L'évaluation des performances des méthodes de détection d'agrégats de maladie est fondamentale dans le domaine de l'épidémiologie spatiale et, paradoxalement, on déplore une absence de consensus quant à sa conduite. Cette problématique est d'autant plus importante que les nouvelles technologies de partage d'informations promettent une évolution importante des signaux disponibles pour l'épidémiologie et la veille sanitaire. Les spécialistes du domaine ont adopté un mode d'évaluation fondé sur l'utilisation concomitante de plusieurs indicateurs de performances complémentaires tels que des indicateurs dérivés de l'évaluation des méthodes diagnostiques ou encore diverses définitions de puissance conditionnelle. Cependant, ces évaluations issues de schémas de simulation classiques reposent sur le choix de quelques hypothèses alternatives particulières et ne permettent qu'une interprétation limitée à ces hypothèses. De plus, la démultiplication des indicateurs évaluant la performance, différents selon les protocoles, gêne la comparaison des études entres elles et complique l'interprétation des résultats. Notre travail propose et évalue plusieurs indicateurs de performance prenant en compte à la fois puissance et précision de localisation. Leur intérêt dans l'évaluation spatiale systématique des méthodes est illustré par la création de cartes de performance. En complément de l'évaluation des performances lorsqu'une détection est attendue, nous proposons également une méthode d'évaluation de la répartition spatiale de l'erreur de type I complétée par la construction d'une nouvelle inférence statistique testant l'éventualité d'un effet de bord. / Although performance assessment of cluster detection tests is a critical issue in spatial epidemiology, there is a lack of consensus regarding how it should be carried out. Nowadays, with the spread of new technologies in network systems, data sources for epidemiology are undergoing radical changes that will increase the need for performance evaluation. Field specialists are currently evaluating cluster detection tests with multiple complementary performance indicators such as conditional powers or indicators derived from the field of diagnostic tools evaluation. These evaluations are performed following classical protocols for power assessment and are often limited to a few number of simulated alternative hypotheses, thus restricting results interpretation and scope. Furthermore, with the use of multiple varying indicators, comparisons between studies is difficult at best. This work proposes and compares different global performance indicators that take into account both usual power and location accuracy. Their benefit for cluster detection tests evaluation is illustrated with a systematic spatial assessment enabling performance mapping. In addition to the evaluation of performance when clusters exist, we also propose a method for the spatial evaluation of type I error, together with a new statistical test for edge effect.

Au moins un cancer sur six dans le monde est causé par des agents infectieux, parmi lesquels les papillomavirus humains (HPV) qui sont responsables d'environ 600000 cas de cancer chaque année. Les HPV sont reconnus comme la cause nécessaire des cancers du col utérin, et la cause d'une fraction des cancers de l'anus, de la vulve, du vagin, du pénis, mais aussi de l'oropharynx et de la cavité buccale. Les données épidémiologiques récentes montrent une augmentation préoccupante de l'incidence des cancers HPV-induits de l'oropharynx dans certains pays développés, notamment en Amérique du Nord et en Europe du Nord. Dans le cancer du col de l'utérus, la connaissance approfondie de l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées a permis la mise en place du dépistage par frottis cervico-utérin, qui a donné lieu à une diminution considérable de l'incidence des cancers du col utérin. En revanche dans les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) induits par l'HPV, très peu de données sur l'histoire naturelle de la maladie sont disponibles. Au- jourd'hui, le mode de transmission de l'infection à HPV et les étapes de la cancérisation des tissus des VADS restent toujours très mal compris. Si la vaccination contre l'HPV devrait avoir un impact sur l'incidence des cancers HPV-induits autres que ceux du col utérin, la couverture vaccinale reste insuffisante dans de nombreux pays pour générer une immunité de groupe, et à ce jour, aucune autre méthode de prévention des cancers des VADS HPV- induits n'est disponible. Les objectifs principaux de ce travail sont : (i) mieux définir le potentiel cancérogène des dif- férents HPV [Articles I, II et III] ; (ii) améliorer les connaissances du rôle de l'HPV dans les cancers des VADS [Articles IV et V] ; et (iii) comprendre l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées dans l'oropharynx [Projets I et II] / At least one out of six cancers worldwide is caused by infectious agents, of which human papillomaviruses (HPV) are responsible for around 600 000 cancer cases each year. HPV are recognized as a necessary cause of cervical cancer, and the cause of a fraction of cancers of the anus, vulva, vagina, penis, but also the oropharynx. Recent epidemiological data report an alarming increase in the incidence of HPV-induced oropharyngeal cancers in some devel- oped countries, as in North America and North Europe. In cervical cancer, extended knowledge of the natural history of HPV