L'asthme est un problème de Santé publique au niveau mondial. Il touche environ 10% des enfants et des adultes en France, avec des conséquences socio-économiques importantes. L'asthme est une maladie respiratoire chronique obstructive complexe, caractérisée par une hétérogénéité phénotypique et une expression clinique variable au cours du temps. Les essais contrôlés randomisés restent la référence pour évaluer l'efficacité et la sécurité des médicaments. Néanmoins, les études pharmaco-épidémiologiques, nécessaires pour compléter les résultats des essais contrôlés randomisés, restent encore limitées dans l'asthme. Cette thèse en pharmaco-épidémiologie, s'appuyant sur deux cohortes françaises complémentaires, avait pour objectif d’améliorer la compréhension de la qualité de la prise en charge thérapeutique de l'asthme en population. Les objectifs spécifiques étaient d'étudier: 1) les bénéfices à long terme des corticoïdes inhalés dans l'asthme, 2) le ratio « traitements de fond/traitements des pathologies respiratoires obstructives », défini à partir des données médico-administratives, et ses fluctuations au cours du temps chez les sujets âgés, et 3) la polymédication dans l'asthme du sujet âgé.L'efficacité à court terme des corticoïdes inhalés a largement été démontrée mais leurs bénéfices à long terme ont rarement été étudiés. Nous avons estimé les effets à long terme des corticoïdes inhalés sur 245 adultes asthmatiques participant à l'étude EGEA. L'application d'une méthode par score de propension pour prendre en compte le biais d'indication n’a pas permis de mettre en évidence un bénéfice à long terme des corticoïdes inhalés utilisés au long cours sur la santé respiratoire. Un bénéfice potentiel de l’exposition aux corticoïdes inhalés au long cours a toutefois été observé sur l’évolution de la fonction respiratoire. Plusieurs indicateurs de qualité de prise en charge de l’asthme, basés principalement sur des bases de données administratives américaines, ont été proposés dans l'enfance et à l'âge adulte. Cependant, la pertinence de tels indicateurs n'a pas été spécifiquement étudiée dans des populations plus âgées et leurs fluctuations au cours du temps n'ont jamais été caractérisées. Notre étude menée auprès de 4328 femmes asthmatiques âgées de l'étude Asthma-E3N a montré que le ratio « traitements de fond/traitements des pathologies respiratoires obstructives », défini à partir des bases de données médico-administratives, est un indicateur pertinent pour identifier les sujets âgés à risque de mauvais contrôle de la maladie. De plus, l’étude de la variation à long terme du ratio a permis d’identifier des groupes de femmes asthmatiques présentant un risque élevé d’asthme non contrôlé à terme. La population âgée souffre fréquemment de multimorbidité, conduisant à la polymédication et potentiellement à une réponse altérée au traitement. L’impact des comorbidités et de leurs traitements reste inconnu. Nous avons appliqué une méthode intégrative à partir des bases de données de remboursements des médicaments chez les femmes asthmatiques de l'étude Asthma-E3N. Le « Pharmacome » a confirmé la polymédication dans cette population et a mis en évidence les liens entre les médicaments. En appliquant une méthode de classification sur les classes thérapeutiques des médicaments utilisés, nous avons identifié trois profils de femmes asthmatiques présentant un niveau de risque différent de mauvais contrôle de la maladie.En conclusion, les données médico-administratives représentent une source pertinente pour identifier les patients à haut risque de mauvais pronostic d’asthme au niveau populationnel. Notre travail en pharmaco-épidémiologie apporte une nouvelle approche sur l’évaluation de la prise en charge thérapeutique de l’asthme et sur l’interrelation entre les médicaments de l’asthme et les autres médicaments, proxies de comorbidités. Nos résultats sont d’une importance particulière, en raison du fardeau mondial de l’asthme........ / : Asthma is a worldwide non-communicable disease affecting around 10% of children and adults in France, with substantial socio-economic impacts. This is a complex chronic respiratory disease characterized by phenotypic heterogeneity and fluctuations of clinical expression over time. Randomized controlled trials (RCT) remain the gold standard to assess medication efficacy and safety. Nevertheless, pharmacoepidemiological studies have a helpful design to complement RCT findings, but are still limited in asthma. This thesis in pharmacoepidemiology, relying on two complementary French cohorts, aimed to add information on the assessment of the quality of asthma therapeutic management in real life. Specific aims were to investigate: i) the long-term benefits of inhaled corticosteroids in asthma, ii) the controller-to-total asthma medication ratio and its fluctuations over time in the elderly, and iii) the polymedication in elderly asthma.The short-term efficacy of inhaled corticosteroids on asthma has been largely established, but their long-term benefits have rarely been assessed. We estimated the long-term effects of inhaled corticosteroids on 245 adults with persistent asthma who participated to the EGEA study. Applying a