Le vieillissement normal s'accompagne de difficultés à suivre les conversations dans les environnements exigeants, par exemple en présence de bruit ou de plusieurs locuteurs. Cet obstacle à la communication augmente le risque d'isolement social. Les aides auditives sont souvent insuffisantes pour réduire adéquatement ces difficultés, suggérant l'implication de mécanismes centraux. L'étiologie complexe de ce déclin demeure incertaine, ce qui limite le développement de nouvelles stratégies pour prévenir ou réduire ces difficultés prévalentes. Des études récentes ont suggéré que le vieillissement de la voie dorsale du langage pourrait être impliqué dans la réduction des capacités de perception de la parole chez les aînés. Ce réseau est notamment responsable de l'analyse acoustique (gyrus temporal supérieur ; STG), phonologique (sulcus temporal supérieur ; STS) et articulatoire (cortex prémoteur ventral ; PMv) de la parole. La contribution de chacune de ces étapes d'analyse au déclin de la perception de la parole chez les aînés demeure toutefois inconnue. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) permet de moduler l'excitabilité corticale et de produire des changements dans des tâches comportementales, incluant des tâches langagières. L'utilisation de la TMS pour augmenter l'excitabilité corticale dans les aires impliquées dans le traitement de la parole pourrait réduire les difficultés de perception de la parole fréquemment rapportées chez les aînés. Toutefois, très peu d'études de neurostimulation ont été réalisées chez les personnes âgées, ce qui limite les connaissances sur le potentiel de ces méthodes pour induire des changements dans le cerveau vieillissant. L'objectif général de cette thèse consistait à déterminer si la TMS excitatrice appliquée à des régions impliquées dans le traitement de la parole pouvait améliorer la performance en perception de la parole dans le bruit chez l'adulte en santé. Le sous-objectif était d'identifier les facteurs qui influencent la réponse à la TMS, dont l'âge, la performance de base, la région stimulée, la variabilité du locuteur et les caractéristiques des régions stimulées (épaisseur corticale et force du signal BOLD). Pour répondre à ces objectifs, deux études ont été réalisées. L'étude 1a incluait l'élaboration d'un test de discrimination de syllabes accompagnée d'un bruit de parole, validé auprès de 21 participant.e.s en santé âgé.e.s de 20 à 85 ans. L'étude 1b incluait des séances de TMS excitatrice (théta-burst intermittentes) au STS et au PMv à partir d'images anatomiques IRM individuelles, auprès d'un second échantillon de 34 participant.e.s âgé.e.s de 32 à 79 ans. Une séance de stimulation placebo (sham) a été effectuée pour obtenir une mesure de performance de base. L'étude 2 incluait 30 participant.e.s âgé.e.s de 21 à 78 ans. Des séances de TMS excitatrices ont été appliquées au vertex (séance sham), au STG, au STS et au PMv en fonction des pics d'activité individuels mesurés durant une séquence d'imagerie magnétique fonctionnelle (1 visite pour l'imagerie et 2 visites pour les séances de TMS). La tâche de discrimination de syllabes dans le bruit incluait deux conditions: dans l'une d'elles, un seul locuteur produisait tous les stimuli (locuteur fixe), alors que dans l'autre, huit locuteurs variaient à travers les essais et à l'intérieur d'un même essai (locuteurs multiples). Les résultats des deux études démontrent un effet négatif de l'âge sur la performance au test de perception de la parole dans le bruit, indépendamment de mesures de l'audition et de la cognition. De plus, l'étude 2 a montré une interaction entre l'âge et la variabilité qui suggérait une réduction de la capacité de normalisation du locuteur chez les aînés. Les analyses des différences de score post-TMS ont révélé que les individus présentant plus de difficultés à la performance de base bénéficient plus de la TMS. De plus, une interaction entre l'âge et l'épaisseur corticale a été observée : les adultes âgés présentant une épaisseur corticale plus faible démontraient de meilleurs bénéfices post-TMS, et cette relation était inversée chez les jeunes adultes. Ces résultats confirment le rôle de la voie dorsale dans les habiletés de PPB et suggèrent qu'une augmentation de l'excitabilité corticale dans ce réseau peut réduire les difficultés de PPB chez l'adulte, mais que le bénéfice potentiel de cette méthode dépend de l'âge et de l'état structurel de ce réseau. Ces connaissances sont essentielles au développement d'interventions basées sur la neurostimulation pour réduire les obstacles à la communication dans la population adulte. / Normal aging is associated with difficulties following conversations in demanding environments, such as in the presence of noise or multiple talkers. These prevalent difficulties hinder communication and increase the risk of social isolation. Hearing aids often prove insufficient in adequately reducing these difficulties, suggesting the involvement of central mechanisms. The etiology of this decline remains uncertain, limiting the development of new strategies to prevent or alleviate these prevalent difficulties. Recent studies have suggested that aging in the dorsal language pathway may be implicated in the reduction of speech perception abilities in older individuals. This network is notably responsible for the acoustic (superior temporal gyrus; STG), phonological (superior temporal sulcus; STS), and articulatory (ventral premotor cortex; PMv) processing of speech. However, the contribution of each of these speech processing stages to speech perception decline in older individuals remains unknown. