Cette thèse doctorale vise à évaluer, chez les hommes et les femmes atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) en état stable, la prévalence des troubles psychiatriques, la présence de symptômes de détresse psychologique, d'anxiété et de dépression, la qualité de vie ainsi que l'impact prospectif des troubles psychiatriques sur l'évolution de la maladie, plus spécifiquement sur le taux de réexacerbations traitées sur une base externe et traitées à l'hôpital. Elle se compose de quatre chapitres. Le premier constitue une introduction résumant l'état des recherches en lien avec la présente thèse. Les deuxième et troisième chapitres comportent deux articles scientifiques. Enfin, le quatrième chapitre présente une discussion générale sur les principaux résultats des articles et souligne les implications cliniques des résultats. Il aborde également les défis du transfert des connaissances et suggère des moyens de transmission des résultats et de ses implications. Il précise la contribution et les limites de la thèse, propose des pistes de recherches et se termine sur une conclusion générale. Les résultats rapportés dans le premier article indiquent une forte prévalence de troubles psychiatriques (troubles de l'humeur et d'anxiété) chez les patients atteints de MPOC (49 %), près de deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Les femmes manifestent de façon statistiquement significative plus de symptômes de détresse psychologique, anxieux et dépressifs, une moins grande confiance en leur capacité de contrôler leurs symptômes respiratoires et une moins bonne qualité de vie. Les résultats énoncés dans le deuxième article démontrent que les troubles psychiatriques sont étroitement associés au nombre et au risque d'exacerbations, particulièrement celles traitées sur une base externe. La proportion de variance de ces exacerbations attribuable à la morbidité psychiatrique est de 25 % dans le présent échantillon. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Maladie pulmonaire obstructive chronique, Différences hommes-femmes, Différences entre les sexes, Exacerbations, Sexe, Troubles psychiatriques, Symptômes anxieux, Symptômes dépressifs, Détresse psychologique, Qualité de vie, Devis prospectif, Devis transversal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La chlamydiose génitale est une infection transmise sexuellement causée par la bactérie intracellulaire obligatoire Chlamydia trachomatis. Avec une incidence en constante augmentation depuis 1997, la chlamydiose génitale représente aujourd’hui la maladie à déclaration obligatoire la plus rapportée au Canada et correspond à 80% de l'ensemble des ITS diagnostiquées. Par contre, environ 15% des patients traités pour la chlamydiose génitale sont toujours infectés après la fin du traitement. Au-delà des réinfections possibles à la suite de contacts sexuels non-protégés avec un partenaire infecté, nous avons émis l’hypothèse que des causes bactériennes puissent être responsables des cas d'échec de traitement et d'infection persistante. Les travaux de recherches présentés dans ce mémoire ont donc eu pour objectifs de déterminer si la résistance à l’azithromycine, la charge bactérienne de l’infection ou un génotype particulier de la bactérie, pourraient être associés aux cas d'échec de traitement et d’infection persistante. Pour ce faire, une étude rétrospective de type cas-témoins composée de 204 patients ayant eu deux épisodes de chlamydiose génitale ou plus entre 2002 et 2012 (506 spécimens cliniques analysés au total) a été mise sur pied. En se servant de Campylobacter jejuni comme organisme modèle, il a été possible de développer une nouvelle méthode de détection moléculaire des mutations ponctuelles basée sur la PCR en temps réel, que nous avons nommée TaqTm Probing. Cette méthode a par la suite été exploitée pour chercher des mutations pouvant conférer une résistance à l’azithromycine chez C. trachomatis. Toujours par PCR en temps réel, une méthode d’évaluation semi-quantitative de la charge bactérienne des spécimens cliniques a aussi été mise au point et les spécimens ont été caractérisés par le typage de la protéine majeur de la membrane externe. Aucun cas de résistance n'a été observé, ni d’ailleurs de lien entre la charge bactérienne et l’évolution de l'infection vers un état de persistance ou d'échec de traitement. Par contre, il s'est avéré qu'une infection par le génotype E était significativement associée aux cas d'échec de traitement et d'infection persistante et augmentait le risque de survenue. Il sera important d'identifier subséquemment les mécanismes moléculaires impliqués.