propensity score method to take into account the indication bias did not offer evidence of a statistical significant long-term benefit of ICS used regularly or continuously over twelve years on respiratory health. However, a trend for benefits of long-term ICS exposure was observed on lung function evolution. Asthma therapeutic management in the elderly relies on studies performed in younger populations, postulating that its efficacy is similar in this specific population. Some quality of care markers, mainly based on US drug administrative databases, have been proposed in childhood and adulthood with asthma. However, the relevance of such asthma medication ratios has been poorly addressed in older populations, and its fluctuations over time have never been characterized. Our study, conducted among 4,328 elderly women with ever asthma from the Asthma-E3N study and using drug administrative databases, showed that the controller-to-total asthma medication ratio is also relevant in the elderly and identified specific patterns of fluctuations of the ratio significantly associated with the subsequent risk for poor asthma-related outcomes. The elderly population frequently suffers from multimorbidity, leading to polymedication and potential altered response to treatment. To which extent asthma-related comorbidities and their treatments impact on asthma phenotypes and medications remains unknown. Therefore, we applied an integrative method on a drug administrative database to characterize the medication network in elderly women with asthma from the Asthma-E3N study. The medication network (“Pharmacome”) in elderly asthma confirmed the complexity of therapeutic management in this population and highlighted links between medications. Applying a clustering method on drug use among participants with asthma, we identified three clusters of individuals characterized by their profiles of treatment use, which showed different risk levels for subsequent poor asthma characteristics (uncontrolled asthma, asthma attacks/exacerbations, impaired health-related quality of life).In conclusion, our findings are both of public health and clinical interests. Claims data are relevant to identify patients at high risk for poor asthma prognosis at the population level. Our work in pharmacoepidemiology, relying on health administrative databases, provides new insights into the assessment of asthma therapeutic management and the inter-relationship between asthma medications and medications for comorbid conditions......

L’objectif de ces travaux est de connaître et évaluer les caractéristiques épidémiologiques des cancers de la cavité orale et de l’oropharynx. Ces deux localisations partagent des facteurs de risque en commun, et sont de fait souvent regroupées dans les études épidémiologiques. Cependant, la découverte de facteurs de risque spécifiques, telle l’infection par le virus du papillome humain pour les cancers de l’oropharynx, nous conduit à fournir des taux d’incidence spécifiques avec la classification anatomique de ces cancers. En réorganisant les données disponibles dans la base des données du Centre International de Recherche sur le Cancer, nous avons recherché les cas incidents au niveau mondial et recalculé les taux d’incidence dans les registres de 60 pays, pendant la période 1998-2002. La classification TNM n’est pas disponible dans les bases de données du CIRC. Nous avons identifié et contacté les registres du cancer qui ont déclaré son recueil. Cela nous a permis de créer et structurer une base des données innovante et inédite, dont les informations ont été analysées par rapport à la qualité. Finalement nous avons comparé la distribution de stades précoces et avancés dans 8 pays. Les résultats montrent que l’incidence des cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx est très hétérogène au niveau mondial par rapport à la sous localisation des tumeurs, à l’âge d’incidence, au ratio homme/femme et au stade clinique. / Oral cavity and oropharynx cancers : International incidence and TNM classification in population-based cancer registries The aim of this work was to know and to evaluate the epidemiological patterns of oral cavity and ororpharynx cancers. These topographies share some common risk factors and they are often grouped in epidemiological studies. However, the implication of the human papilloma virus in oropharyngeal tumors lead us to provide incidence rates according to the anatomical classification of these tumors. We reorganized the incidence data available at the International Agency for Research on Cancer, for the period 1998-2002. Incidence rates were calculated for oral cavity and oropharynx cancers separately for 60 countries. As the TNM classification is not available on the IARC database we contacted the cancer registries that declared to abstract and collect it. Based on their data we created and structure a new, innovative and quality controlled. Finally, we compared the TNM stage distribution among 8 countries. The results show that the oral cavity and oropharynx cancers have a very heterogeneous distribution in the studied registries concerning tumor sub-sites, age of incidence, male to female ratio and clinical stage.

