Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Titre de l'écran-titre (visionné le 9 juillet 2020) / Documents en annexe en format Excel : Supp08_Pairwise_comparison_taxa_Greenhouse.xlsx; Supp03_Correlation_chimie_vs_taxa_Field.xlsx; Supp10_Correlation_taxa_vs_growth_Greenhouse.xlsx; Supp07_Pairwise_comparison_functions_Greenhouse.xlsx; Supp11_Pairwise_comparison_origin_Greenhouse.xlsx; Supp02_Pairwise_comparison_taxa_functions_Field.xlsx; Supp09_Correlation_chimie_vs_taxa_Greenhouse.xlsx / L’industrie minière au Canada contribue significativement à la prospérité et à la qualité de vie du pays. Toutefois, la législation d’autrefois n’étant pas suffisamment sévère, le Canada s’est retrouvé avec des centaines de sites miniers orphelins non restaurés. Ces sites miniers abandonnés représentent un risque environnemental majeur à cause des grandes quantités de déchets miniers exposés pouvant contaminer l’environnement par la lixiviation et l’érosion éolienne et hydrique. Plusieurs facteurs limitent la revégétalisation naturelle de ces sites, notamment des conditions abiotiques extrêmes, une faible disponibilité en éléments nutritifs et les activités anthropiques. Cette étude visait, dans un premier temps, à déterminer l’impact de la présence de peupliers baumiers sur les déchets miniers de deux sites miniers contrastés de la région de l’Abitibi-Témiscamingue. La végétation a amélioré les propriétés physicochimiques des déchets miniers et provoqué un changement important dans la composition des communautés bactériennes et fongiques, passant des communautés lithotrophes dominantes dans les environnements de déchets miniers sans végétation à des communautés hétérotrophes impliquées dans le cycle des éléments nutritifs avec végétation. Dans un deuxième temps, lors d’une expérience en serre, dix génotypes de Populus balsamiferarécoltés sur ces sites miniers et en périphérie ont été cultivés dans ces déchets miniers pendant deux saisons de croissance. Le but de cette seconde étude était de déterminer l’effet des interactions génotype-par-environnement sur les propriétés physicochimiques des substrats et des communautés microbiennes à l’aide dumétabarcodage. Bien que le type de substrat ait été identifié comme le facteur principal de la diversité et de la structure du microbiome de la rhizosphère, un effet significatif du génotype de l’arbre a également été détecté. Nos résultats mettent en évidence l’influence du génotype du peuplier baumier sur son environnement et l’importance potentielle de la sélection du génotype des arbres dans le contexte de la restauration de sites miniers

Un suivi de deux filtres granulaires pleine échelle a été fait à une des usines de production d’eau potable de la Ville de Québec qui a une capacité de production de plus de 220 000 m3/jour. Un des filtres contient du sable et de l’anthracite, et l’autre du sable et du charbon activé en grains (CAG). Les deux filtres, qui sont précédés d’une inter-ozonation, ont été opérés dans les mêmes conditions pendant l’étude. Les qualités de l’eau brute, décantée, ozonée et filtrée ont été suivies pendant 32 semaines, de mai à décembre 2011, à raison de 2 échantillonnages dans un cycle de filtration à chaque deux semaines. Cette période correspond à peu près à la deuxième année d’opération après le changement des milieux filtrants dans cette usine. Le filtre avec CAG s’est avéré plus performant pour presque tous les paramètres de qualité d’eau considérés, en particulier en termes d’enlèvement de la matière organique biodégradable et non-biodégradable. Par contre, et contrairement à ce qui a été observé antérieurement, la réduction de la turbidité a été plus forte dans le filtre avec anthracite. Une analyse économique préliminaire et partielle montre que le meilleur enlèvement de la matière organique réalisé par le filtre avec CAG pourrait amener une économie significative due à une réduction de la demande en chlore mais que celle-ci serait masquée par le coût d’achat très élevé du CAG par rapport à l’anthracite. / A water quality monitoring was conducted on two full scale granular filters of the biggest water treatment plant of Québec City. One of the filters contains anthracite and sand layers, while the other contains granular activated carbon (GAC) and sand layers. Both filters, which are preceded by an inter-ozonation step, were operated in the same conditions during the study which happened during the second year of operation of these filters. The qualities of raw water, settled water, ozonated water and filtered water were monitored for 32 weeks, from May to December 2011, two times in a filtration cycle every two weeks. Globally, the GAC filter exhibited better organic matter removal performances but a lower turbidity removal performance than the anthracite filter. This allows a potential reduction in chlorine consumption for the GAC filter but this economy is shadowed by the very high cost of this filter media.