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) can modulate cortical excitability and induce changes in behaviour, including language-related behaviours. Using TMS to increase cortical excitability in areas involved in speech processing could reduce the reported speech perception difficulties in older individuals. However, very few neurostimulation studies have been conducted in the elderly, limiting our understanding of the potential of these methods to induce changes in the elder brain. The overall objective of this thesis was to determine if faciliatory TMS applied to regions involved in speech processing could improve speech perception in noise (SPiN) performance in healthy adults. The secondary objective was to identify the factors that influence the response to TMS, including age, baseline performance, talker variability, target region, and their characteristics (cortical thickness and BOLD signal strength). To address these objectives, two studies were conducted. Study 1a involved the development of a syllable discrimination test in speech noise, validated with 21 healthy participants aged 20 to 85. Study 1b included sessions of excitatory TMS (intermittent theta-burst) to the STS and PMv based on individual MRI anatomical images, with a second sample of 34 participants aged 32 to 79. A placebo (sham) stimulation session was performed to obtain a baseline performance measure. Study 2 included 30 participants aged 21 to 78. Faciliatory TMS sessions were applied to the vertex (sham session), STG, STS, and PMv based on individual activity peaks measured during a functional magnetic resonance imaging (fMRI) sequence (1 MRI visit and 2 TMS visits). The syllable discrimination task in noise included two conditions: in one, a single talker produced all stimuli (fixed talker), while in the other, eight talkers varied across trials and within the same trial (multiple talkers). The results of both studies demonstrate a negative effect of age on performance in the SPiN test, independent of hearing and cognitive measures. Furthermore, Study 2 showed an interaction between age and variability on performance, suggesting a reduction in the older individuals' ability to normalize talker variability. Post-TMS difference score analyses revealed that individuals with more difficulty in baseline performance benefited more from TMS. Additionally, an interaction between age and cortical thickness was observed: older adults with lower cortical thickness showed greater post-TMS benefits, while this association was reversed in younger adults. These results confirm the role of the dorsal pathway in speech perception abilities and suggest that increasing cortical excitability in this network can reduce speech perception difficulties in adults, but the extend of the benefit will vary according to age and structural state of this network. This knowledge is essential for the development of neurostimulation-based interventions to reduce communication barriers in the adult population.

Le trouble de la personnalité limite (TPL) est une psychopathologie complexe et sévère longtemps considérée comme apparaissant à l’âge adulte. Il est désormais reconnu comme survenant entre la puberté et le début de l’âge adulte. Bien que le TPL ait été largement étudié chez les adultes, la recherche auprès des adolescents en est encore à ses débuts. Le TPL est le seul trouble du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux 5e édition (APA, 2013) à inclure parmi ses critères la présence de comportements automutilatoires et/ou suicidaires. Bien que l’automutilation non-suicidaire (AMNS) survienne habituellement à l’adolescence et que le TPL soit le trouble présentant le plus haut risque suicidaire, peu d’études se sont penchées sur ces problématiques particulières qui touchent pourtant une proportion importante des adolescents limites. Ce mémoire doctoral a comme premier objectif d’examiner la fréquence de l’AMNS et de la tentative de suicide chez les adolescents de la communauté qui présentent ou non un TPL. Le second objectif de ce projet de recherche est d’explorer la contribution relative d’un vécu de trauma et de l’agressivité sur la sévérité des comportements autodestructeurs (c.-à-d. AMNS et TS) en considérant l’effet médiateur des traits de personnalité limite. Des questionnaires ont été complétés par 479 adolescents âgés de 12 à 21 ans recrutés dans les écoles secondaires de la ville de Québec. D’une part, les adolescents présentant un TPL sont plus susceptibles de s’engager dans de l’AMNS et de faire une tentative de suicide. Ils ont également tendance à rapporter un nombre légèrement supérieur d’épisodes d’AMNS. D’autre part, l’abus sexuel contribue directement à la sévérité des comportements autodestructeurs, alors que la contribution de l’agressivité s’effectue via la personnalité limite et elle est modérée par l’âge.

Les comportements d'automutilation non suicidaires (CANS) représentent des blessures qu'un individu s'inflige délibérément sans intention consciente de s’enlever la vie. Il s'agit d’une problématique fréquente chez les adolescents et les jeunes adultes. Les facteurs de risque et de maintien de ces comportements autodestructeurs se regroupent en trois grandes catégories, les facteurs immédiats, proximaux et distaux. Les facteurs immédiats, ou fonctions des CANS, réfèrent à des déclencheurs immédiats du comportement et aux fonctions psychologiques qui le sous-tendent. Les facteurs proximaux incluent quant à eux à un éventail de difficultés psychologiques associées aux CANS. Les facteurs distaux représentent pour leur part des facteurs de risque plus généraux associés aux difficultés psychologiques et comportementales, comme c'est le cas pour la maltraitance à l'enfance. Ensemble, ces facteurs permettent de mieux comprendre l'étiologie des CANS tout en permettant de raffiner notre conceptualisation de ces comportements sur laquelle reposent les interventions cliniques, psychologiques ou médicales. La thèse avait pour objectif de mieux comprendre les fonctions psychologiques qui sous-tendent les CANS et de les intégrer dans les modèles théoriques existants. Elle avait également pour objectif de documenter