium exposure and CSD mortality, not confounded by CSD risk factors. Our results should be confirmed in further studies. Future work should be focused on uncertainties associated with internal uranium dose estimation, nature of association with CSD mortality, and temporal relationships between radiation and CSD risk factors.

Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

En épidémiologie de la santé au travail, la non prise en compte du genre dans les études peut contribuer à maintenir dans l'invisibilité certaines questions propres à la santé des femmes, telles les risques cancérogènes qu'elles peuvent encourir en milieu professionnel. L’objectif de cette thèse est d'analyser la manière dont les biais liés au genre affectent différentes étapes du processus de production des connaissances épidémiologiques sur les cancers d'origine professionnelle.Le premier biais notable est le nombre limité d’études s’intéressant à l’étiologie des cancers d’origine professionnelle chez les femmes. À travers une revue systématique d’études observationnelles (n= 243) indexées sur PubMed et portant sur le cancer du poumon, nous montrons que les risques cancérogènes restent largement sous-étudiés chez les femmes comparées aux hommes. Dans un deuxième temps, à partir de l’enquête Giscop93, nous avons réalisé une comparaison à l’échelle du poste de travail (n= 7 702) entre une évaluation de l’exposition aux solvants chlorés effectuée par un comité d’expert·e·s et une évaluation effectuée par la matrice emplois-expositions en population générale Matgéné. Nos résultats suggèrent des désaccords (dans les indices d’exposition produits) entre les deux outils, qui varient notamment selon le degré de féminisation du métier évalué. Dans un troisième temps, nous montrons à partir de l’enquête cas-témoins ICARE (cas, n= 2 926 dont 22% de femmes, témoins, n= 3 555 dont 22% de femmes) que le odds ratio de cancer du poumon associé à l’exposition aux solvants chlorés diffère selon le sexe et la catégorie socioprofessionnelle.Cet ensemble de travaux nous a mené à des propositions de pratiques de recherche et de nouvelles méthodes d’analyse et de contrôle des biais de genre dans les études en épidémiologie de la santé au travail. / In occupational epidemiology, failure to take gender into account in the analyses may contribute to conceal certain issues specific to women's health, such as the carcinogenic risks they may incur in the workplace. The aim of this thesis is to analyze how gender-related biases affect different stages of the process of producing epidemiological knowledge on occupational cancers, in particular in the definition of the scope of investigation, the exposure assessment and the statistical modelling.The first significant bias is the limited number of studies assessing the etiology of occupational cancers in women. Through a systematic review of observational studies (n = 243) indexed on PubMed for lung cancer, we show that carcinogenic risks remain largely under-studied in women as compared to men. Secondly, based on the Giscop93 study, we have compared, at the job level (n= 7 702), an assessment of occupational exposure to chlorinated solvents made by an expert panel to an evaluation performed by a general population job-exposure matrix Matgéné. Our results suggest some disagreements (in the exposure indices assigned) between the two methods, notably according to the degree of feminization of the job evaluated. Thirdly, based on the ICARE case-control study (cases, n = 2 926 (22% were women), controls, n = 3 555 (22% were women)), we show that the odds ratio of lung cancer associated with exposure to chlorinated solvents is modified by sex and occupational category.This body of work has led us to proposals for research practices and new methods for the analysis and control of gender bias in occupational epidemiology studies.