Le présent mémoire tend à démontrer que les élites de la ville de Paris, dans la première moitié du XIXe siècle, étaient bien au fait du problème d'insalubrité causé par les voiries et les fosses d'aisance et qu'elles désiraient le résoudre. Cependant, bien des facteurs sont intervenus, dont, entre autres, la situation financière difficile de la ville, la mentalité bourgeoise dominante, les connaissances technologiques déficientes, les pressions de personnages influents dont les propriétaires, qui ont fait en sorte que les décideurs ont favorisé des solutions requérant peu d'investissement en même temps qu'ils ont retardé la mise en place de mesures relativement plus efficaces. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2013

L’élimination des cellules sénescentes met en jeu le SASP et les cellules immunitaires de l’immunité innée et adaptative tels que les macrophages (Mφ). Dans le cadre de ce projet, nous rapportons que le SASP a un effet pléiotropique sur l’activité des cellules immunitaires incluant leur recrutement, leur activation et leur différenciation. Nos données montrent que les Mφ humains mis en culture avec le SASP de fibroblastes humains développement un profil inflammatoire spécifique au SASP caractérisé par une sécrétion pro-inflammatoire (M1) (ex : IL- 1β, GM-CSF) et des marqueurs de surface anti-inflammatoires (M2) (cellules CD23+CD206+). Le SASP est aussi capable d’augmenter les capacités d’invasion des Mφ, tel que montré via des essais d’invasion, mais n’a pas d’effet sur la différentiation des monocytes. Nos modèles de co- culture montrent que, quoique les cellules NK sont probablement responsables de l’élimination directe et spécifique des cellules sénescentes, leur activité peut être modulée par d’autres cellules immunitaires tels que les Mφ qui réduisent l’élimination faite par les cellules NK, suggérant un profil M2. Les lymphocytes T CD8+ sont aussi essentiels pour l’élimination des cellules sénescentes puisque leur retrait retarde le processus. De plus, nous démontrons que les cellules T CD4+ mises en culture pendant 48h dans le SASP sécrètent de hauts niveaux d’IL-4, indiquant une polarisation Th2. Somme toute, ces données montrent que le SASP peut moduler l’activité des Mφ tout comme celle d’autres cellules immunitaires impliquées dans l’élimination des cellules sénescentes et peut promouvoir, étonnamment, une réponse immunosuppressive pouvant être importante pendant la réparation tissulaire. / Senescent cell clearance brings into play the senescence-associated secretory phenotype (SASP) and immune cells from the innate and adaptive immunity including macrophages (Mφ). In this study, we report that the SASP has a pleiotropic effect on immune cell activity including recruitment, activation and differentiation. We show that human Mφ exposed to the SASP of human fibroblasts develop a SASP-specific inflammatory profile characterized by pro- inflammatory (M1) secretion (e.g. IL-1β, GM-CSF) and anti-inflammatory (M2) surface markers (CD23 and CD206). The SASP also increases Mφ invasion but has no effect on monocyte differentiation. Co-culture models show that while NK cells are likely the direct effectors of senescent cell specific killing, their activity is modulated by other immune cells including Mφ, which reduced NK-mediated killing, suggesting a M2 profile. Alternatively, CD8+ T lymphocytes are essential for senescent cell killing by NK cells. Finally, CD4+ T cells cultured for 48h in the SASP secrete high-levels of IL-4, indicating a Th2 polarization. Overall, our data reveal that the SASP can modulate Mφ and other immune cells involved in senescent cell clearance and surprisingly promote an immunosuppressive response that could be important in tissue repair.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) affecte 13 % de la population américaine et son incidence ne cesse d’augmenter. Malgré un ajustement des doses de médicaments administrés en fonction du taux de filtration glomérulaire du patient urémique, près de 40 % des patients reçoivent une dose trop élevée en raison de modifications de l’élimination extrarénale des médicaments chez ces patients. Il est connu que l’IRC affecte l’élimination métabolique des médicaments par les cytochromes P450 et les enzymes de biotransformation de phase II. Nous avons aussi démontré, chez le rat, que l’IRC affecte l’expression et l’activité de transporteurs de médicaments intestinaux entraînant une augmentation de la biodisponibilité de certains médicaments. On retrouve des transporteurs de médicaments dans de nombreux organes comme le foie, les reins et la barrière hématoencéphalique (BHE) où ils jouent des rôles importants dans les éliminations biliaire et rénale et la pénétration des médicaments au cerveau. Le but de ce travail était de mesurer, chez