infection and associat- ed lesions has led to the implementation of cervical pap smear screening resulting in a sub- stantial decrease in cervical cancer incidence. Conversely, in HPV-induced head and neck cancers, very few data on the natural history of the disease are available. Today, the mode of transmission of HPV infection and the steps in cancerisation of head and neck tissues are still poorly understood. Although vaccination against HPV should impact the incidence of HPV- induced cancers other than in the cervix, vaccine coverage is insufficient in many countries to generate herd immunity, and to date no other method for prevention of HPV-induced head and neck cancers is available. The main objectives of this work are: (i) to better define the oncogenic potential of the differ- ent HPV types [Articles I, II and III]; (ii) to improve the knowledge of the role of HPV in can- cers of the head and neck [Articles IV and V]; and (iii) to understand the natural history of HPV infection and associated lesions in the oropharynx [Projects I and II]

Les gliomes ont des conséquences dévastatrices. La morbidité et la mortalité sont élevées. Les gliomes représentent un groupe hétérogène complexe d'entités pathologiques et aucune cause n'a été identifiée pour la majorité des gliomes. Les données épidémiologiques varient d'une étude à l'autre. Le nombre de chaque sous-type histologique est trop petit, même pour un grand centre de neurochirurgie, pour permettre une bonne recherche sur chaque sous-type de gliome. Les spécificités oncologiques et cliniques (épilepsie, troubles cognitifs, troubles moteurs, etc.) nécessitent une prise en charge et une analyse spécifique. De plus, il est important de recueillir et d'enregistrer tous les nouveaux cas et le suivi sur une grande région ou un pays entier pour permettre des études fondamentales et cliniques de qualité. En effet, les études en population sont la seule façon de connaitre l'impact en pratique des différentes thérapeutiques effectuées. Les sociétés françaises impliquées en neuro-oncologie (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) ont récemment créé le Recensement national histologique des tumeurs primitives du système nerveux central (RnhTPSNC) ou French Brain Tumor DataBase (FBTDB) en anglais. L'objectif principal du RnhTPSNC est d'enregistrer de manière prospective tous les cas incidents de tumeur primitive du système nerveux central (TPSNC), en France, pour lesquels le diagnostic histologique est confirmé (1-3). Les objectifs à long terme du RnhTPSNC sont de créer un registre histologique et un réseau national pour : (1) réaliser des études épidémiologiques, (2) mettre en place une base de données pour favoriser toute étude clinique ou fondamentale à grande échelle, (3) permettre l'évaluation des pratiques médicales d'une région ou du pays tout entier, (4) harmoniser et optimiser la prise en charge médicale des patients atteints de TPSNC. La présente étudiante en thèse, Sonia Zouaoui, concentrera son travail sur les gliomes. D'abord, elle devra recueillir les données des patients, puis analyser les facteurs pronostiques, la survie et les prises en charges oncologiques. Deuxièmement, elle participera à l'étude de la répartition géographique des principaux types de gliomes et à la recherche de facteurs de causaux. Troisièmement, elle procédera à un inventaire du matériel cryopréservé disponible pour la réalisation d'études translationnelles. / Gliomas have devastating consequences. Morbidity and mortality are high. Gliomas represent a complex heterogeneous group of pathologic entities and no underlying cause has been identified for the majority of them. Epidemiologic data vary from study to study. The number of each histological subtype is too small, even for a big neurosurgical center, to allow a good research on each subtype of glioma. Oncological and clinical specificities (epilepsy, cognitive disorders, motor impairments, etc) require a specific care and analysis. Indeed, we need to collect and record all new cases and follow up in large area, to allow good basic and clinical studies. Furthermore, population study is the only way to know what clinicians do to the patients, and make possible evaluating the medical care. The French societies involved in Neuro-Oncology (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) have recently created the French Brain Tumor DataBase (FBTDB). The main objective of the FBTDB is to prospectively record all primary central nervous system tumors (PCNST), in France, for which histological diagnosis is available (1-3). The long-term goals of the FBTDB are to create a histological national registry and a national network to (1) perform epidemiological studies, (2) implement a new database and use it for setting up both clinical and basic research protocols, (3) allow the evaluation of the medical practices of an area or of the entire country, and (4) harmonize the healthcare of patients affected by PCNST at the higher level. The present PhD student, Sonia Zouaoui, will focus her work on gliomas. First, she will collect data, and will analyze prognostic factors, survival and oncological patterns of care for patients with newly diagnosed glioma in France. Secondly, she will participate in the study of geographical distribution of the main types of glioma and in search of causal factors. Thirdly, she will conduct an inventory of cryopreserved material available for translational research.