L'épizootie asiatique d'Influenza Aviaire a mis en évidence le danger majeur que constitue la proximité entre différentes populations sensibles. Des études ont montré que le risque de transmission de la grippe aviaire était accru dans des situations comme celle des marchés de volailles vivantes où se côtoient poulets, dindes et canards d'élevage. L'hypothèse principale est que ces individus se contaminent dans l'élevage par contact (direct ou indirect) avec un individu sauvage (le mode d'élevage dans ces pays étant le plus souvent en semi-liberté, les contacts sont plus fréquents.La région Rhône Alpes, et plus particulièrement l'Ain, possède un fort potentiel en matière de production avicole. La filière " Label Rouge " et la filière " AOC Poulet de Bresse " ont su développer une production de qualité en employant des techniques d'élevage dites " semi-libre " voire " libre " ou " plein air ". Ces techniques d'élevage peuvent favoriser le contact entre l'avifaune domestique et l'avifaune sauvage d'autant plus que la région possède un patrimoine ornithologique avec la présence de la zone humide des Dombes. Cette aire géographique se trouve être le lieu d'hivernage de nombreux oiseaux notamment plusieurs espèces d'Anatidés (Canards).L'analyse de risque proposée doit permettre d'estimer de façon quantitative et qualitative le risque de survenue d'épizooties dans l'avifaune domestique résultant de la proximité des populations aviaires sauvages, sédentaires et migratrices, en Dombes. Ce projet répond à la nécessité d'établir des méthodes et outils permettant la prévision des risques sanitaires encourus par les populations aviaires voire humaines, face à des agents pathogènes émergents comme celui de la grippe aviaire. Il vise aussi à étudier l'influence des facteurs de risques liés aux habitats (zone humide de la basse vallée de l'Ain, Dombes notamment) à la gestion de ceux-ci (évolution des techniques d'agriculture, d'élevage et implications sur le milieu naturel) ainsi que l'influence des changements globaux, en particulier des changements climatiques.S'inscrivant dans une démarche prévisionnelle, le projet met en œuvre des techniques de modélisation afin de déterminer des probabilités de transmission de virus en étudiant le comportement des différentes populations intervenant dans le cycle épidémiologique d'Influenza Aviaire:- Les populations sauvages réservoirs - Les populations domestiques- Les populations humainesCette étude se fait à la fois dans :- L'espace (établissement de cartes de risque et intégration des données et résultats de l'analyse spatiale dans un Système d'Informations Géographiques)- Le temps (construction d'un modèle théorique de propagation des virus au sein des populations concernées)A cause de la structure spatiale en plusieurs sites, nous considérerons la diffusion des virus à des échelles allant d'une population type (au sein d'un élevage ou au sein d'un étang) à l'ensemble de la zone d'étude.Il s'agit donc de répondre à la question suivante : Suite à un contact infectieux quel est le risque de propagation d'Influenza Aviaire dans la région ? Il nous faut donc :- caractériser le risque de propagation d'Influenza Aviaire au sein d'une population ainsi que les déterminants environnementaux associés à celle-ci- quantifier le risque de propagation au sein des populations- quantifier le risque de propagation au sein de la zone d'étude quand toutes les populations sont en contact et susceptibles d'être infectées ou infectieuses- évaluer les possibilités d'évolution de la maladie au sein du système épidémiologique décrit précédemment

On ne peut pas reproduire l'expérience d'une épidémie à l'échelle d'un pays ou d'une région. Or, en l'absence d'expérience reproductible, la notion usuelle de " validation " de modèle qui consiste à tester si le modèle A* d'un système A permet de reproduire le comportement de A, n'a aucun sens statistique.Marvin Minsky donne la définition suivante de ce qu'est un modèle: Pour un observateur B, un objet A* est un modèle d'un objet A s'il permet à B de répondre à une question qu'il se pose sur A. Nous appelons triade de Minsky, l'ensemble des trois objets A, B et A*. Nous proposons d'utiliser la Théorie de la Modélisation et de la Simulation (TMS) pour modéliser et simuler la triade de Minsky. Cela nous permet de modéliser la triade vue comme un système dynamique composée des objets A, B et A*. Nous pouvons ainsi nous interroger sur l'utilisation d'un modèle A* par un utilisateur B et sur l'impact que cette utilisation a sur la trajectoire du système A.Nous appliquons ce cadre à une triade de Minsky empruntée à notre contexte d'étude. Il s'agit d'un cas d'école où une épidémie (l'objet A) est observée et contrôlée par un système de surveillance et de contrôle (l'observateur B) et où un modèle épidémiologique (A*) est utilisé pour évaluer les mesures de contrôle.