La transplantation rénale est reconnue comme le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale chez l’enfant et l’adulte jeune et est associée à une augmentation de la survie et une amélioration de la qualité de vie des patients tout en étant le traitement le plus coût efficace à long terme. Néanmoins, il persiste de nombreuses questions sur la prise en charge des patients avant, pendant et après la transplantation. Le but de cette étude est d’analyser le parcours de soin des enfants présentant une maladie rénale chronique afin de mettre en évidence d’éventuelles disparités dans la prise en charge des patients et de fournir des outils d’aide à la décision afin d’améliorer la prise en charge et le traitement de ces patients.Nous avons utilisé différentes sources de données : le registre français des patients avec traitement de suppléance rénale (registre REIN), le registre européen de traitement de suppléance rénale (ESPN/ERA-EDTA registry) et la base de données médico-administrative des hospitalisations (PMSI).Tout d’abord, nous avons étudié les facteurs médicaux et non-médicaux pouvant induire des inégalités et avons mis en évidence que le sexe féminin est associé à un accès retardé à la transplantation rénale et particulièrement à la transplantation rénale préemptive. Ce désavantage pourrait être en parti expliqué par une progression plus rapide vers l’insuffisance rénale terminale même chez des patients présentant la même maladie. Nous avons également montré que les pratiques des centres de traitements impactaient de façon importante la trajectoire des patients. C’est un déterminant majeur du choix de la modalité de suppléance rénale initiale (hémodialyse ou dialyse péritonéale) et de l’accès à la transplantation rénale essentiellement par le biais de la rapidité d’inscription sur la liste d’attente.Nous nous sommes focalisé sur le sous-groupe des patients les plus jeunes, débutant le traitement de suppléance avant l’âge de 2 ans, dont la prise en charge reste un challenge. Nous avons confirmé d’important progrès dans la prise en charge de ces patients en montrant que seul la présence de comorbidités extra-rénales restait associée à une survie inférieure à celle des autres patients en insuffisance rénale terminale. Concernant la durée de vie des greffons, nous avons montré l’importance du matching de taille entre le donneur et le receveur avec un ratio de taille donneur/receveur optimal entre 1.4 et 1.8. De même, nous retrouvons l’importance du matching HLA classe 2 sur la survie du greffon. Nous allons combiner ces facteurs de risques dans un outils de prédiction pour aider les cliniciens dans le choix des greffons et allons réaliser une validation externe de cet outil sur une autre cohorte.A partir des données d’hospitalisation, nous avons montré que les infections sont la première cause d’hospitalisation post-transplantation devant les rejets et les cancers.Enfin, Du fait de la durée de vie limitée des greffons rénaux et de l’amélioration importante de l’espérance de vie, ces jeunes patients ont la particularité de nécessité fréquemment des transplantations répétées plus ou moins précédées de périodes de dialyse. De ce fait, il convient de considérer la trajectoire globale de ces patients afin de maximiser le temps passé avec un greffon fonctionnel et de minimiser le temps passé en dialyse. Nous avons développé un outil de simulation permettant de tester des modifications de stratégies de prise en charges (ex : augmentation du don vivant ou de la transplantation préemptive, modification des exigences de matching HLA) et leurs effets sur la trajectoire des patients. Cet outil sera développé afin de répondre à des questions plus complexes sur des sous-groupes de patients. / Renal transplantation is nowadays recognized as the treatment of choice for end-stage renal disease in children and young adults. It is associated with improved survival, better quality of life and better long-term cost-effectiveness. However, many questions remain considering the optimal management of the patients before transplantation, during the transplantation process and after transplantation. We aim to analyze the care and treatment received by children with chronic kidney diseases, to detect potential disparities in patients’ management and to provide useful tools to help decision-making and treatment planning.We used several data sources including the French renal replacement therapy (RRT) registry (REIN), the European RRT registry (ESPN/ERA-EDTA) and the French National medico-administrative Hospital Discharge database (PMSI).First, we focused on medical and non-medical factors that may induce disparity and found that besides medical factors, female gender was associated with a delayed access to renal transplantation and especially to preemptive transplantation. This might be partially explained by a faster decline of renal function in girls that remains to be explored. Aside for patients’ characteristics, we found that centers’ practices strongly impact patients’ trajectories. It is a main factor both in the choice of the first modality of RRT (hemodialysis or peritoneal dialysis) and in the access to renal transplantation especially through a faster access to the renal transplant waiting list.Then, we focused on the subgroup of the younger patients starting RRT before 2 years old, whose management is particularly challenging. We confirmed the great improvement in the care of those patients with only extrarenal comorbidities being still associated with a poorer survival. Considering renal transplant survival, we assess the importance of a matching in height between the donor and the recipient with an optimal donor/recipient height ratio between 1.4 and 1.8 and the importance of HLA matching especially in class 2. We aim to combine those risk factors in a prediction tool to help clinicians in their choices and will perform an external validation of this tool on another cohort.Based on the hospital discharge data, we studied post-transplant complications requiring a hospitalization and found that infections are the main cause of hospitalization post-transplant, far more frequent than graft rejection or cancer.Finally, given the longevity of children undergoing kidney transplantation, most pediatric recipients will inevitably develop graft failure, requiring a return to dialysis or a second transplant so that one should consider the complete trajectory of the patients and try to maximize the time spent with a functioning transplant and minimize the time spent on dialysis. We developed a simulation tool allowing us to test modifications of treatment strategies (e.i: increase in transplantation from living-donor kidney or in preemptive transplantation, better HLA-matching at first transplantation) and their effect on patients’ trajectories. This tool will be further implemented to answer more complex questions on specific subgroups of patients.