le rôle des difficultés psychologiques dans le développement des CANS en intégrant aussi une mesure des traits de personnalité limite comme indicateur d'un développement identitaire pathologique. Puis, elle s'est intéressée au rôle de la maltraitance dans le développement des CANS tout en examinant de plus près le rôle de la coexistence de multiples formes de maltraitance. Une première étape pour permettre l'étude du phénomène est le développement d'une mesure valide et applicable à une population francophone. Pour ce faire, un premier article visait à traduire un outil mesurant les CANS et leurs fonctions et en documenter les propriétés psychométriques. Un taux de prévalence similaire aux études antérieures a été rapporté et les fonctions s'organisent en trois facteurs, soit les fonctions Automatiques, l'Influence sociale et le Non-conformisme et l'identification aux pairs. Les associations entre les CANS et leurs fonctions et les difficultés psychologiques fréquemment associées ont également été explorées afin d'examiner la validité convergente de l'outil. Dans le second article de la thèse, les liens entre un facteur de risque distal des CANS, soit la iv maltraitance à l'enfance, et les CANS et les principales difficultés psychologiques associées ont été investigués davantage. Il en ressort que la coexistence de multiples formes de maltraitance est un phénomène fréquent et que différentes formes spécifiques ou combinaisons sont associées à des difficultés psychologiques plus sévères et une fréquence plus élevée de CANS. La thèse a donc démontré que la version francophone de l'outil portant sur les CANS et leurs fonctions semble valide pour mesurer les construits à l'étude chez les adolescents et les jeunes adultes de la communauté. La thèse appuie également l'idée que les fonctions psychologiques (facteurs immédiats) des CANS s'organisent de façon cohérente avec les principaux modèles théoriques et d'intervention pour le trouble de la personnalité limite. Par ailleurs, elle appuie la pertinence de considérer la coexistence de multiples formes de maltraitance en lien avec les difficultés psychologiques et les CANS chez les jeunes. Elle appuie également l'hypothèse selon laquelle les agressions sexuelles, du moins dans leur forme sévère, pourraient représenter un facteur de risque spécifique pour le trouble de la personnalité limite et les CANS. Les contributions de la thèse approfondissent les connaissances concernant l'étiologie et les mécanismes psychologiques qui sous-tendent les CANS et contribuent au développement de la compréhension théorique et clinique de ces comportements. / Non suicidal self-injuries (NSSI) refer to deliberate damage to one’s own body tissue without any conscious suicidal intents. Adolescents and young adults are particularly at risk to present with these behaviours. Risk factors and factors maintaining the problematic can be divided into three categories, immediate factors (or NSSI functions), proximal, and distal ones. Immediate factors, or NSSI functions, refer to immediate triggers of the behaviour and to underlying psychological processes. Proximal factors represent an array of psychological difficulties associated with NSSI. Distal factors are thought to be more general risk factors for psychological and behavioural difficulties such a childhood maltreatment. These three categories allow for a better understanding of the aetiology of NSSI as well as for a more sophisticated conceptualisation of these behaviours which clinical and medical interventions rely on. The thesis aimed at understanding psychological mechanisms underlying NSSI and at integrating these mechanisms into existing theoretical models. Another objective was to examine the role of psychological difficulties, including borderline personality traits as an indicator of pathological identity development, on the development of NSSI. Furthermore, the thesis aimed at examining the impact of childhood maltreatment on the development of psychological difficulties related to NSSI while considering the cooccurrence of multiple maltreatment types. A first step towards studying this phenomenon is the development of a valid measure of NSSI in French. To do so, a first article aimed at translating a questionnaire that assesses NSSI and their functions and at documenting its psychometric properties. A prevalence rate similar to those reported in the literature was found and NSSI functions were organised into three factors, namely Automatic, Social Influence, and Nonconformist and peer identification. Associations between NSSI, their functions, and psychological difficulties frequently related to NSSI have been explored in order to test the convergent validity of the instrument. A second article focused on the associations between childhood maltreatment, NSSI, and related psychological difficulties. The results showed that cooccurring maltreatment types is frequent and that specific types or combinations are related to higher level of psychological difficulties and NSSI. vi The thesis showed that the French version of the questionnaire assessing NSSI and their functions is valid to assess the constructs of interest amongst adolescents and young adults from the general population. It also provides further support to the idea that psychological functions of NSSI are consistent with the major theories in the field of borderline personality disorder. In addition, it demonstrates that considering the cooccurrence of multiple maltreatment types is essential to better understand its impact on NSSI and related psychological difficulties. Finally, it provides some evidence that sexual abuse may be a specific risk factor for borderline personality disorder and NSSI. The thesis adds to the knowledge regarding the aetiology and the psychological mechanisms underlying NSSI and contributes to the clinical and theoretical understanding of these behaviours.