L’introduction de champignons pathogènes envahissants est une cause très importante d’émergence de maladies forestières. Depuis ces 30 dernières années, la chalarose affecte sévèrement les frênes en particulier Fraxinus excelsior. L’agent pathogène causant cette maladie est un ascomycète originaire d’Asie de l’Est, Hymenoscyphus fraxineus. Il fut observé pour la première fois dans les années 1990 en Pologne, puis s’est rapidement disséminé en Europe pour atteindre la France en 2008. La maladie se dissémine principalement par dispersion aérienne des ascospores. Cette thèse vise à étudier l’épidémiologie de la chalarose du frêne en déterminant les facteurs environnementaux influençant le développement d’H. fraxineus et en proposant un modèle de dispersion de la maladie. Le premier objectif de cette thèse visait à optimiser une méthode de piégeage de l’inoculum aérien pour ensuite l’utiliser dans le but d’étudier le patron de dispersion d’H. fraxineus. Nous avons ainsi mis en place une expérimentation pour confirmer la fiabilité des résultats obtenus par biologie moléculaire à partir de faibles quantités de cibles, comme ceux observés sur le front de la maladie. Cette méthode de piégeage de spores aériennes a alors été comparée à des cartes de présence de la chalarose réalisées grâce à des signalements de symptômes. L’étude a été réalisée à différentes échelles, locale (commune) et régionale, avec des zones d’échantillonnage de l’ordre de la 100aine de km sur le front de la chalarose. Grâce à ce travail, nous avons pu déterminer un rayon d’action autour de la source d’inoculum à l’intérieur duquel des stratégies de gestion seraient les plus efficaces pour limiter le développement de la maladie. Le deuxième objectif de cette thèse consistait à déterminer quels facteurs environnementaux influencent le développement de la maladie, ce qui s’avère être un enjeu important pour la gestion forestière et l’avenir du frêne en tant qu’essence forestière dans les prochaines décennies. Nous avons montré qu’une importante densité d’hôte et une grande humidité du milieu influencent positivement le développement de la maladie. Ce travail a également permis de confirmer sur le terrain la sensibilité de l’agent pathogène aux fortes températures estivales, suggérant que la zone étudiée du Sud-Est de la France pourrait présenter des été trop chauds pour le développement de la maladie. A plus large échelle, le changement climatique pourrait jouer en faveur des frênes. De plus, la présence d’un effet Allee dans la dynamique de population de l’agent pathogène a été suggérée par nos résultats expérimentaux. Le dernier objectif de cette thèse était de modéliser la dispersion de la maladie en France. Nos travaux ont permis de mettre en évidence une vitesse de dispersion d’environ 60 km / an. Un modèle de réaction-diffusion a été développé pour mettre en relation la dispersion, la dynamique de population d’H. fraxineus et les facteurs environnementaux influençant son développement. Ce modèle de dispersion qui utilise des données standards issues du système d’épidémio-surveillance forestier du Département de la Santé des Forêts apportera des connaissances utiles à la mise en place de stratégies de gestion. Cette thèse ouvre des perspectives sur le devenir du frêne dans un contexte de changement climatique et plus largement sur la gestion des invasions biologiques / Introduction of invasive pathogen fungi is a major cause of forest diseases emergence. For 30 years, a dieback has severely affected ashes and in particular Fraxinus excelsior. The pathogenic fungus causing the disease is an ascomycete originating from Eastern Asia, Hymenoscyphus fraxineus. It was observed for the first time in 90’s in Poland, then rapidly spread over Europe and was reported in France in 2008. The disease is mainly spread by airborne ascospores. The aim of this thesis is to study the epidemiology of H. fraxineus dispersal by determining environmental factors which impact pathogen development, and by proposing a dispersal model of the disease. The first objective of this thesis was to improve the trapping method of airborne inoculum and then, to use it to study the dispersal pattern of H. fraxineus. An experiment was set up to confirm the reliability of the molecular biology test for low levels of target such as these observed at the disease front. This trapping method of airborne spores was then compared to maps of disease