des rats néphrectomisés, les impacts de l’IRC sur l’expression protéique et génique et l’activité des transporteurs de médicaments hépatiques, rénaux et cérébraux. Les transporteurs étudiés sont de la famille des transporteurs ABC (P-glycoprotéine, multidrug-resistance related protein, breast cancer resistance protein) ou des solute carriers (organic anion transporter, organic anion transporting protein). Aussi, une étude réalisée chez l’humain visait à évaluer la pharmacocinétique de deux médicaments : la fexofénadine, un médicament majoritairement transporté, et le midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4, chez des sujets dialysés. Nos résultats montrent que, chez le rat, l’IRC entraîne des modulations de l’expression des transporteurs d’influx et d’efflux hépatiques pouvant entraîner des diminutions du métabolisme hépatique et de l’excrétion biliaire des médicaments. Dans le rein, nous avons démontré des modulations de l’expression des transporteurs de médicaments. Nous avons aussi démontré que l’IRC diminue l’élimination urinaire de la rhodamine 123 et favorise l’accumulation intrarénale de médicaments transportés comme la benzylpénicilline et la digoxine. À la BHE, nous avons démontré des diminutions de l’expression des transporteurs de médicaments. Toutefois, nous n’avons pas observé d’accumulation intracérébrale de trois substrats utilisés (digoxine, doxorubicine et vérapamil) et même une diminution de l’accumulation intracérébrale de la benzylpénicilline. Il semble donc que, malgré les modulations de l’expression des différents transporteurs de médicaments, l’intégrité et la fonction de la BHE soient conservées en IRC. Chez l’humain, nous avons démontré une augmentation de la surface sous la courbe de la fexofénadine chez les sujets dialysés, comparativement aux témoins, suggérant une altération des mécanismes de transport des médicaments chez ces patients. Nous n’avons, toutefois, pas observé de modification de la pharmacocinétique du midazolam chez les patients dialysés, suggérant une activité métabolique normale chez ces patients. Un ou des facteurs s’accumulant dans le sérum des sujets urémiques semblent responsables des modulations de l’expression et de l’activité des transporteurs de médicaments observées chez le rat et l’humain. Ces travaux mettent en évidence une nouvelle problématique chez les sujets urémiques. Nous devons maintenant identifier les mécanismes impliqués afin d’éventuellement développer des stratégies pour prévenir la toxicité et la morbidité chez ces patients. / Chronic renal failure (CRF) affects 13% of the American population and its incidence is rising. Despite dose adjustment of drugs administered to CRF patients according to their glomerular filtration rate, nearly 40% of patients receive up to 6,45-times the recommended dose due to modifications in the extra-renal elimination of drugs. It is known that CRF affects the metabolic elimination of drugs via cytochrome P450s and Phase II biotransformation enzymes. Also, we showed modulations in the expression and activity of intestinal drug transporters in CRF rats that could lead to increases in the bioavailability of drugs. Drug transporters are expressed in various organs including the liver, the kidneys and the blood-brain barrier (BBB) where they play important roles in the biliary and renal elimination, and the brain penetration of drugs. The objective of this work was to measure, using a rat model of CRF, the impacts of CRF on the protein and mRNA expression and the activity of liver, kidney and brain drug transporters. We studied ABC transporters (P-glycoprotein, multidrug-resistance related protein, breast cancer resistance protein) and solute carriers (organic anion transporters, organic anion transporting proteins). Also, a study conducted in human aimed to evaluate the pharmacokinetics of two drugs: fexofenadine, a transported drug, and midazolam, a substrate of cytochrome P450 3A4, in dialyzed patients. In rats, our results show modulations in the expression and activity of hepatic influx and efflux drug transporters that could lead to decreases in the hepatic metabolism and biliary excretion of drugs. In the kidney, we demonstrated modulations in the expression of drug transporters in CRF rats. We also demonstrated that CRF causes a reduction of the urinary elimination of rhodamine 123, a P-glycoprotein substrate, and the intra-renal accumulation of at least two transported drugs: benzylpenicillin and digoxin. Finally, we demonstrated decreases in the expression of influx and efflux drug transporters at the BBB of CRF rats. However, these decreases did not correlate with in vivo changes since BBB permeability of benzylpenicillin was decreased in CRF rats while digoxin, doxorubicin and verapamil permeabilities were