On ne peut pas reproduire l'expérience d'une épidémie à l'échelle d'un pays ou d'une région. Or, en l'absence d'expérience reproductible, la notion usuelle de « validation » de modèle qui consiste à tester si le modèle A* d'un système A permet de reproduire le comportement de A, n'a aucun sens statistique.Marvin Minsky donne la définition suivante de ce qu'est un modèle: Pour un observateur B, un objet A* est un modèle d'un objet A s'il permet à B de répondre à une question qu'il se pose sur A. Nous appelons triade de Minsky, l'ensemble des trois objets A, B et A*. Nous proposons d'utiliser la Théorie de la Modélisation et de la Simulation (TMS) pour modéliser et simuler la triade de Minsky. Cela nous permet de modéliser la triade vue comme un système dynamique composée des objets A, B et A*. Nous pouvons ainsi nous interroger sur l'utilisation d'un modèle A* par un utilisateur B et sur l'impact que cette utilisation a sur la trajectoire du système A.Nous appliquons ce cadre à une triade de Minsky empruntée à notre contexte d'étude. Il s'agit d'un cas d'école où une épidémie (l'objet A) est observée et contrôlée par un système de surveillance et de contrôle (l'observateur B) et où un modèle épidémiologique (A*) est utilisé pour évaluer les mesures de contrôle. / The spread of a disease at national or international scale isn't a reproducible experiment. If experiment is not reproducible, the usual concept of model validation has no statistical meaning because it would involve the comparison between model behaviour and system behaviour.We use Marvin Minsky's definition of model: « to an observer B, an object A* is a model of an object A to the extent that B can use A* to answer questions that interest him about A ». The tree objects A, B and A* are the triad of Minsky. We propose to use the Theory of Modelling and Simulation (TMS) to model and simulate the triad seen as a dynamic system composed of the objects A, B and A*. We hence can answer questions about the use of A* and the impact it has on A.We apply this framework to a triad of Minsky in epidemiological surveillance in animal health. An epidemics (object A) is observed and controlled by a surveillance system and a control system (observer B) and an epidemiological model (model A*) is used to evaluate the control measures.

La tuberculose (TB) est encore aujourd’hui une cause majeure de morbidité et mortalité dans le monde. Sa maitrise a été rendue difficile par l’épidémie de VIH et la résistance au antituberculeux. La méningite tuberculose (MTB), est la forme la plus grave de TB et est un des indicateurs utilisés pour la politique vaccinale par le BCG. La multirésistance aux antituberculeux (MDR) qui pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques est surveillée depuis 1992 en France. En revanche, la mono-résistance à la Rifampicine (mono-RMP-R) qui représente une première étape vers la TB MDR est rarement étudiée et le devenir des malades est inconnu en France. Notre travail a été axé sur l’épidémiologie de la MTB et l’impact des modifications de stratégie vaccinale par le BCG. Nous avons pour cela utilisé deux systèmes de surveillance de la tuberculose en France : un réseau national de laboratoires coordonné par le centre national de référence des mycobactéries (CNR), et le système de la déclaration obligatoire (DO), coordonné par l’Institut de Veille Sanitaire (InVS). Nous avons également utilisé le réseau du CNR pour évaluer la monorésistance à la rifampicine dans la TB en France. Nous avons tout d’abord évalué le taux d’incidence de la tuberculose du système nerveux central à culture positive (TB SNC C+) en France en 2007 (année de modification de la politique vaccinale) et son évolution entre 1990 et 2007. En 2007, la TB SNC C+ représentait moins de 1% de tous les cas tuberculose à culture positive et son incidence était de 0,5/million d’habitants. La sensibilité du réseau du CNR était de 79,4%. Pour évaluer l’évolution de la TB SNC C+ entre 1990 et 2007, nous avons utilisé une sensibilité « moyenne » dérivée de la sensibilité du CNR pour l'année 2000 (75,6%) et celle pour l'année 2007 pour corriger le nombre de cas signalés dans chacune des 4 études (1990, 1995, 2000, 2007). Nous avons observé une diminution de 62% du nombre corrigé de TB SNC C+ en 17 ans (90 à 35 cas) et du taux d'incidence corrigé (de 1,6 à 0,55 cas par million d'habitants) (P < 0.001). Ensuite, nous avons mesuré l’impact des deux changements majeurs de la politique vaccinale par le BCG en 2006 (arrêt de la multipuncture) et 2007 (arrêt du BCG obligatoire), sur l’épidémiologie de la MTB chez les enfants <6 ans en France entre 2000 et 2011. Au total, 10 cas de MTB à culture positive et 17 cas de MTB possibles (culture négative ou inconnue) ont été identifiés, avec un taux d’incidence annuel variant de 0,16 à 0,66 cas/10 million habitants. En Ile de France où tous les enfants sont considérés « à risque » et donc devraient tous être