L’arthrose est une pathologie fréquente et responsable d’une morbidité majeure. En France, cette pathologie est devenue une priorité de santé publique et jusqu’à récemment il n’existait aucune donnée épidémiologique en population générale. Mon travail a permis d’apporter les premiers chiffres de prévalence en population générale et a constitué une étape préliminaire essentielle à la réalisation d’une étude de prévalence nationale et à la constitution d’une cohorte de cas prévalents d’arthrose symptomatique des membres inférieurs. Ces travaux m’ont amené à m’intéresser à l’apport diagnostique des clichés en Schuss et ainsi mettre en évidence que ces clichés seuls sont aussi contributifs que l’association clichés en extension et clichés en Schuss classiquement réalisés pour le diagnostic de gonarthrose. L'ocytocine est une hormone exprimée dans un grand nombre de cellules dont les ostéoblastes et les adipocytes. Son rôle dans l'ostéoporose a été démontré. A ce jour aucune donnée sur son éventuel rôle dans l’arthrose n’a été publiée. J’ai donc recherché un éventuel rôle direct et/ou indirect de l'ocytocine. Pour cela, nous avons utilisé un modèle cellulaire: ’’Multipotent Adipose-Derived Stem’’ (hMADS) développé dans notre laboratoire de recherche. Nous avons, dans un premier temps, montré les capacités chondrogéniques de ces cellules ainsi que leur intérêt comme potentiel outil de tests pharmacologiques dans l’arthrose. La deuxième étape a consisté à démontrer un rôle de l’ocytocine dans la chondrogenèse. Nous avons montré que l’ocytocine a une action bénéfique sur l’expression des gènes chondrocytaire. De plus, le traitement des cellules par l'ocytocine atténue l'effet négatif de l'IL-1β sur ADAMTS-4 qui est responsable de la dégradation de l'aggrécane. L’ensemble de ces résultats indique que l'ocytocine représente un modulateur positif de la formation des chondrocytes et prometteur comme traitement potentiel pour l'arthrose. / Osteoarthritis is the most frequent cause of rheumatic complaints in Rheumatology. Osteoarthritis is responsible of major morbidity. Increase of life span is accompanied by an increase of aging diseases such as osteoporosis and osteoarthritis. In France, the disease became a public health priority, and until recently, there was no osteoarthritis epidemiologic data in the general population concerning lower limbs. My clinical studies enabled me to bring the first prevalence study in the general population. It was an essential preliminary step for a national prevalence study, and the constitution of a prevalent symptomatic cases cohort of lower limbs osteoarthritis. These observations let me to analyze the diagnostic contribution of Schuss X rays and to show that Schuss X-rays alone do not provide less information’s for the diagnosis of knee osteoarthritis, than the usual association standard extension X rays -Schuss X rays. Oxytocin is a hormone expressed by a large number of cells including osteoblasts and adipocytes. Recently, its role in osteoporosis has been shown. So far, no data about its potential role in osteoarthritis are available. I thus searched for a possible direct and / or indirect role of oxytocin on chondrogenesis. For that, I used a cellular model developed in our research laboratory: the “Multipotent Adipose-Derived Stem’’ (hMADS) cells. A first step, I show that hMADS cells are endowed with a chondrogenic capacity, and they represent a powerful tool for therapeutic test in osteoarthritis. The second step was to analyze the role of oxytocin in chondrogenesis. We shown that oxytocin has a benefic effect especially on the aggrecan (increase), probably via a negative effect on ADAMTS4, and also several other major chondrogenesis genes such as COMP and Sox9. Taken together, these results indicate that oxytocin represents a positive modulator of chondrocyte formation and holds promise as a potential therapy for osteoarthritis.