Les troubles des conduites alimentaires (TCA) sont reconnus comme étant des désordres complexes causés par une multitude de facteurs. Toutefois, ils sont la plupart du temps évalués et traités selon les manifestations comportementales observables. Comme plusieurs difficultés liées au traitement de cette clientèle sont relevées et qu’une proportion considérable des personnes souffrant de TCA montre une chronicité de la pathologie ou une rémission partielle des symptômes, il importe d’élargir nos connaissances sur cette problématique. Certains auteurs soulignent l’importance de s’attarder à une vision plus subjective et individualisée de ces troubles afin de mieux comprendre le contexte dans lequel ils s’inscrivent. C’est dans ce contexte que le présent projet s’est intéressé aux fonctions auto-rapportées par les patientes souffrant de TCA, c’est-à-dire aux raisons pour lesquelles les personnes souffrant de ces troubles adoptent des attitudes et comportements alimentaires dysfonctionnels. Le premier objectif de l’étude visait à reproduire auprès de notre échantillon une classification de fonctions élaborée par Nordbø, Espeset, Gulliksen, Skårderud et Holte (2006), qui comprend les huit fonctions suivantes: sécurité, évitement, puissance, confiance, identité, prise en charge, communication et mort. Par la suite, l’étude s’est attardée au lien entre ces fonctions et le diagnostic (anorexie ou boulimie), la sévérité des symptômes alimentaires et cliniques (dépressifs et anxieux), la motivation au traitement et l’évolution des symptômes et de la motivation à travers le traitement. Pour ce faire, des questionnaires concernant les symptômes alimentaires (Eating Attitudes Test (EAT-26)), cliniques (Inventaire de Dépression de Beck (Beck Depression Inventory-II), Inventaire de l’anxiété de Beck (Beck AI)) et la motivation au traitement (Questionnaire sur la motivation au traitement) ont été administrés de façon hebdomadaire à 81 personnes souffrant d’un ii TCA (anorexie, boulimie ou TCA non-spécifié) et participant à un programme de jour. La question « Quelles sont les fonctions de mon trouble des conduites alimentaires que j’ai identifiées cette semaine (à quoi me sert-il)? » était également à répondre à chaque semaine. La présente étude a permis d’une part, de valider la possibilité d’utiliser la classification proposée par Nordbø et ses collaborateurs (2006), et ce, auprès d’un échantillon à grand échelle et composé à la fois de personne souffrant d’anorexie et de boulimie. Un taux de fonction classifiable de 79,68% ainsi qu’un excellent accord inter-juge de 0.91 ont été répertoriés. Les résultats montrent des différences entre les groupes de fonction en lien avec le diagnostic, F (1,79) = 9,137, p = .003, la fonction évitement étant davantage endossée par les personnes souffrant de boulimie. Également, les groupes de fonction se distinguent quant aux symptômes dépressifs F (9,72) = 3.375, p = .005, le groupe mort tendant à présenter des symptômes plus sévères. Enfin, la motivation au traitement se présente également différemment selon les groupes de fonction, F (6,72) = 2.242, p = .049, le groupe sécurité montrant généralement moins de motivation envers le traitement que les autres groupes de fonctions. Cette étude a permis de mettre en évidence l’importance des fonctions psychologiques associées aux TCA et de soulever des différences entre ces fonctions quant au profil clinique, suggérant la possibilité d’utiliser celles-ci dans l’évaluation et le traitement de ces troubles.

Contexte. La chloration est le traitement le plus utilisé pour désinfecter l’eau distribuée à la population. Lors du traitement, des sous-produits de chloration (SPCs) se forment par réaction de la matière organique naturelle présente dans l’eau avec le chlore. Les produits les plus présents sont les trihalométhanes (THMs), les acides haloacétiques (HAAs). Des études toxicologiques (animales et in vitro) ont montré la génotoxicité et/ou carcinogénicité et la reprotoxicité de certains SPCs. Nous avons mené deux études évaluant les effets sur la santé humaine de l’exposition aux SPCs, dans le domaine du cancer et de la reproduction. Association entre exposition aux THMs et risque de cancer de la vessie : une analyse poolée de 3 études cas-témoins européennes. Cette analyse a inclus 2381 cas et 3086 témoins issus de 3 études cas-témoins (France, Espagne, Finlande). L’exposition environnementale aux SPCs a été mesurée par la concentration en THMs estimée rétrospectivement dans les réseaux de distribution d’eau au cours des 40 années de la fenêtre d’exposition. Les usages de l’eau connus sont l’ingestion, les douches et les bains, la fréquentation de piscine (étude espagnole seulement). Une relation croissante a été observée entre le niveau environnemental de THMs, la durée d’exposition à une eau de surface chlorée et le risque de cancer de la vessie, chez les hommes uniquement. Aucune association n’a été observée avec l’exposition via l’ingestion d’eau du robinet. L’exposition via les douches, les bains et la piscine est apparue liée au risque de cancer de la vessie. Trois études cas-témoins nord-américaines ont été intégrées dans une méta-régression. Aucune spécificité européenne de la relation dose-réponse n’a été mise en évidence. Une relation dose-réponse globale incluant 4351 cas et 7055 témoins a été estimée. Association entre exposition aux SPCs et risque de prématurité et de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Cette étude est issue de la cohorte bretonne Pélagie (3400 femmes enceintes recrutées en début de grossesse entre 2002 et 2006). L’exposition pendant la grossesse a été mesurée à l’aide de 2 indicateurs : la concentration en THMs de l’eau distribuée dans les réseaux et le dosage d’un biomarqueur urinaire (acide trichloroacétique) pour un sous-échantillon de femmes (étude cas-témoins