vaccinés, ou dans les autres régions, où seuls les enfants à risque sont vaccinés depuis 2007, il n’existait aucune différence significative des taux d'incidence annuels pour chaque cohorte d’un an. Ces résultats renforcent la décision d'arrêter de la vaccination universelle par le BCG en 2007. Toutefois une surveillance étroite de la TB SNC dans les années à venir sera nécessaire pour évaluer l'impact long-terme de la nouvelle stratégie vaccinale. Finalement, nous avons mis en place par le biais du réseau des laboratoires du CNR une cohorte rétrospective des cas de TB mono-RMP-R diagnostiqués en France entre 2005 et 2010. Au total, 39 cas de TB mono-RMP-R (soit 0.12% des cas de TB) ont été recensés. Parmi tous ces patients, 19 cas (49%) avaient un antécédent de traitement de leur tuberculose, et 9 (23%) étaient infectés par le VIH. Les données sur le traitement et le devenir étaient disponibles pour 30 des 39 patients et seulement 20 (67%) ont été considérés guéris. Les traitements reçus tant en terme de drogues que de durée étaient hétérogènes. Ces résultats suggèrent qu’il faut améliorer la prise en charge des malades atteints de TB mono-RMP-R en France. / Tuberculosis (TB) remains a major cause of morbidity and mortality worldwide, partly because of drug resistance anf the HIV epidemics. Tuberculous meningitis (TBM) is the most severe form of the tuberculosis disease, and is one of the indicators used for the BCG vaccination policy. Multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB), which poses diagnostic and therapeutic problems, has been monitored since 1992 in France. On the opposite, rifampicin mono-resistance (RMR) tuberculosis (TB) which represents a first step toward MDR-TB is rarely studied and the impact of rifampicin mono-resistance on patient’s outcome is unknown in France. Our work was focused on the epidemiology of MTB and the impact of changes in the BCG vaccination strategy. We used two systems implemented for the surveillance of TB in France: a nationwide laboratory network coordinated by the National Reference Centre (NRC) for Mycobacteria and Resistance of Mycobacteria to Anti-tuberculosis Drugs and the mandatory notification system of TB (MNS) coordinated by the National Institute for Public Health Surveillance (Institut de Veille Sanitaire, InVS). The NRC network was also used to evaluate Rifampicin mono-resistant tuberculosis in France. First, we assessed the incidence rate of culture-positive (C+) central nervous system tuberculosis (CNS TB) in France in 2007 (the year of the changing policy on BCG vaccination) and its time trend between 1990 and 2007. In 2007, CNS TB represented less than 1% of all culture-positive TB cases and its incidence was around 0.50 per million inhabitants. The 2007 sensitivity of the NRC was 79.4%. To assess the evolution of C+ CNS TB between 1990 and 2007, we used an average sensitivity derived from the 2000 sensitivity of the NRC (75.6%) and the sensitivity for the year 2007. The average sensitivity was used to correct the number of C+ CNS TB reported in four surveys (1990, 1995, 2000, 2007). There was a major decrease of 62% in the extrapolated number of C+ CNS TB in seventeen years (from 90 to 35 cases), and in the extrapolated incidence rate (from 1.6 to 0.55 cases per million inhabitants) (P < 0.001). Then, we measured the impact of two major changes in BCG vaccination policy in 2006 (disappearance of the multipuncture device for BCG) and 2007 (end of compulsory BCG vaccination) on the epidemiology of TBM in children under 6 years in France between 2000 and 2011. Overall, 10 culture-positive and 17 possible (negative-culture or unknown microbiological result) cases of TBM were identified, with an annual incidence rate varying from 0.16 to 0.66 cases / 10 million inhabitants. In Ile-de-France, where all children are considered “at risk” and therefore should all be vaccinated, and in the other regions where only at-risk children are considered for vaccination since 2007, no statistically significant differences in the annual incidences rates for each one-year age-group cohort could be observed. These results reinforce the 2007 decision to stop universal BCG vaccination. However, a close monitoring of CNS TB in the coming years will be needed to assess the long-term impact of the new vaccination policy. Finally, we built, through the NRC national network of laboratories, a retrospective cohort of RMR TB cases diagnosed between 2005 and 2010. A total of 39 cases with RMR TB were identified (0.12% of all TB culture positive cases). Among all patients, 19 (49%) had a previous history of TB treatment, and 9 (23%) were HIV-coinfected. Data about treatment and outcome were available for 30 of 39 patients and only 20 (67%) were considered as cured. Treatments received both in terms of drugs and duration were heterogeneous. These results suggest the need to improve the management of patients with RMR TB in France.