presence deriving from symptoms reports on ashes. The study was realized at different scales, landscape (village) and regional, with sampling area of about 100 km at the disease front. This work enabled us to determine a radius around inoculum source that would have to be manage for effectively limit the disease development. The second objective of the thesis aimed at determining environmental factors which influence disease development, which is an important issue for forest management and future of ashes in the next decade. We have shown that high host density and high humidity both positively impact disease development. This work confirmed the pathogen susceptibility to high summer temperatures in natural settings and suggests that the climate of Southeastern France should limit disease development. At a larger scale, climate change may work in favor of ashes. Moreover, an Allee effect presence in the population dynamic of H. fraxineus was suggest by our experimental results. The last objective of this thesis was to model the disease spread in France. Our works estimated the spread speed to 60 km per year. A reaction-diffusion model was developed to link dispersal disease according to H. fraxineus population dynamic and environmental factors which impact its development. This dispersal model which can use standard data of French forest health surveillance system will provide new knowledge useful to implement management strategies. This thesis offers perspectives on the future of ashes in a context of climate change and more broadly about the management of biological invasions

Sur le plan mondial, le nombre de patients infectés par le VIH (PVVIH) sous traitement antirétroviral (TARV) est en constante augmentation. Les pays aux ressources limitées (PRL) sont les plus touchés par l’épidémie et de fortes inégalités existent ce malgré des objectifs ambitieux fixés par les Nations Unies en 2015 (90-90-90). Le suivi biologique nécessaire des patients sous TARV est connu et les avantages de la mesure de la charge virale (CV) sont bien établis en termes de détection précoce de l'échec thérapeutique, de détection de la non-observance au TARV et de prévention de l’accumulation de résistances. Cependant, dans les PRL et notamment en zone décentralisée, l’accès à la mesure de la CV reste très restreint. Les obstacles sont divers : difficulté d’accès pour les patients à un laboratoire en capacité d’effectuer cette mesure, manque en ressources humaines et matérielles. L’utilisation des Dried Blood Spot (DBS) comme support de prélèvement permet de surmonter ces barrières notamment du fait de sa simplicité, de l’absence de nécessité de chaine de froid et de l’utilisation des machines existantes.L’objectif de ce travail de thèse est de proposer et d’évaluer une stratégie afin d’améliorer le suivi virologique des PVVIH sous TARV issus de zones décentralisées de PRL en montrant la faisabilité et la validité d’un système de collecte de DBS afin de donner accès à la mesure de la CV aux patients suivis dans des centres non dotés des machines couteuses et de la logistique nécessaire à la réalisation de celle-ci. Une méta-analyse sur le contrôle virologique en Afrique Sub-saharienne a mis en évidence un taux de succès virologique en « intention de traiter » de 65.4% [61.8_69.1] et de 56.8% [51.3-62.4] à respectivement 12 et 24 mois de TARV ainsi qu’une proportion de succès significativement plus élevée rapportées dans les essais cliniques comparativement à ceux issus des cohortes. Ensuite, plusieurs projets ont été menés afin d’obtenir des résultats dans des conditions de vie réelle dans deux zones géographiques différentes: le Cameroun et le Vietnam. Au Cameroun, une étude menée dans 12 sites décentralisés a permis d’évaluer 2215 patients dont 937 ont été évalués virologiquement. Cette étude a montré un faible taux de rétention avec 63.3%, 53.5% et 39.9% à respectivement 12, 24 et 36 mois de l’initiation du TARV. Le taux de suppression virologique était très bas avec 66.6%, 62.7% et 59.8% à respectivement 12, 24 et 36 mois de TARV. Le profil des résistances virales analysé chez les patients ayant une CV>5000 cp/mL a montré une accumulation importante des résistances virales, s’aggravant au cours du temps et hypothéquant les options. Au Vietnam, deux études incluant 198 et 203 patients, ont été menées afin d’évaluer les performances de la mesure de la CV sur DBS comparativement au