Pour l’amélioration de la lutte contre la tuberculose à Madagascar, nous avons décidé de mener des études sur l’analyse de la diversité et la distribution des génotypes de BK y circulant au cours du temps et dans l’espace afin de connaitre le mode de transmission de la TB et les sources potentielles de la TB malgache. Plus spécifiquement il s’agit premièrement, d’étudier la diversité génétique et la distribution des génotypes des BK dans le pays pour évaluer le niveau de transmission de la maladie et d’essayer de retracer les sources potentielles d’importation de la TB malgache ; deuxièmement, étudier la diversité de la souche endémique de Madagascar, le SIT109, afin de voir le niveau de transmission d’une souche à l’intérieur de l’île ainsi que son niveau d’évolution ; et troisièmement, identifier les zones de transmission de la TB par combinaison d’analyse spatiale et de génotypage en commençant par une étude pilote dans la capitale.Pour réaliser cela, 1014 souches représentatives de Madagascar isolés de 2005 à 2007 ont été typés par le spoligotypage. Les génotypes définis ont servi pour l’estimation de la transmission de la TB et l’identification des sources potentielles de la TB ; ensuite, 156 BK endémiques de Madagascar portant l’identité SIT109 ont été typés par la méthode des MIRU-VNTR (« Mycobacterial Interspersed Repetitive Units – Variable Number of Tandem Repeat ») afin d’étudier leur diversité, leur niveau d’évolution et le niveau de distribution de la TB au niveau d’une seule souche et enfin, 523 patients ont été recrutés à Antananarivo en 2013 afin de typer par le spoligotypage leur BK, d’identifier à partir de leur génotype ceux qui sont potentiellement associés à des cas de transmission récente et d’analyser leur clusterisation spatiale par la méthode de Kulldorff.Les résultats nous ont montré une grande diversité génétique des BK circulant dans le pays avec une prédomination de deux lignées de BK qui sont les souches « East african Indian » et « Tuscan » ; une distribution particulière des BK dans la capitale par rapport aux autres provinces ; des similitudes particulières des BK circulant avec des pays comme les USA, la France, l’Italie, le Danemark, l’Arabie Saoudite ou encore le Pays Bas ; une grande diversité des souches SIT109 ainsi que leur distribution dans tout le pays ; ainsi que quatre clusters spatiaux de cas de TB associé à la transmission récente dans la capitale.Cette étude nous a permis de déterminer que la transmission de la TB à Madagascar est toujours très active et se fait à très grande échelle, une petite part de la TB à Madagascar a pu être importée par les populations d’origines mais la majorité des cas actuels provient d’importation assez récente de BK de plusieurs régions du monde. Douze Fokontany de la capitale correspondent à des zones à risque de transmission de la TB et méritent une attention particulière aux responsables de la lutte contre la TB à Madagascar et enfin la méthode combinant génotypage et analyse spatiale permet la détection de ces zones à risque et pourrait servir pour le « Programme National de Lutte contre la Tuberculose » d’outil d’aide à la décision pour les stratégies de lutte contre la TB dans tout Madagascar. / For improving the fight against tuberculosis in Madagascar, we decided to conduct studies on the analysis of the diversity and spatio-temporally distribution of BK genotypes circulating in Madagascar for analyzing the TB transmission mode and the potential origins of Malagasy TB. More specifically, It is to study the genetic diversity and distribution of genotypes of M. tuberculosis strains in the country to assess the transmission level of the disease and to identify the potential sources of Malagasy TB; secondly, to study the diversity of the endemic strain of Madagascar, SIT109, in order to assess the transmission level of the strain inside the island and its level of evolution; and third, to identify TB transmission areas by combining spatial analysis and genotyping, starting with a pilot study in the capital.To achieve this, 1014 BK representative of Madagascar isolated in 2005 to 2007 were typed by the spoligotyping. Defined genotypes were used to estimate the TB transmission level and the identification of potential sources of malagasy TB; after, 156 endemic BK from Madagascar bearing the identity SIT109 were typed by the MIRU-VNTR (Mycobacterial Interspersed Repetitive Units – Variable Interspersed Repeatitive Units) method to study their diversity, their evolution level and the level of TB transmission at a single strain; and finally, 523 patients were recruited in Antananarivo in 2013 in order to type by