Les épidémies de méningite à méningocoque représentent un problème de santé publique majeur au Niger. L'objectif de la thèse est de contribuer à une meilleure compréhension de la dynamique spatio-temporelle des épidémies et des facteurs de risque, afin d'améliorer les stratégies de contrôle. Des méthodes statistiques d'épidémiologie spatiale sont appliquées aux données de surveillance de 2003 à 2010, à l'échelle des aires de santé.D'importantes caractéristiques de la distribution spatio-temporelle des cas sont d'abord mises en évidence par des méthodes d'autocorrélation spatiale et de scan spatial : faible étendue des agrégats spatio-temporels, hétérogénéité spatiale, variabilité inter-annuelle... L'analyse suggère que l'échelle des aires de santé pourrait être plus efficace pour la réponse aux épidémies.Un modèle explicatif hiérarchique bayésien est ensuite développé à l'échelle des aires de santé. Il suggère que la variabilité spatio-temporelle de l'incidence du méningocoque A résulte de variations dans l'intensité et la durée de facteurs climatiques, et est de plus impactée par des facteurs de contacts spatiaux. Enfin, un modèle prédictif est développé, basé sur les conditions climatiques, les interactions de voisinage et la précocité des cas, pour estimer le risque de survenue d'une épidémie localisée. Le système d'alerte ainsi élaboré pourrait améliorer la détection des épidémies et la vaccination réactive.Nos résultats offrent un nouvel éclairage sur les épidémies de méningite à méningocoque au Niger. Ils permettent de formuler des recommandations opérationnelles qui pourraient contribuer à l'élaboration de stratégies de contrôle et de prévention efficaces. / Epidemics of meningococcal meningitis are a major public health problem in Niger. The objective of the thesis is to contribute to a better understanding of the spatio-temporal dynamics of these epidemics and their risk factors, in order to improve control strategies. Statistical methods of spatial epidemiology are applied to surveillance data from 2003 to 2010, at the scale of health centre catchment areas (HCCAs).First, important features of the spatio-temporal distribution of cases are highlighted by methods of spatial autocorrelation and spatial scan: low extent of the spatio-temporal clusters, spatial heterogeneity, inter-annual variability… The analysis suggests that the HCCA scale could be more efficient for epidemic response. An explanatory Bayesian hierarchical model is then developed at the HCCA level. The model suggests that the spatio-temporal variability of meningococcal A incidence results from variations in the intensity or duration of climatic factors, and is further impacted by factors of spatial contacts.Finally, a predictive model is developed, based on climatic conditions, neighbourhood interactions and early cases, in order to estimate the risk of occurrence of a localized epidemic. The early warning system thus formulated could improve outbreak detection and reactive vaccination. Our results bring new insights into the meningococcal meningitis epidemics in Niger. They allow the formulation of operational recommendations that could contribute to the elaboration of more effective strategies for control and prevention of epidemics.