plasma. Trois techniques de mesure de la CV issues de deux industriels ont été évaluées. Une sensibilité de 93.3% [81.7–98.6], 90.1% [80.7-95.9] et 54.9% [40.3–68.9] a été trouvé avec respectivement l’ancien et le nouveau protocole fournis par Abbott et le nouveau protocole fourni par Roche (FVE). La spécificité retrouvé a été respectivement de 94.8% [90.0–97.7], 96.2% [91.4-98.8] et 100% [97.5–100]. Ainsi, à travers ces travaux nous avons montré que l’utilisation des DBS est faisable, immédiatement disponible et d’un niveau de performance acceptable. Elle permet d’apporter des données précieuses tant au niveau individuel, collectif que programmatique. L’utilisation des DBS devrait être intégrée à la stratégie d’expansion de l’accès à la CV. Le suivi virologique des patients est un enjeu de Santé Publique majeur dans un contexte d’utilisation en 1ère ligne de TARV de molécules à barrière génétique faible à la résistance, d’augmentation des résistances transmises et acquises et d’un taux d’incidence encore élevé de l’infection. / Worldwide, the number of HIV-infected patients (PLWHA) on antiretroviral therapy (ART) is growing steadily. Low- and Middle-Incomes Countries (LMICs) are the most affected and strong inequalities still exist despite ambitious goals set by the United Nations in 2015 (90-90-90). The required biological monitoring of patients on ART is well known and the benefits of viral load (VL) measurement are well established, in terms of early detection of treatment failure, detection of non-adherence to ART and prevention of resistance accumulation. However, in LMICs and especially in decentralized areas, access to VL measurement remains scarce or unavailable. Barriers are various: difficulty for patients to reach a laboratory able to perform this measurement, lack of human and material resources. The use of Dried Blood Spot (DBS) as a sampling carrier allows to overcome these barriers, in particular because of its simplicity, the lack of the necessity of a cold chain and the use of existing machines. This PhD work aims at proposing and improving virological monitoring of PLWHA on ART living in decentralized areas of LMICs by demonstrating the feasibility and validity of a DBS collection system to provide access to VL measurement for patients followed in centres not equipped with costly machines and the logistics for its realization.A meta-analysis on virological success in Sub-Saharan Africa was conducted. This work showed a virological success rate in "intention to treat" analysis of 65.4%[61.8-69.1] and 56.8%[51.3-62.4] at 12 and 24 months of ART respectively, and a significantly higher proportion of success reported in clinical trials compared to cohorts. Then, several projects were conducted to obtain results in real life conditions in two different settings: Cameroon and Vietnam. In Cameroon, a study conducted in 12 decentralized sites evaluated 2215 PLWHA on ART, 937 of whom were virologically evaluated. This study showed a low retention rate with 63.3%, 53.5% and 39.9% at 12, 24 and 36 months after ART initiation, respectively. Virological suppression rate was also low with 66.6%, 62.7% and 59.8% at 12, 24 and 36 months of ART, respectively. Profiles of HIV Drug Resistance (HIVDR) in patients with VL>5000 cp/mL showed a significant accumulation of viral resistance, worsening over time and hypothecating therapeutic options. In Vietnam, two studies, involving 198 and 203 patients, were conducted to evaluate performance of VL measurement on DBS compared to plasma. Three VL techniques from two manufacturers were evaluated. Sensitivities of 93.3% [81.7-98.6], 90.1% [80.7-95.9] and 54.9% [40.3-68.9] were found with the old and optimized protocol provided by Abbott company and the new protocol provided by Roche company (FVE), respectively. Specificities were 94.8% [90.0-97.7], 96.2% [91.4-98.8] and 100% [97.5-100], respectively. Through this work, we showed that the use of DBS is feasible, immediately available and with an acceptable level of performance. It provides valuable data at the individual, collective and programmatic levels. The use of DBS should be integrated into the strategy of expanding access to VL. Virological monitoring of patients is a major public health challenge in a context of use in first line ART of molecules with a low genetic barrier to HIVDR, an increase of transmitted and acquired HIVDR and a persistently high incidence of infection.