unchanged. It thus appears that, even with decreased drug transporters, BBB integrity and function is conserved in CRF. In human, we showed an increase in the area under the curve of fexofenadine in dialyzed subjects compared to healthy controls, suggesting alterations of drug transport mechanisms in these patients. However, we observed no modifications in the pharmacokinetics of midazolam in dialyzed patients, suggesting a normal metabolic activity in these patients. Results from in vitro studies suggest that one or many uremic factors accumulating in the serum of uremic rats and patients are responsible for the observed modulations in drug transporter expression and activity observed in rat and human. This work demonstrates the impacts of CRF on the expression and activity of drug transporters and how they could affect drug pharmacokinetics in patients. Now, the mechanisms leading to these modulations need to be identified in order to eventually develop strategies to prevent drug toxicity and morbidity in uremic patients.

Cette thèse traite d’une routine d’algèbre linéaire largement utilisée pour la résolution des systèmes li- néaires, il s’agit de la factorisation LU. Habituellement, pour calculer une telle décomposition, on utilise l’élimination de Gauss avec pivotage partiel (GEPP). La stabilité numérique de l’élimination de Gauss avec pivotage partiel est caractérisée par un facteur de croissance qui est reste assez petit en pratique. Toutefois, la version parallèle de cet algorithme ne permet pas d’atteindre les bornes inférieures qui ca- ractérisent le coût de communication pour un algorithme donné. En effet, la factorisation d’un bloc de colonnes constitue un goulot d’étranglement en termes de communication. Pour remédier à ce problème, Grigori et al [60] ont développé une factorisation LU qui minimise la communication(CALU) au prix de quelques calculs redondants. En théorie la borne supérieure du facteur de croissance de CALU est plus grande que celle de l’élimination de Gauss avec pivotage partiel, cependant CALU est stable en pratique. Pour améliorer la borne supérieure du facteur de croissance, nous étudions une nouvelle stra- tégie de pivotage utilisant la factorisation QR avec forte révélation de rang. Ainsi nous développons un nouvel algorithme pour la factorisation LU par blocs. La borne supérieure du facteur de croissance de cet algorithme est plus petite que celle de l’élimination de Gauss avec pivotage partiel. Cette stratégie de pivotage est ensuite combinée avec le pivotage basé sur un tournoi pour produire une factorisation LU qui minimise la communication et qui est plus stable que CALU. Pour les systèmes hiérarchiques, plusieurs niveaux de parallélisme sont disponibles. Cependant, aucune des méthodes précédemment ci- tées n’exploite pleinement ces ressources. Nous proposons et étudions alors deux algorithmes récursifs qui utilisent les mêmes principes que CALU mais qui sont plus appropriés pour des architectures à plu- sieurs niveaux de parallélisme. Pour analyser d’une façon précise et réaliste / This dissertation focuses on a widely used linear algebra kernel to solve linear systems, that is the LU decomposition. Usually, to perform such a computation one uses the Gaussian elimination with partial pivoting (GEPP). The backward stability of GEPP depends on a quantity which is referred to as the growth factor, it is known that in general GEPP leads to modest element growth in practice. However its parallel version does not attain the communication lower bounds. Indeed the panel factorization rep- resents a bottleneck in terms of communication. To overcome this communication bottleneck, Grigori et al [60] have developed a communication avoiding LU factorization (CALU), which is asymptotically optimal in terms of communication cost at the cost of some redundant computation. In theory, the upper bound of the growth factor is larger than that of Gaussian elimination with partial pivoting, however CALU is stable in practice. To improve the upper bound of the growth factor, we study a new pivoting strategy based on strong rank revealing QR factorization. Thus we develop a new block algorithm for the LU factorization. This algorithm has a smaller growth factor upper bound compared to Gaussian elimination with partial pivoting. The strong rank revealing pivoting is then combined with tournament pivoting strategy to produce a communication avoiding LU factorization that is more stable than CALU. For hierarchical systems, multiple levels of parallelism are available. However, none of the previously cited methods fully exploit these hierarchical systems. We propose and study two recursive algorithms based on the communication avoiding LU algorithm, which are more suitable for architectures with multiple levels of parallelism. For an accurate and realistic cost analysis of these hierarchical algo- rithms, we introduce a hierarchical parallel performance model that takes into account processor and network hierarchies. This analysis enables us to accurately predict the performance of the hierarchical LU factorization on an exascale platform.