La mort subite est un problème majeur de santé publique. Plus de 75% des morts subites sont d'origine coronaire et la mort subite est le principal mode de décès des infarctus du myocarde (IDM). Une analyse des similitudes et associations entre les deux est nécessaire. Les IDM survenant en heures non ouvrables ont une mortalité accrue. Par une analyse des données du registre francilien du Centre d'Expertise Mort Subite, nous avons constaté une surmortalité en dehors des heures ouvrables suite à une prise en charge initiale moins optimale, la prise en charge médicalisée n’étant pas influencée par l'horaire. Il devient clair que les efforts devraient se focaliser sur la prise en charge très précoce de la mort subite pour améliorer son pronostic.La deuxième partie a visé à identifier, parmi les IDM, ceux à risque de mort subite préhospitalière, afin d’anticiper sa survenue. A partir du registre e-MUST des IDM en Ile-de-France, nous avons identifié 5 facteurs associés à un risque accru de mort subite pré-hospitalière (âge jeune, absence de diabète et d'obésité, dyspnée, délai court entre le début de douleur et l'appel des secours). Nous avons ainsi créé et validé en interne et externe, un score de risque de mort subite. / It becomes clear that efforts should focus on early SCA management. The second part therefore aimed on identifying, among STEMI patients, those at risk of pre-hospital SCA, to plan early SCA management before it occurs. In the e-MUST registry for STEMI in the Greater Paris Area, we identified 5 simple predictors of pre-hospital SCA (young age, absence of obesity, absence of diabetes mellitus, shortness of breath, and short delay between pain onset and call to emergency medical services) that we used to build an SCA prediction score that we validated internally and externally. The first minutes after SCA are the main determinants of its prognosis and should ideally be planned before its occurrence. Anticipation of SCA in STEMI, the main cause of SCA, is feasible, allowing to tailor STEMI management accordingly. Even though the generalizability of this strategy to other causes of SCA remains to be demonstrated, a promising path for decreasing SCA burden can be foreseen.

Les réseaux de surveillance en santé humaine reposent souvent sur des professionnels de santé (fournisseurs) volontaires organisés en réseau, qui rapportent les cas de maladie observés dans leur patientèle. Les caractéristiques de ces fournisseurs, leur répartition spatiale et leur participation ne peut pas être contrôlée: ils ne constituent pas un échantillon aléatoire. La représentativité est un point important lorsque l'information collectée n'est pas exhaustive, elle assure que le réseau fournit une représentation précise de la population touchée. Dans cette thèse, on s'intéresse aux méthodes de réduction du biais des estimations produites par un réseau de surveillance reposant sur des données fournies par un échantillon de professionnels de santé volontaires. Les travaux reposent sur l'expérience en France du réseau de médecin généralistes Sentinelles. L'estimateur de Horvitz-Thompson a été utilisé pour réduire le biais des estimations grâce à la définition des probabilités d'inclusion reposant sur la différence d'activité des médecins participants et non-participants. Nous avons également étudié l'impact de l'échantillonnage spatial des médecins grâce à des données simulées. Nous montrons l'utilisation de poids de sondage incluant la densité médicale locale permet de s'affranchir des variations temporelle et spatiale des fournisseurs. Enfin, les différentes méthodes de redressement proposées ont été appliquées pour l'estimation annuelle de l'efficacité du vaccin anti-grippal. Les différents travaux montrent l'apport de méthodes statistiques appropriées à l'utilisation de données collectées en médecine générale pour informer précisément les acteurs de santé publique. / Disease surveillance networks are usually based on a group of health professionals or institutions which monitor one or more diseases. These data providers report cases seen among their patients. The characteristics of these providers, their spatial distribution and their participation to the network cannot be controlled: they are not a random sample of health professionals. Representativeness must be considered in networks where collected information are not exhaustive. It ensures that the network could provide an accurate representation of the population affected by the disease. In this thesis, we are interested in estimation methods for data produced by a surveillance network based on voluntary participation. The different works are based on the experience of the French practice-based Sentinelles network.The Horvitz-Thompson estimator was used to reduce the bias of incidence estimates. Inclusion probabilities were based on the difference in activity of participating and non-participating general practitioners in surveillance. We also study the impact of the spatial sampling of professionals participating to a surveillance network. By a simulation study, we show that sample weights based on local medical density eliminates the temporal and spatial variations of the providers. We ultimately applied these adjustments to estimate influenza vaccine effectiveness using data provided by GPs participating to the French Sentinelles network.These works show the contribution of appropriate statistical methods for epidemiological data collected in primary care to accurately inform public health authorities.