spoligotyping their BK, to identify from their genotype those that are potentially associated with recent transmission cases and to analyze their spatial clustering by the Kulldorff method.The results showed a high genetic diversity of BK circulating in the country with a predominance of two strains, “East African Indian and “Tuscan”; a particular distribution of BK genotypes in the capital compared to the other provinces and particular similarities of the BK circulating with countries such as the USA, France, Italy, Denmark, Saudi Arabia or the Netherlands; a high variety of SIT109 strains and their distribution throughout the country; as well as four TB cases associated with recent transmission spatial clusters in the capital.This study allowed us to determine that the TB transmission in Madagascar is still very active and it is done on a very large scale, a small part of TB in Madagascar could be imported by the origin populations but the majority of cases is due to relatively recent importations of BK from several regions of the world. Twelve Fokontany in the capital corresponds to TB high risk transmission areas and need special attention to those responsible for the control of TB in Madagascar and finally the method combining genotyping and spatial analysis allows the detection of these high risk areas and could be used for the “Programme National de Lutte contre la TB” as a decision tool for orientation of the TB fight strategies throughout Madagascar

De nombreux pathogènes sont soupçonnés d'interagir entre eux lorsqu’ils circulent dans les populations humaines. L'effet de ces interactions entre pathogènes peut être synergique ou antagoniste. Les avancées technologiques récentes en microbiologie ont favorisé la multiplication des études sur les interactions entre pathogènes chez l’hôte humain, notamment au sein des voies respiratoires. En effet, ces interactions peuvent jouer un rôle dans la dynamique de transmission des pathogènes concernés et avoir un impact conséquent sur la santé publique. Néanmoins, hormis certains systèmes plus souvent étudiés comme l’interaction entre la grippe et le pneumocoque pour laquelle des hypothèses mécanistiques spécifiques ont été suggérées, les connaissances concernant les mécanismes biologiques à l’origine de ces interactions restent limitées. De ce fait, un nouveau champ d'étude se développe soulevant de nombreuses questions. Du point de vue de la modélisation épidémiologique, il est nécessaire de répondre aux questions suivantes : comment formaliser les mécanismes sous-jacents à ces interactions dans des modèles mathématiques ? Quelles sont les conséquences de ces interactions sur la dynamique des infections dans les populations ? Dans quelles conditions et avec quelles méthodes les détecter à partir de données écologiques d’incidence, telles que celles rapportées par les systèmes de surveillance ? L’objectif du présent travail de thèse est de répondre à ces questions à partir de méthodes de modélisation statistique et mathématique, en travaillant spécifiquement sur les interactions entre grippe et pneumocoque. Bien que peu utilisée dans ce contexte, la modélisation mathématique permet une approche globale de ces phénomènes car elle formalise le lien entre l’échelle individuelle où ils se produisent et l’échelle de la population à laquelle ils peuvent être détectés. Dans un premier temps, j’ai conçu et développé un nouveau modèle agent afin de simuler la propagation simultanée de deux pathogènes en interaction dans une population humaine. Ce modèle a permis d’étudier au niveau populationnel les conséquences des phénomènes complexes liés à ces interactions, formalisées au niveau individuel. Notamment, j’ai montré que différentes hypothèses sur les mécanismes d’interaction entre la grippe et le pneumocoque conduisaient à des dynamiques d’incidence spécifiques. Dans un second temps, j'ai simulé à partir du modèle agent précédent des données similaires à des données de surveillance, pour lesquelles les mécanismes d’interaction et leur intensité étaient contrôlés. Les méthodes statistiques et mathématiques classiquement employées dans la littérature ont été appliquées à ces données. Les résultats ont montré leur capacité à identifier des associations entre pathogènes à partir d'un certain seuil, variable selon les méthodes et les mécanismes d'interaction. Enfin, dans le cadre d’une collaboration avec le CNRP et Santé Publique France, nous avons proposé une nouvelle méthode d'analyse des interactions entre pathogènes à partir de séries temporelles, basée sur l’étude de leur saisonnalité. Cette méthode a permis d'identifier une association faible