nichée). Les niveaux dans les réseaux proviennent de la base de données réglementaire SISE-Eaux. Les usages de l’eau du robinet par les femmes pendant la grossesse ont été collectés par questionnaire (quantité d’eau du robinet bue, fréquentation de la piscine, fréquence et durée des douches et des bains). Notre étude suggère une association entre l’exposition prénatale aux SPCs et le risque de RCIU. Aucune association n’est observée avec le risque de prématurité. / Background. Chlorine is the most widely used disinfectant for drinking water treatment. During treatment process, the natural organic matter present in water reacts with chlorine to form disinfection by-products (DBPs), such as trihalomethanes (THMs) and haloacetic acids (HAAs), the most occurring ones. Several identified DBPs were recognized carcinogens or fetotoxic in animals. We conducted two epidemiological studies to assess the health effects of human exposure to DBPs regarding cancer and reproduction. Association between THM exposure and the risk of bladder cancer: a pooled analysis of 3 European case-control studies. The study included 2381 cases and 3086 controls from 3 case-control studies (France, Finland, Spain). Environmental exposure to SPCs was measured by THM concentrations in water distribution systems, retrospectively estimated through the 40-year exposure window. Information about water uses (tap water ingestion, showers and baths, swimming-pool attendance) was available. An increased risk of bladder cancer was observed, in men only, with increasing THM concentrations in water systems and duration of exposure to chlorinated surface water. No association was observed with exposure through tap water ingestion. Exposure through showers, baths and swimming in pools (available in Spanish study only) was associated with an increased risk of bladder cancer. Three North-American case-control studies were joined to the three European ones into a meta-regression. No specific dose-response relationship was identified for European studies. A global dose-response relationship was consequently estimated, including 4351 cases and 7055 controls. Association between DBP exposure and the risk of preterm birth and Intra-Uterine Growth Retardation (IUGR). This study was conducted within the PELAGIE cohort (3400 pregnant women included in early pregnancy, in Brittany, France, between 2002 and 2006). Exposure during pregnancy was measured by 2 indicators: THM concentrations in water distribution systems and a biomarker of HAA ingestion, the level of trichloroacetic acid in maternal urine at inclusion (in a nested case-control study). The regulatory database SISE-Eaux was used to estimate THMs concentrations in the water distribution systems. Water uses during pregnancy (ingested tap water, swimming-pool attendance, showers and bath frequencies and duration) were collected with questionnaires. Our results suggest an association between prenatal exposure to DBPs (THMs and HAAs) and the risk of IUGR. No association was found with the risk of preterm birth.

Contexte. La chloration est le traitement le plus utilisé pour désinfecter l'eau distribuée à la population. Lors du traitement, des sous-produits de chloration (SPCs) se forment par réaction de la matière organique naturelle présente dans l'eau avec le chlore. Les produits les plus présents sont les trihalométhanes (THMs), les acides haloacétiques (HAAs). Des études toxicologiques (animales et in vitro) ont montré la génotoxicité et/ou carcinogénicité et la reprotoxicité de certains SPCs. Nous avons mené deux études évaluant les effets sur la santé humaine de l'exposition aux SPCs, dans le domaine du cancer et de la reproduction. Association entre exposition aux THMs et risque de cancer de la vessie : une analyse poolée de 3 études cas-témoins européennes. Cette analyse a inclus 2381 cas et 3086 témoins issus de 3 études cas-témoins (France, Espagne, Finlande). L'exposition environnementale aux SPCs a été mesurée par la concentration en THMs estimée rétrospectivement dans les réseaux de distribution d'eau au cours des 40 années de la fenêtre d'exposition. Les usages de l'eau connus sont l'ingestion, les douches et les bains, la fréquentation de piscine (étude espagnole seulement). Une relation croissante a été observée entre le niveau environnemental de THMs, la durée d'exposition à une eau de surface chlorée et le risque de cancer de la vessie, chez les hommes uniquement. Aucune association n'a été observée avec l'exposition via l'ingestion d'eau du robinet. L'exposition via les douches, les bains et la piscine est apparue liée au risque de cancer de la vessie. Trois études cas-témoins nord-américaines ont été intégrées dans une méta-régression. Aucune spécificité européenne de la relation dose-réponse n'a été mise en évidence. Une relation dose-réponse globale incluant 4351 cas et 7055 témoins a été estimée. Association entre exposition aux SPCs et risque de prématurité et de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Cette étude est issue de la cohorte bretonne Pélagie (3400 femmes enceintes recrutées en début de grossesse entre 2002 et 2006). L'exposition pendant la grossesse a été mesurée à l'aide de 2 indicateurs : la concentration en THMs de l'eau distribuée dans les réseaux et le dosage d'un biomarqueur urinaire (acide trichloroacétique) pour un sous-échantillon de femmes (étude cas-témoins nichée). Les niveaux dans les réseaux proviennent de la base de données réglementaire SISE-Eaux. Les usages de l'eau du robinet par les femmes pendant la grossesse ont été collectés par questionnaire (quantité d'eau du robinet bue, fréquentation de la piscine, fréquence et durée des douches et des bains). Notre étude suggère une association entre l'exposition prénatale aux SPCs et le risque de RCIU. Aucune association n'est observée avec le risque de prématurité.