Le déclin des performances cognitives au cours du vieillissement représente une problématique majeure dans le contexte actuel de vieillissement de la population. Le processus de vieillissement cognitif est complexe et multifactoriel. Dans la première partie de nos travaux, nous nous sommes intéressés particulièrement au rôle du diabète de type 2 dans le déclin des fonctions cognitives à partir des données longitudinales de la cohorte Whitehall II. Les performances cognitives ont été évaluées à travers une batterie de tests neuropsychologiques chez des individus âgés de 45 à 70 ans lors du premier passage de tests cognitifs. Nous avons ainsi observé que le diabète de type 2 à l'inclusion dans l'étude était associée à de moins bonnes performances cognitives et à un déclin cognitif plus important au cours du suivi, en particulier chez des patients diabétiques de type 2 de longue date. Nous avons observé une relation entre le mauvais équilibre glycémique et le déclin accéléré des fonctions cognitives. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéresses au rôle potentiellement protecteur des médicaments antidiabétiques sur le déclin cognitif dans le cadre d'une méta-analyse des essais contrôles randomisés. Les résultats de la méta-analyse indiquent que le contrôle glycémique strict n'est pas associé à une diminution du risque de déclin cognitif chez les patients diabétiques de type 2. Nos résultats sont en faveur d'une contribution du diabète de type 2 diagnostiqué en milieu de vie au déclin des fonctions cognitives et participent à une meilleure compréhension de ce processus. / Cognitive decline represents a major issue given the current context of population aging. The cognitive aging process is complex and multifactorial. In first part of our work, we addressed in particular the contribution of type 2 diabetes to cognitive decline, based on longitudinal data from the Whitehall 2 study. Cognitive function was assessed through a battery of neuropsychological tests in participants aged 45 to 70 years old at the beginning of cognitive testing. We observed that baseline type 2 diabetes was associated with lower cognitive performance at baseline and greater decline over follow-up, particularly in patients with longer duration of type 2 diabetes. We observed a relationship between poor glycemic control and faster cognitive decline. In second part of our work, we were interested in the potentially protective role of antidiabetic medications on cognitive decline in a meta-analysis of randomized controlled trials. The meta-analysis indicated that intensive glycemic control was not associated with slower cognitive decline. Our results support the hypothesis of a contribution of type 2 diabetes to cognitive decline in midlife and contribute to improve our understanding of this process.

Le lien entre l’exposition externe aux rayonnements γ et la mortalité par leucémie, par cancers solides et possiblement par maladies de l’appareil circulatoire (CSD) a fait l’objet de nombreuses études. En revanche, les risques sanitaires après contamination interne sont mal connus, et plus particulièrement en ce qui concerne l’inhalation de composés uranifères pouvant présenter des propriétés physico-chimiques (PCP) diverses (solubilité, isotopie etc…).L’objectif principal de mon travail de thèse a été d’étudier le risque de mortalité par maladies cancéreuses et non-cancéreuses chez des travailleurs du cycle du combustible français. La thèse était composée de trois axes : (1) revue critique de la littérature concernant l’impact l’uranium sur la mortalité ; (2) analyse de la mortalité dans la cohorte des travailleurs impliqués dans l’étape d’enrichissement ; (3) analyse de la relation entre la mortalité par CSD et la dose interne due à l’uranium chez les travailleurs d’AREVA NC Pierrelatte.Nous avons mis en place une cohorte de 4688 travailleurs impliqués dans l’étape d’enrichissement de l’uranium, suivi entre 1968 et 2008 pour étudier les risques associés à l’exposition à l’uranium très soluble. L’exposition annuelle de chaque travailleur a été reconstruite à partir de matrices emplois-expositions (JEM) et des données de surveillance radiologique pour les produits suivants : uranium, irradiation externe γ, nuisances non-radiologiques (trichloréthylène, chaleur, bruit). Au cours du suivi, 131161 personnes-années ont été cumulées et 21% de travailleurs sont décédés. L’analyse des ratios standardisés de mortalité (SMR) a montré un fort effet du travailleur sain (SMR toutes causes 0,69, intervalle de confiance (CI) à 95% de 0,65 à 0,74 ; n=1010). L’exposition interne à l’uranium et à la dose externe γ n’apparaissaient pas associées significativement à aucune des causes de mortalité considérées. Une tendance à la diminution du risque a été observée avec l’exposition à l’uranium pour la mortalité par cancer du poumon et par cancers lymphohématopoïétiques.Une analyse antérieure de la cohorte des travailleurs d’AREVA NC Pierrelatte avait suggéré une association entre l’exposition interne due à l’uranium et la mortalité par CSD. Une étude cas-témoins nichée a été mise en place pour