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La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l’utilisation d’un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d’activation C(sp3)-H, dans le but d’induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n’est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l’ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l’arylation d’esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l’optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d’une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu’il repose sur la formation d’un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d’esters simples et commerciaux avec des halogénures d’aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu’un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés. / The direct functionalization of C-H bonds represents an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods based on functional group transformation, which often require multi-step sequences. In particular, transition-metal catalysis has recently emerged as a powerful tool to functionalize otherwise unreactive C-H bonds. In this context, we first investigated the extension of a methodology that has been developed in our laboratory for the synthesis of benzocyclobutenes via C(sp3)-H activation, to non aromatic compounds. Substrates have been synthesized in order to be evaluated in the reaction to form cyclobutenes or cyclobutanes. The process was not selective and several by-products were formed via pericylic reactions or rearrangements of the intermediate palladacycle. Our research has also focused on a conceptually new palladium catalyzed β-C-H arylation of carboxylic esters method. The investigations consisted of a complete optimization of the reaction conditions, an evaluation of the scope and elucidation of the mechanism. It was found that this type of [bêta]-arylation is mechanistically related to α-arylation because it involves the formation of a palladium-enolate. Computational studies (DFT calculations, C. Kefalidis et E. Clot) confirmed the proposed mechanism. Our strategy allowed a mild and efficient intermolecular arylation reaction from aryl halides bearing an ortho electronegative group, giving rise to a range of synthetically useful functionalized carboxylic esters such as phenylalanine analogues and new fluorinated building blocks.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) affecte 13 % de la population américaine et son incidence ne cesse d’augmenter. Malgré un ajustement des doses de médicaments administrés en fonction du taux de filtration glomérulaire du patient urémique, près de 40 % des patients reçoivent une dose trop élevée en raison de modifications de l’élimination extrarénale des médicaments chez ces patients. Il est connu que l’IRC affecte l’élimination métabolique des médicaments par les cytochromes P450 et les enzymes de biotransformation de phase II. Nous avons aussi démontré, chez le rat, que l’IRC affecte l’expression et l’activité de transporteurs de médicaments intestinaux entraînant une augmentation de la biodisponibilité de certains médicaments. On retrouve des transporteurs de médicaments dans de nombreux organes comme le foie, les reins et la barrière hématoencéphalique (BHE) où ils jouent des rôles importants dans les éliminations biliaire et rénale et la pénétration des médicaments au cerveau. Le but de ce travail était de mesurer, chez des rats néphrectomisés, les impacts de l’IRC sur l’expression protéique et génique et l’activité des transporteurs de médicaments hépatiques, rénaux et cérébraux. Les transporteurs étudiés sont de la famille des transporteurs ABC (P-glycoprotéine, multidrug-resistance related protein, breast cancer resistance protein) ou des solute carriers (organic anion transporter, organic anion transporting protein). Aussi, une étude réalisée chez l’humain visait à évaluer la pharmacocinétique de deux médicaments : la fexofénadine, un médicament majoritairement transporté, et le midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4, chez des sujets dialysés. Nos résultats montrent que, chez le rat, l’IRC entraîne des modulations de l’expression des transporteurs d’influx et d’efflux hépatiques pouvant entraîner des diminutions du métabolisme hépatique et de l’excrétion biliaire des médicaments. Dans le rein, nous avons démontré des modulations de l’expression des transporteurs de médicaments. Nous avons aussi démontré que