Les pneumonies sont la première cause de mortalité par maladie infectieuse dans le monde chez les enfants. Les objectifs étaient d'identifier les causes microbiologiques des pneumonies communautaires chez les enfants de moins de 5 ans dans les pays émergents et en développement et les déterminants associés à leur sévérité en termes d'hypoxémie à l'admission et de mortalité. Une étude cas-témoins multicentrique hospitalière a été menée par le réseau GABRIEL dans 9 sites des pays suivants : Cambodge, Chine, Haïti, Inde (2 sites), Madagascar, Mali, Mongolie et Paraguay. Les cas étaient des enfants hospitalisés, âgés de 2 à 60 mois et atteints de pneumonie radiologiquement confirmée ; un témoin par cas du même centre, sans signe évocateur de pneumonie était recherché. Un appariement fréquentiste sur la période et la classe d'âge était effectué. Des prélèvements respiratoires ont été réalisés chez tous les sujets pour identifier 19 virus, 5 bactéries et les sérotypes de Streptococcus pneumoniae par biologie moléculaire. Pour les cas, des prélèvements supplémentaires de sang et de liquide pleural étaient effectués. Les étiologies des pneumonies ont été estimées par le calcul de la fraction attribuable populationnelle après régression logistique multivariée. Les facteurs associés à l'hypoxémie à l'admission - déterminés chez les patients atteints de pneumonie - ont été identifiés par régression logistique multivariée ; les facteurs associés à la mortalité hospitalière à 14 jours ont été quantifiés par modèle de Cox bivarié. Parmi les 888 cas et 870 témoins analysés, les agents causaux des pneumonies après analyse multivariée étaient par ordre décroissant de fréquence : S. pneumoniae, respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, human metapneumovirus (hMPV), parainfluenza virus 1, 3 et 4, influenzavirus A et B et Mycoplasma pneumoniae. La fraction attribuable ajustée était de 42,2% (intervalle de confiance [IC] à 95% : 35,5-48,2%) pour S. pneumoniae, de 18,2% (IC à 95% : 17,4-19,0%) pour RSV et de 11,2% (IC à 95% : 7,5-14,7%) pour rhinovirus. Une importante hétérogénéité des étiologies entre pays a été identifiée. Parmi les 405 cas de pneumonie analysés pour l'étude de la gravité, 17,3% étaient hypoxémiques. La détection d'hMPV ou de RSV au niveau respiratoire était indépendamment associée à un risque accru d'hypoxémie (odds ratio ajusté [ORa]=2,4 ; IC à 95% : 1,0-5,8 et ORa=2,5 ; IC à 95% : 1,1-5,3, respectivement). La détection de S. pneumoniae dans le sang (hazard ratio brut [HRb]=4,6 ; IC95% : 1,5-14,0), un dosage de procalcitonine ≥50 ng/ml (HRb=22,4 ; IC à 95% : 7,3-68,5) et l'hypoxémie à l'admission (HRb=4,8, IC à 95% : 1.6-14.4) étaient prédictifs de surmortalité hospitalière ; ces associations subsistaient après ajustement sur l'âge, la période, le centre, la séropositivité HIV ou le statut nutritionnel. La majorité des pneumonies chez les enfants de moins de 5 ans dans les pays en développement peut être attribuée à S. pneumoniae, RSV, rhinovirus et hMPV. Les pneumonies hypoxémiantes chez les enfants sont liées à hMPV et RSV alors que les pneumonies liées à S. pneumoniae sont associées à un risque accru de décès. Ces résultats permettent d'identifier des priorités de prévention vaccinales et non-vaccinales / Pneumonia is the leading cause of death from infectious diseases in children worldwide. The objectives were to identify the etiologies of community-acquired pneumonia in children under 5 years in emerging and developing countries and the determinants associated with severity in terms of hypoxemia at admission and mortality. A hospital-based multicenter casecontrol study was conducted at 9 sites in the following countries: Cambodia, China, Haiti, India (2 sites), Madagascar, Mali, Mongolia and Paraguay. Cases were hospitalized children aged between 2 and 60 months, with radiologically confirmed pneumonia; a control was a patient from the same center, without any sign suggesting pneumonia. A frequentist matching by period and age category was made. Respiratory samples were taken from all subjects to identify 19 viruses, 5 bacteria and Streptococcus pneumoniae serotypes by molecular biology. For cases only, additional blood samples and pleural fluid were performed. The etiologies of pneumonia were estimated by calculating the population-attributable fraction after multivariate logistic regression. The factors associated with hypoxemia at admission were identified in patients with pneumonia by multivariate logistic regression; factors associated with 14-day in-hospital mortality were quantified by bivariate Cox model. Among the 888 cases and 870 controls analyzed, the causative agents of pneumonia after multivariate analysis migth be: Streptococcus pneumoniae, respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, human metapneumovirus (hMPV), parainfluenza virus 1, 3 and 4, influenzavirus A and B, and Mycoplasma pneumoniae. The adjusted attributable fraction was 42.2% (95% confidence interval [CI]: 35.5-48.2%) for S. pneumoniae, 18.2% (95% CI: 17.4-19.0%) for RSV and 11.2% (95% CI: 7.5-14.7%) for rhinovirus. A significant heterogeneity in etiologies between countries was identified. Among the 405 pneumonia cases analyzed for the study of gravity, 17.3% were hypoxemic. Detection of hMPV or RSV from respiratory samples were independently associated with an increased risk of hypoxemia (adjusted odds ratio [aOR]=2.4, 95% CI: 1.0-5.8; aOR=2.5, 95% CI: 1.1-5.3, respectively). Detection of S. pneumoniae from blood (crude hazard ratio [cHR]=4.6, 95% CI: 1.5- 14.0), procalcitonin ≥50 ng/ml (cHR=22.4, 95 %: 7.3-68.5) and hypoxemia (cHR=4.8, 95% CI: 1.6- 14.4) were predictive of higher hospital mortality; these associations were consistent after adjusting for age, period, center, HIV or nutritional status. The majority of pneumonia in children under 5 years of age in developing countries might be attributable to S. pneumoniae, RSV, rhinovirus and hMPV. Hypoxemic pneumonia in children were related to RSV and hMPV infection while S. pneumoniae-related pneumonia was associated with an increased risk of death. These findings might guide future vaccinal or non vaccinal policies

La fumée de tabac contient la nitrosamine 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) qui serait impliquée dans la cancérogenèse pulmonaire. L'?-hydroxylation de la NNK génère deux métabolites réactifs qui mènent à la méthylation et à la pyridyloxobutylation de l'ADN, et qui peuvent être générés respectivement par la N-acétoxynitrosométhylméthylamine et par la 4-(acétoxyméthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Nous avons observé que la fréquence et la distribution des dommages induits à l'ADN par la méthylation et la pyridyloxobutylation au niveau des gènes p53, ras et c-jun ne sont pas identiques. La fréquence et la distribution des dommages par la méthylation de l'ADN varient avec la classe et la structure chimique des agents méthylants. La pyridyloxobutylation de l'ADN induit des cassures monocaténaires caractérisées par un groupement hydroxyle à l'extrémité 5' et par un groupement bloquant à l'extrémité 3'. La formation de dommages causée par la NNK et la fréquence élevée de dommages à certaines positions nucléotidiques qui correspondent à des positions fréquemment mutées dans le cancer pulmonaire chez le fumeur constitueraient des arguments en faveur d'un rôle de la NNK dans la cancérogenèse pulmonaire associée à la fumée de tabac.