analyser la relation dose-réponse et ajuster sur les facteurs de risque (tabagisme, pression artérielle, indice de masse corporelle, cholestérol, glycémie) recueillis à partir des dossiers médicaux. Cette étude a inclus 102 cas de CSD et 416 témoins appariés sur l’âge atteint, le sexe, la période de naissance et le statut socio-professionnel. Les doses absorbées ont été estimées en tenant compte des profils de solubilité des composés uranifères extraits de la JEM. La mortalité a été analysée par régression logistique conditionnelle. Une association positive mais associée à une large incertitude a été observée (Excess Odds Ratio 0,2 par 1 mGy, CI à 95% de 0,004 à 0,5). L’ajustement sur les facteurs confondants n’a pas modifié cette relation.Par rapport aux études précédentes, notre travail a plusieurs atouts méthodologiques : considération des PSC de l’uranium, calcul de la dose aux organes et ajustement sur les facteurs de confusion potentiels (exposition non-radiologique, facteurs de risque des CSD). L’absence d’association avec l’exposition à des composés uranifères très solubles peut s’interpréter par une élimination efficace de l’uranium par l’organisme. L’analyse de l’étude cas-témoins nichée prenant en compte les principaux facteurs de risque de CSD retrouve l’association avec le risque de CSD observée antérieurement. Les travaux futurs devraient se concentrer sur l’impact des incertitudes associées à l’estimation de la dose interne, la nature de l’association entre CSD et radiation et l’analyse de la relation temporelle entre l’exposition aux radiations et les facteurs de risque de CSD. / External γ-radiation exposure has been shown to be associated with mortality risk due to leukemia, solid cancer, and, possibly, circulatory diseases (CSD). By contrast, little information is available on health risks following the internal contamination, especially the inhalation of uranium compounds, especially with respect to their physicochemical properties (PCP), such as solubility, isotopic composition and others.The aim of this PhD thesis was to estimate mortality risk of cancer and non-cancer diseases in French nuclear fuel cycle workers and was composed of three objectives: (1) systematic literature review of the impact of uranium on mortality, (2) analysis of cancer and non-cancer mortality in the cohort of uranium enrichment workers, (3) assessment of the relationship between CSD mortality and internal uranium dose in AREVA NC Pierrelatte workers.To study the mortality risk associated with exposure to rapidly soluble uranium compounds, we set up a cohort of 4,688 uranium enrichment workers with follow-up between 1968 and 2008. Individual annual exposure to uranium, external γ-radiation, and other non-radiological hazards (trichloroethylene, heat, and noise) were reconstructed from job-exposure matrixes (JEM) and dosimetry records. Over the period of follow-up, 131,161 person-years at risk were accrued and 21% of the subjects had die. Analysis of Standardized Mortality Ratios (SMR) showed a strong healthy worker effect (SMR all deaths 0.69, 95% confidence intervals (CI) 0.65 to 0.74; n=1,010). Exposures to uranium and external γ-radiation were not significantly associated with any cause of mortality in log-linear and linear excess relative risk models. A monotonic decreasing trend was observed for lung and lymphohematopoietic cancers across uranium exposure categories.Previous analysis of AREVA NC Pierrelatte cohort of uranium processing workers suggested that exposure to uranium may increase CSD mortality. A nested case-control study was set up to analyze dose-response relationship and adjust for major CSD risk factors (smoking, blood pressure, body mass index, total cholesterol, and glycemia) collected from medical files. The study included 102 CSD cases and 416 controls matched on attained age, gender, birth cohort, and socio-professional status. Absorbed dose was calculated taking into account the solubility of uranium compounds extracted from the JEM. CSD risk was analyzed via conditional logistic regression. A positive but imprecise association was observed (excess odds ratio per mGy 0.2, 95% CI 0.004 to 0.5). None of the considered CSD risk factor confounded this association.Compared to previous studies, our work provided important methodological improvements: consideration of specific uranium PCP, calculation of uranium organ doses, and adjustment on potential confounding factors (non-radiological exposures and CSD risk factors). The absence of association between exposure to rapidly soluble uranium compounds and mortality in the cohort of uranium enrichment workers may be indicative of the effective elimination of uranium from the human’s body. Analysis within the nested case-control study confirmed association between internal uranium exposure and CSD mortality, not confounded by CSD risk factors. Our results should be confirmed in further studies. Future work should be focused on uncertainties associated with internal uranium dose estimation, nature of association with CSD mortality, and temporal relationships between radiation and CSD risk factors.