Contexte Malgré le développement des connaissances physiopathologiques et la généralisation des techniques de biologie moléculaire, l'étiologie des encéphalites reste inconnue dans la majorité des cas. Leur incidence, le pronostic des patients à moyen et court terme et la persistance et la gravité des séquelles sont inconnus. Les objectifs de ce projet étaient d'améliorer les connaissances sur l'étiologie des encéphalites en France et dedécrire les patients hospitalisés en France pour encéphalites en terme cliniques, biologiques, démographiques, épidémiologiques et pronostiques Matériel et méthode Les patients de plus de 28 jours répondant à la définition de cas étaient inclus au cours de l'année 2007. Une exploration des étiologies possibles était effectuée selon une stratégie pré-définie. Des informations épidémiologiques, cliniques, paracliniques et biologiques étaient recueillies à l'aide de questionnaires standardisés à l'admission, 5 jours après et à la sortie de l'hôpital. Cette étude était réalisée selon la règlementation en vigueur. Le devenir à long terme des patients a été évalué au cours de l'année 2010 à l'aide de questionnaires standardisés. Les données recueillies concernaient les symptômes persistants, la reprise des activités de loisirs, la reprise du travail ou de la scolarité et la qualité de vie. Le déclin cognitif était évalué auprès de la famille des patients à l'aide du test QIDECO. La mesure principale de l'issue de l'encéphalite était le Glasgow outcome scale (GOS). Résultats 253 patients atteints d'encéphalites aiguës ont été inclus. Un agent étiologique a été identifié pour 131 (52%) d'entre eux. Les agents étiologiques les plus fréquemment identifiés étaient le virus Herpes simplex (HSV, n=55), le virus Varicella Zoster (VZV, n=20), Mycobacterium tuberculosis (n=20) et Listeria monocytogenes (n=13). Vingt-six patients (10%) sont décédés durant l'hospitalisation. En 2010, 176 patients ont pu être inclus et évalués. L'issue de l'encéphalite était favorable pour 61% des patients et défavorable pour 39%. Parmi les patients qui travaillaient avant l'encéphalite, 24% n'avaient pas repris le travail au moment de l'évaluation. Les patients qui avaient présenté une encéphalite herpétique en 2007, avaient un GOS étaient moins bon que les autres patients. Discussion Notre travail a permis une amélioration significative de la proportion d'encéphalites pour lesquelles un diagnostic étiologique est établi. Nous avons montré que les bactéries occupent une place non négligeable dans les causes de ce syndrome, et sont responsables de la majorité des décès survenant durant la phase aigue des encéphalites. A long terme, une proportion importante de patients présente des séquelles significatives ce qui témoigne de la transformation de l'encéphalite en maladie neurologique et neuropsychologique chronique une fois l'épisode infectieux aigu résolu. La fréquence importante des séquelles d'encéphalite herpétique relativise le succès obtenu en terme de létalité avec la généralisation de l'aciclovir. Conclusion Notre travail permet de définir des recommandations utilisables en routine pour le diagnostic étiologique des encéphalites, et le suivi à long terme des patients qui devrait être généralisé. Les encéphalites herpétiques doivent faire l'objet de recherche physiopathologique pour expliciter lagravité résiduelle de la maladie en dépit d'un traitement spécifique, et proposer une meilleureprévention et une meilleure prise en charge des séquelles. / Abstract Background Despite a better knowledge about pathophysiological mechanisms and the generalisation of molecular biological Tools, the aetiology of encephalitis is still undetermined in most cases. Their incidence, the short-term and long-term prognosis of the disease and the persistence of sequelae are unknown. The objectives of this work were to improve the knowledge about the aetiology of encephalitis in France and to describe the patients hospitalized in France with encephalitis according to clinical, biological, demographic, epidemiological and outcome data. Methods Patients aged 28 days or more, who fitted the case definition, were enrolled in 2007. The investigation of aetiological diagnosis was carried out according to a previously defined diagnosis strategy. Epidemiological, clinical and biological data were collected using standardised questionnaires on admission, on day 5 of hospitalisation and on discharge. The study was carried out in accordance with French regulations. The long-term outcome of patients was assessed in 2010. Data collected encompassed persisting symptoms, resuming leisure activities, return to wok or resuming education and quality of life. Cognitive decline was assessed with patients' relatives using IQCODE. The main outcome measure was the Glasgow outcome scale (GOS). Results 253 patients presenting with acute encephalitis were included. A causative agent was identified for 131 (52%) of them. Most frequent causative agents were Herpes simplex virus (HSV, n=55), Varicella Zoster virus (VZV, n=20), Mycobacterium tuberculosis (n=20) and Listeria monocytogenes (n=13). Twenty-six patients (10%), died during hospitalisation. In 2010, 176 patients could be included and assessed. The outcome of encephalitis was favourable for 61% of patients and 39% had a poor outcome. Among patient employed before onset of encephalitis, 24% had not returned to work at the time of evaluation. Patients who presented with herpes encephalitis in 2007 had a lower score on GOS than other patients. Discussion Our study resulted in a important improvement of the proportion of encephalitis with a causative agent identified. We demonstrated that bacteria play a significant role as causes of encephalitis, and are responsible for most death occurring during the acute stage of encephalitis. An important proportion of patients presented long-term sequelae, illustrating the evolution of encephalitis from an acute infectious disease toward a chronic neurological disease. The high frequency of sequelae following herpes encephalitis is a shadow on the success of aciclovir. Conclusion Considering our results, we can propose recommendation for the everyday management of encephalitis patients, both to achieve aetiological diagnosis and a long-term follow-up that should be extended to all encephalitis patients. Herpes encephalitis should be more studied on pathophysiological aspects to explicate the severity of the disease despite the existence of a specific treatment, and to propose better prevention and management of sequelae.