Les comportements d’insensibilité (CI) chez l’enfant constituent un facteur déterminant dans le développement ultérieur des conduites antisociales et de la personnalité psychopathique. Les CI sont par ailleurs associés à un risque psychosocial propre. Les profils phénotypique, neurocognitif et étiologique particuliers associés aux CI en fait également un objet d’étude indépendant du trouble des conduites. Pour ces raisons, il est primordial de mieux comprendre le développement des CI au cours de l’enfance. L’examen de la documentation scientifique disponible révèle toutefois un certain nombre de questions non résolues à cet égard. Ainsi, l’objectif général de la thèse était de tirer parti des données d’un échantillon normatif de jumeaux (Étude des Jumeaux Nouveau-nés du Québec; ÉJNQ) et d’un devis longitudinal prospectif afin de documenter les patrons étiologiques et les précurseurs préscolaires des CI à l’âge scolaire. Dans un premier temps, l’étiologie génétique-environnementale du développement des CI entre le début de l’âge scolaire et la fin de l’enfance a été étudiée. Dans le cadre de l’ÉJNQ, les CI étaient rapportés par des enseignants. Ces mesures répétées ont été analysées par l'entremise d'un modèle de courbe de croissance latente et d'une décomposition de Cholesky. Des facteurs génétiques expliquaient les différences individuelles quant au niveau initial d’insensibilité, au début de l’âge scolaire. Des contributions génétiques au début de l’âge scolaire persistaient jusqu’à la fin de l’enfance. Toutefois, de nouvelles contributions génétiques étaient observables au milieu et à la fin de l’enfance. Des facteurs environnementaux ne contribuaient à aucune forme de stabilité des CI. Ces résultats soulignent le caractère dynamique des contributions génétiques et environnementales à l’origine du développement des CI. Dans un deuxième temps, les associations phénotypiques et étiologiques prospectives entre deux patrons de conduites parentales précoces (c.-à-d., hostilité réactive et chaleur-gratification) et les CI à l’âge scolaire ont été évaluées. Les conduites parentales étaient autorapportées. Les conduites chaleureuses/gratifiantes et hostiles réactives étaient toutes les deux associées aux CI. Après le contrôle statistique des niveaux préscolaires de conduites externalisées, seules les conduites chaleureuses/gratifiantes prédisaient les CI. L’association entre l’hostilité réactive et les CI était expliquée par une étiologie génétique commune. Cette association génétique devenait non significative après le contrôle statistique des conduites externalisées préscolaires. Ainsi, il semble que les composantes positives des conduites parentales soient particulièrement susceptibles d’avoir une contribution unique au développement des CI. Dans un troisième temps, le rôle modérateur des conduites parentales chaleureuses/gratifiantes préscolaires sur l’héritabilité (c.-à-d., contributions génétiques) des CI à l’âge scolaire a été évalué. Bien que les CI étaient hautement héritables, leur héritabilité était modérée par la chaleur-gratification parentale; l’héritabilité était plus élevée chez les enfants exposés à de faibles niveaux de chaleur-gratification, et elle était plus faible chez ceux exposés à des niveaux élevés de chaleur-gratification. En d’autres mots, l’exposition à des niveaux élevés de chaleur-gratification pourrait porter entrave à l’expression génétique associée au développement des CI. Les résultats novateurs de la thèse soulignent l’importance potentielle de la période préscolaire comme fenêtre de prévention et d’intervention précoce auprès d’individus présentant des niveaux élevés d’insensibilité. Plusieurs des résultats obtenus portent à croire que les facteurs de risque impliqués dans le développement des CI opèrent avant l’âge scolaire et ont une contribution durable à cet égard. Les facteurs de risque propres à l’enfant semblent avoir une contribution dominante, mais certains facteurs de l’environnement familial ont également une contribution propre, quoique cet apport soit possiblement limité au début de l’enfance. De surcroît, il semble que les contributions génétiques aux CI soient difficilement dissociables de l’environnement auquel l’enfant est exposé au cours de l’âge préscolaire (c.-à-d., interaction GxE). Finalement, il semble que les composantes positives de cet environnement précoce (p. ex., chaleur-gratification parentale) soient plus susceptibles d’être spécifiquement impliquées dans le développement des CI que ses composantes adverses (p. ex., hostilité réactive). Ainsi, les résultats de la thèse permettent une compréhension plus approfondie de la nature et de l’importance du rôle de l’environnement précoce dans l’émergence des CI chez l’enfant. / Callous-unemotional (CU) behaviors in childhood are crucial in the developmental course of severe antisocial behavior and psychopathic personality. These behaviors also involve unique psychosocial risk, regardless of conduct problems levels, and are associated with a distinctive phenotypic, neurocognitive and aetiological profile. For all these reasons, studying the development of CU behaviors as a phenotype independent of conduct problems is warranted. There is, however, several unresolved questions in this regard. Hence, the general objective of the thesis was to take advantage of a normative twin sample (Quebec Newborn Twin Study; QNTS) and a longitudinal-prospective design to examine the aetiology and preschool precursors of school-age CU behaviors. First, the temporal pattern of the genetic and environmental aetiology of CU behaviors across primary school, from school entry to late childhood, was studied. In the QNTS, CU behaviors were reported by teachers. These