dans les données françaises de syndromes grippaux et infections invasives à pneumocoque sur la période 2000-2014. Ainsi, les résultats et développements issus de ce travail de thèse permettent, par une approche de modélisation mathématique, une meilleure compréhension de l’impact des interactions au sein de l’hôte sur la dynamique d’incidence au niveau populationnel. Du fait du grand nombre de facteurs impliqués (pathogènes, hôte, environnement), la co-circulation de pathogènes en interaction dans une population est un système complexe que la modélisation est particulièrement apte à appréhender. Une meilleure compréhension de ces phénomènes est un enjeu capital pour le futur, notamment quant au développement de mesures de santé publique globales visant à réduire le fardeau des maladies infectieuses. / Several pathogens have been suggested to interact with each other while circulating within human populations. These between-pathogen interactions may be synergistic, when one pathogen favours another, or antagonistic when one pathogen is detrimental to the other. Recent technological developments in the field of microbiology have created new opportunities for studying between-pathogen interactions within the human host, and particularly in the respiratory tract. These interactions may have dramatic consequences on the transmission dynamics of the implicated pathogens, and consequent public health impacts. However, despite some mechanistic hypotheses having been formulated, especially for the well-studied influenza-pneumococcus system, the underlying biological mechanisms are still poorly understood. This developing field raises numerous questions. From an epidemiological modelling perspective, how should these interaction mechanisms be formalized into models? How do these interactions impact the transmission dynamics and burden of the involved pathogens? Under which conditions, and with which methods can interactions be detected from ecological incidence data, classically reported from surveillance systems? The aim of this thesis is to address these questions using statistical and mathematical modelling tools, with a specific focus on the interaction between influenza and pneumococcus. While mathematical models have scarcely been used to address between-pathogen interactions, they are powerful tools that allow for a global approach by precisely formalizing the interactions at the individual scale and linking them to the population scale at which data are collected and phenomena observed. First, I conceived and developed a new agent-based model which simulates the co-circulation of two interacting pathogens in a human population. This model specifically formalizes between-pathogen interactions at the individual level, resulting in global dynamics at the population level. Notably, I demonstrated that different hypotheses regarding interaction mechanisms between influenza and pneumococcus lead to specific incidence dynamics and interaction burdens. Second, in order to construct in silico data mimicking surveillance data, I simulated a large number of interaction scenarios from the previous agent-based model. These simulated datasets were analysed using a variety of statistical and mathematical methods classically applied in between pathogen association studies. Results showed that all methods consistently detected between-pathogen associations as long as the simulated interaction strength remained above a threshold, which varied according to the method and the simulated interaction mechanism. Lastly, collaborating with the National Center for Pneumococcal Reference and Santé Publique France, we developed a new method to analyse between-pathogen interactions from incidence time series, based on the analysis of their seasonality patterns. By applying this method to French data of influenza-like illnesses and invasive pneumococcal diseases over the 2000-2014 period, we identified a small association, consistent with previous studies. The mathematical models developed and results presented in this thesis provide new understanding of the impact of between-pathogen interactions at the population level and the efficiency of available methods to assess them. Because the co-circulation of pathogens in populations is a complex system involving a large number of factors related to the pathogens, the host, and the environment, the development of mathematical models will be critical in the future. A better comprehension of these phenomena is of major importance as it may lead to new opportunities to reduce the public health burden of infectious diseases.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.