L’alimentation durable est respectueuse de l’environnement, culturellement acceptable, financièrement abordable, saine et nutritionnellement adéquate. Le doctorant étudiera la compatibilité entre ces différentes dimensions, en mettant en œuvre des techniques d’épidémiologie nutritionnelle et de modélisation de rations. En particulier, il étudiera sous quelles conditions un ré-équilibrage entre les consommations de produits végétaux et de produits animaux pourrait contribuer à une alimentation durable, au niveau d’une population, et pour des individus. / Sustainable diets are "protective and respectful of biodiversity and ecosystems, culturally acceptable, accessible,economically fair and affordable; nutritionally adequate, safe and healthy; while optimizing natural and human resources". The PhD student will study the compatibility between those different dimensions of sustainability, using nutritional epidemiology and diet modelling. Particularly, he will study the conditions under which re-balancing animal and plant-based food intakes would contribute to more sustainable diets, at individual and population levels.

L’amélioration de la surveillance de la sécurité des médicaments grâce à l’utilisation des bases de données médico-administratives est source de nombreuses promesses. L’objectif de cette thèse était de développer un système automatisé de détection et de priorisation des signaux de sécurité adapté aux bases de données médico-administratives, pour la surveillance de la sécurité des médicaments des maladies chroniques. Les antidiabétiques non insuliniques (ANI) ont été sélectionnés comme cas d’étude pour le développement et l’évaluation de ce système. Nous avons d’abord étudié le profil d’utilisation des ANI en France, et avons retrouvé un fort mésusage des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) ainsi qu’un risque accru de non observance avec ces derniers. Nous avons ensuite réalisé deux revues de la littérature qui nous ont permis de sélectionner, pour la détection, la méthode sequence symmetry analysis, et de construire, pour la priorisation, notre algorithme que nous avons structuré autour de la force, la nouveauté, l’impact du signal de sécurité, et les modalités d’utilisation du médicament. Nous avons enfin évalué, d’une part, les performances du système développé, dans une étude pilote sur les ANI qui a montré des résultats satisfaisants et permis d’identifier un nouveau signal de sécurité entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les événements thromboemboliques veineux, et d’autre part, son acceptabilité auprès des décideurs de santé qui l’ont jugé positivement. Ces résultats nous invitent à poursuivre nos recherches sur l’amélioration et la validation du système développé. / The improvement of the surveillance of the drug safety by using healthcare databases is waited with hope for a decade. The objective of this thesis was to develop an automated system combining detection and prioritization of safety signals from healthcare databases, for the surveillance of drugs used in chronic diseases. Noninsulin glucose-lowering drugs (NIGLDs) were selected as a case study for the development and the assessment of the system. Firstly, we studied the patterns of use of the NIGLDs in France, and we found a large misuse with the dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitors and a higher risk of non-observance with their use. Secondly, we conducted two literature review, which allows us to select the sequence symmetry analysis for the detection and to develop our algorithm for the prioritization that we based on strength, novelty, impact of the safety signal, and patterns of drug use. Thirdly, we assessed the performance of the system, in a pilot study on NIGLDs that showed satisfying results and identified a new safety signal with the use of DPP-4 inhibitors and venous thromboembolic events, as well as its acceptability among stakeholders that judged it positively. These results invite us to pursue our researches to improve and to validate the developed system.