l’IRC diminue l’élimination urinaire de la rhodamine 123 et favorise l’accumulation intrarénale de médicaments transportés comme la benzylpénicilline et la digoxine. À la BHE, nous avons démontré des diminutions de l’expression des transporteurs de médicaments. Toutefois, nous n’avons pas observé d’accumulation intracérébrale de trois substrats utilisés (digoxine, doxorubicine et vérapamil) et même une diminution de l’accumulation intracérébrale de la benzylpénicilline. Il semble donc que, malgré les modulations de l’expression des différents transporteurs de médicaments, l’intégrité et la fonction de la BHE soient conservées en IRC. Chez l’humain, nous avons démontré une augmentation de la surface sous la courbe de la fexofénadine chez les sujets dialysés, comparativement aux témoins, suggérant une altération des mécanismes de transport des médicaments chez ces patients. Nous n’avons, toutefois, pas observé de modification de la pharmacocinétique du midazolam chez les patients dialysés, suggérant une activité métabolique normale chez ces patients. Un ou des facteurs s’accumulant dans le sérum des sujets urémiques semblent responsables des modulations de l’expression et de l’activité des transporteurs de médicaments observées chez le rat et l’humain. Ces travaux mettent en évidence une nouvelle problématique chez les sujets urémiques. Nous devons maintenant identifier les mécanismes impliqués afin d’éventuellement développer des stratégies pour prévenir la toxicité et la morbidité chez ces patients. / Chronic renal failure (CRF) affects 13% of the American population and its incidence is rising. Despite dose adjustment of drugs administered to CRF patients according to their glomerular filtration rate, nearly 40% of patients receive up to 6,45-times the recommended dose due to modifications in the extra-renal elimination of drugs. It is known that CRF affects the metabolic elimination of drugs via cytochrome P450s and Phase II biotransformation enzymes. Also, we showed modulations in the expression and activity of intestinal drug transporters in CRF rats that could lead to increases in the bioavailability of drugs. Drug transporters are expressed in various organs including the liver, the kidneys and the blood-brain barrier (BBB) where they play important roles in the biliary and renal elimination, and the brain penetration of drugs. The objective of this work was to measure, using a rat model of CRF, the impacts of CRF on the protein and mRNA expression and the activity of liver, kidney and brain drug transporters. We studied ABC transporters (P-glycoprotein, multidrug-resistance related protein, breast cancer resistance protein) and solute carriers (organic anion transporters, organic anion transporting proteins). Also, a study conducted in human aimed to evaluate the pharmacokinetics of two drugs: fexofenadine, a transported drug, and midazolam, a substrate of cytochrome P450 3A4, in dialyzed patients. In rats, our results show modulations in the expression and activity of hepatic influx and efflux drug transporters that could lead to decreases in the hepatic metabolism and biliary excretion of drugs. In the kidney, we demonstrated modulations in the expression of drug transporters in CRF rats. We also demonstrated that CRF causes a reduction of the urinary elimination of rhodamine 123, a P-glycoprotein substrate, and the intra-renal accumulation of at least two transported drugs: benzylpenicillin and digoxin. Finally, we demonstrated decreases in the expression of influx and efflux drug transporters at the BBB of CRF rats. However, these decreases did not correlate with in vivo changes since BBB permeability of benzylpenicillin was decreased in CRF rats while digoxin, doxorubicin and verapamil permeabilities were unchanged. It thus appears that, even with decreased drug transporters, BBB integrity and function is conserved in CRF. In human, we showed an increase in the area under the curve of fexofenadine in dialyzed subjects compared to healthy controls, suggesting alterations of drug transport mechanisms in these patients. However, we observed no modifications in the pharmacokinetics of midazolam in dialyzed patients, suggesting a normal metabolic activity in these patients. Results from in vitro studies suggest that one or many uremic factors accumulating in the serum of uremic rats and patients are responsible for the observed modulations in drug transporter expression and activity observed in rat and human. This work demonstrates the impacts of CRF on the expression and activity of drug transporters and how they could affect drug pharmacokinetics in patients. Now, the mechanisms leading to these modulations need to be identified in order to eventually develop strategies to prevent drug toxicity and morbidity in uremic patients.