reports were analyzed using a linear latent growth curve model and a Cholesky decomposition model. Genetic factors explained most of the variance in initial levels of CU behaviors. Genetic factors at school entry had enduring contributions to CU behaviors through late childhood. However, new genetic contributions appeared in middle and late childhood. Environmental factors were important at each age, but did not contribute to stability in CU behaviors. These results point to the dynamic nature of genetic expression and environmental contributions involved in the development of CU behaviors. Second, the phenotypic and genetic-environmental associations between parenting in preschool (warm/rewarding and hostile reactive) and CU behaviors at school age, over and above child preschool externalizing problems, were tested. Early parenting and externalizing problems were reported by the mother. Both hostile-reactive and warm/rewarding parenting were correlated with CU behaviors. After controlling for early externalizing problems, only warm/rewarding parenting predicted CU behaviors. The association between hostile-reactive parenting and CU behaviors was mostly explained by shared genetic aetiology. This genetic association was non-significant when externalizing problems were included as a control variable. These results suggest that positive, but not negative, aspects of early parenting contribute to CU behaviors through an environmental pathway. Third, the moderating role of early warm/rewarding parenting on the heritability of school-age CU behaviors was assessed. CU behaviors were highly heritable, the rest of their variance being accounted for by non-shared environmental factors. Warm/rewarding parenting significantly moderated the heritability of CU behaviors. Heritability was higher when children were exposed to low levels of warm/rewarding parenting, and lower when children received high warm/rewarding parenting. Exposure to high levels of warm/rewarding parenting may partly impede genetic expression associated with CU behaviors. Results from the thesis underline the preschool period as a window of opportunity for the prevention and treatment of CU behaviors. Indeed, several results indicate that child and environmental risk factors involved in the development of CU behaviors have not only early, but also enduring contributions. Child risk factors (e.g., genetic load) appear prominent in explaining individual differences in CU behaviors, but several environments – especially those within the family – also have unique contributions; these environments seem particularly important in early childhood. Over and above independent contributions from the child and the family, it appears that these two classes of factors reciprocally influence each other through complex gene-environment transactions. For instance, low levels of warm/rewarding parenting seemingly provide a favorable context for the expression of genetic risk for CU behaviors. Finally, results show that positive aspects of parental practices (e.g., warm/rewarding parenting) are more likely to have unique contributions to CU behaviors than their negative components (e.g., hostile reactive parenting). Therefore, the results from the thesis allow a more accurate and detailed understanding of the role of early environment in the development of CU behaviors.

Dès la petite enfance, des comportements perturbateurs tels la désobéissance l'agression, le non-respect des biens d'autrui et les crises de colère sont fréquents chez un petit nombre d'enfants et constituent une source d'inquiétude importante pour leurs parents. Les connaissances sur le développement précoce de ces comportements sont cependant limitées par la rareté des études longitudinales et par la mesure de symptômes hétérogènes, sans égard à leur pertinence au plan développemental. Afin de pallier ces lacunes, cette thèse se centre sur le mépris des règles, une difficulté dans le processus de socialisation propre à la petite enfance qui se retrouve au coeur des troubles comportements perturbateurs. En s'appuyant sur les données de l'Étude longitudinale du développement des enfants du Québec et de l'Étude des jumeaux nouveaunés du Québec, elle vise à examiner le cours du développement, les facteurs de risque et l'étiologie génétique et environnementale du mépris des règles pendant toute la petite enfance. Les résultats de la première étude démontrent que les traj ectoires de développement du mépris des règles sont relativement stables au cours de la petite enfance et que la poursuite d'une trajectoire élevée (4,3% de l'échantillon) est associée à des facteurs de risque identifiables précocement chez les nourrissons et leur famille: le jeune âge de la mère à sa première grossesse, le sexe masculin de l'enfant, des antécédents antisociaux et des symptômes dépressifs post-partum chez la mère. Les résultats de la deuxième étude indiquent que des facteurs génétiques stables contribuent à des niveaux constants de mépris des règles pendant toute la petite enfance, alors que les facteurs environnementaux rendent compte de différences individuelles essentiellement indépendantes d'un âge à l'autre. Ainsi, les facteurs de risque identifiés dans la première étude seraient vraisemblablement des indicateurs de risque génétique, tandis que d'autres facteurs plus ponctuels moduleraient le mépris des règles par le biais de l'environnement. VI. En alliant les perspectives clinique et développementale, cette thèse apporte des connaissances fondamentales sur les comportements des jeunes enfants face aux règles, fournit des outils pour le dépistage précoce de familles à risque et pose de nouveaux jalons à partir desquels élaborer les recherches futures.