Notre objectif était de mesurer chez les adultes en Europe l’efficacité des vaccins (EV) anti-grippaux saisonniers contre l’hospitalisation avec une grippe confirmée en laboratoire. Nous avons coordonné une étude cas-témoins multicentrique dans 29 hôpitaux de 12 pays entre 2011 et 2017. Nous avons fait une analyse des données groupées lors de chaque saison grippale. Entre 2011-12 et 2016-17, nous avons recruté 3436 cas de grippe et 5969 témoins. L’EV tous virus confondus était de 26% ; elle était de 40% chez les 18-64 ans, 25% chez les 65-79 ans et 23% chez les 80 ans et plus. Par saison, l’EV variait entre 15% en 2016-17 et 44% en 2013-14. L’EV était particulièrement basse chez les seniors lors des saisons grippales dominées par le sous-type de grippe A(H3N2), atteignant 10% en 2011-12 et 2016-17 chez les personnes âgées de 80 ans et plus. Nos résultats suggèrent une EV faible à modérée contre la grippe hospitalisée chez l’adulte. Le renforcement et l’évaluation de modes de prévention complémentaires, tels que l’usage prophylactique d’antiviraux, la vaccination du personnel soignant et les approches non-pharmaceutiques (masque, hygiène des mains) devraient être une priorité. / Our objective was to measure seasonal influenza vaccine effectiveness (IVE) against hospitalisation with laboratory-confirmed influenza in Europe among adults. Between 2011 and 2017, we coordinated a multicenter case-control study in 29 hospitals in 12 countries. We pooled and analysed the data after every season. Between 2011-12 and 2016-17, we recruited 3436 influenza cases and 5969 controls. Pooled across seasons, IVE against any influenza was 26%; 40% patients aged 18-64 yeas, 25% among those aged 65-79 years, and 23% among those aged ≥80 years. Season specific IVE ranged between 15% in 2016-17 and 44% in 2013-14. IVE was particularly low among elderly in seasons dominated by the A(H3N2) viruses; it was 10% in 2011-12 and 2016-17 in people aged ≥80 years. Our results suggest a low to moderate IVE against influenza hospitalisation in adults. Evaluating complementary prevention options, such as prophylactic antiviral use, vaccination of health care workers and non-pharmaceutical interventions should be a priority.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La nutrition pourrait être un facteur de prévention de la démence, pour laquelle il n’existe pas à ce jour de traitement étiologique identifié. L’objectif de la thèse était d’étudier la relation entre nutrition et vieillissement cérébral chez 1796 participants bordelais, âgés de 65 ans et plus, de la cohorte des 3 Cités, avec un intérêt particulier pour les acides gras. Compte-tenu de la nature multidimensionnelle de l’alimentation, plusieurs approches complémentaires ont été utilisées. A l’échelle du comportement alimentaire, des profils de consommation spontanément observés ont été identifiés par des méthodes exploratoires. Les sujets âgés du profil « sain », consommateurs de plus de 3,5 portions de poisson par semaine chez les hommes et de plus de 6 portions quotidiennes de fruits et légumes chez les femmes, ont montré une meilleure santé cognitive et psychologique. L’adhérence à un régime de type méditerranéen, mesurée par un score construit selon une approche confirmatoire, a été associée à un moindre déclin cognitif global après 5 ans de suivi. A l’échelle du biomarqueur de nutriment, la proportion plasmatique d’acide eicosapenténoïque (EPA), acide gras oméga-3 à longue chaîne, a été associée à une diminution du risque de démence, et le ratio des acides gras oméga-6 / oméga-3 à une augmentation du risque, particulièrement chez les sujets déprimés. L’EPA a également été associé à une diminution du déclin de la mémoire de travail chez les sujets déprimés ou porteurs de l’allèle e4 de la protéine ApoE, et l’acide docosahexaénoïque à une diminution du déclin uniquement chez les porteurs de l’ApoEe4. / In the absence of identified etiologic treatment for dementia, the potential preventive role of nutrition may offer an interesting perspective. The objective of the thesis was to study the association between nutrition and brain aging in 1796 subjects, aged 65 years or older, from the Bordeaux sample of the three-City study, with a particular emphasis on fatty acids. Considering the multidimensional nature of nutritional data, several complementary strategies were used. At the global diet level, dietary patterns actually observed in the population were identified by exploratory methods. Older subjects from the “healthy” pattern, who consumed more than 3.5 weekly servings of fish in men and more than 6 daily servings of fruits and vegetables in women, showed a better cognitive and psychological health. Adherence to the Mediterranean diet, measured according to a score-based confirmatory method, was associated with slower global cognitive decline after 5 years of follow-up. At the nutrient biomarker level, higher plasma eicosapentaenoic acid (EPA), a long-chain omega-3 fatty acid, was associated with a decreased dementia risk, and the omega-6-to-omega-3 fatty acids ratio to an increased risk, particularly in depressed subjects. EPA was also related to slower working memory decline in depressed subjects or in carriers of the e4 allele of the ApoE gene. Docosahexaenoic acid was related to slower working memory decline only in ApoEe4 carriers.