La reconnaissance des émotions dans la musique est un challenge industriel et académique. À l'heure de l'explosion des contenus multimédias, il devient nécessaire de concevoir des ensembles structurés de termes et concepts facilitant l'organisation et l'accès aux connaissances. Dans les bibliothèques musicales, l'analyse des sentiments et la classification par émotion sont très émergentes et demeurent un objet de recherche ambitieux. La gestion des contenus d'un objet sonaore numérisé répond à une indexation documentaire à trois niveaux : " contenu - auctorialité - matérialisation ". Ce triptyque nous semble tomber en désuétude et ne correspond plus aux attentes de l'usager. L'information musicale appelle ainsi à une production et représentation nouvelle. Notre problématique est la suivante : est-il possible d'avoir une connaissance a priori de l'émotion en vue de son élicitation ? Autrement dit, dans quelles mesures est-il possible de bâtir une structure formelle algorithmique permettant d'isoler le mécanisme déclencheur des émotions? Est-il possible de connaître l'émotion que l'on ressentira à l'écoute d'une chanson, avant de l'écouter ? Suite à l'écoute, son élicitation est-elle possible ? Est-il possible de formaliser une émotion dans le but de la sauvegarder et, ou, de la partager ? Dans ce travail de thèse, nous proposons d'abord un aperçu de l'existant et du contexte applicatif. Plusieurs scénarios très concrets sont envisageables, parmi eux : un répondeur téléphonique triant les messages enregistrés en fonction de leur humeur ; recherche de musique apaisante après une journée de travail ; recherche de musique excitante pour accompagner une activité sportive ; recherche d'opinions sur les réseaux sociaux, etc. ; Dans une seconde partie nous proposons une réflexion sur les enjeux épistémologiques intrinsèques et liés à l'indexation même de l'émotion. La " mise en œuvre d'une solution d'indexation automatique fait appel à de nombreux domaines scientifiques ".1 Afin de saisir la complexité de l'indexation de l'émotion pour l'enrichissement des métadonnées, nous allons adopter une méthodologie exploratoire interdisciplinaire. En effet, à travers une démarche psychologique, physiologique et philosophique, nous proposerons un cadre conceptuel de cinq démonstrations faisant état de l'impossible mesure de l'émotion, en vue de son élicitation. Une fois dit, à travers notre cadre théorique, qu'il est formellement impossible d'indexer les émotions ; il nous incombe de comprendre la mécanique d'indexation cependant proposée par les industriels et académiques. La réalité du terrain est telle que plusieurs interfaces web ou logicielles proposent des services d'expérience de moteur de recherche fouillant une base de données, avec des métadonnées sur les émotions. Dans la dernière partie, nous proposerons, via des enquêtes quantitatives et qualitatives, une analyse afin de soumettre une matrice algorithmique basée sur le web social capable de faire des préconisations d'écoute d'œuvres musicales eu égards aux émotions.