Les épidémies virales constituent une menace majeure pour les cultures dans de nombreuses régions tropicales et subtropicales du monde. En Afrique de l'Ouest et Centrale, malgré la caractérisation d'une multitude de nouvelles espèces de géminivirus, les connaissances sur l'épidémiologie des maladies virales émergentes restent incomplètes, notamment concernant la diversité et l'identification précise des espèces virales incriminées. Paradoxalement, si l'on considère que la plupart des maladies émergentes causées par les géminivirus sont liées à des virus infectant naturellement les plantes sauvages, et qui se seraient adaptés aux plantes cultivées introduites, la diversité des populations virales dans leurs écosystèmes naturels reste très largement méconnue. De plus, le caractère non pérenne de la majorité des plantes maraîchères suggère l'existence de plantes hôtes alternatives ou réservoirs, qui permettent aux populations virales de se maintenir lors des périodes d'intercultures. Par conséquent, pour lutter contre ces nouvelles maladies virales dévastatrices, il est primordial d'acquérir de meilleures connaissances de la diversité des populations virales des plantes cultivées et sauvages, de leurs répartitions géographiques, de leurs liens phylogénétiques, de leurs pathogénicités et des principaux facteurs épidémiologiques à ''échelle des agro-écosystèmes. Ainsi, les travaux entrepris dans cette thèse ont porté sur l'analyse d’échantillons de plantes maraichères et non cultivées provenant de 48 localités réparties sur le territoire du Burkina Faso et de Côte d'Ivoire. Nos principaux résultats confirment à la fois la non-exhaustivité de notre connaissance de la diversité des géminivirus présent sur les cultures maraîchères, avec l'existence d’au moins cinq espèces de géminivirus impliqués dans la maladie du ToLCD-TYLCD, d'un gradient Nord-Sud de complexité des espèces de géminivirus au Burkina Faso, la prédominance du PepYVMLV sur les solanées cultivées et la présence de nombreuses plantes alternatives ou réservoirs. Au regard de la découverte d'un nouveau composant d'ADN-B en association avec le PepYVMLV, les principaux paramètres du pouvoir pathogène du PepYVMLV en infection simple ou mixte avec le composant d'ADN-B ont été évalués en conditions contrôlées. Nos résultats démontrent que même si le PepYVMLV n'est pas un bégomovirus bipartite strict, l'ADN-B représente à la fois un activateur fort de la virulence, de l'accumulation du virus dans la plante et de la transmission par son insecte vecteur Bemisia tabaci, qui semblent concourir à sa prédominance sur le terrain. Une diffusion plus large de ce composant d'ADN-B représenterait une menace majeure pour la culture de la tomate au Burkina Faso, en Afrique et plus largement dans le monde. L'élargissement des analyses par l'utilisation d'une approche métagénomique à non seulement permis de confirmer la présence d'une majorité des virus décrits préalablement avec les approches classiques, mais également la caractérisation de nouvelles espèces virales. L'analyse des réseaux d'associations virus-plantes hôtes et virus-virus ont montré des liens forts entre les populations virales associés à des groupes de genres de plantes cultivées et non cultivées soulignant la nécessité de considérer les agro-écosystèmes dans leur totalité pour lutter contre les maladies à géminivirus. L'ensemble de nos résultats soulignent l'importance des travaux d'épidémiosurveillance et d'inventaire des populations virales sur les plantes cultivées et sauvages afin de comprendre le fonctionnement des communautés virales à l'échelle des agroécosystèmes et l'impact des perturbations anthropiques sur les processus d’émergence de nouvelles maladies. / Geminiviruses have emerged to become one of the largest and most economically important groups of plant-infecting viruses, and geminivirus-induced diseases are a major threat to worldwide vegetable production, particularly in tropical and subtropical regions of the world. Importantly, the accumulated body of work on some of the most important geminiviral associated diseases clearly demonstrate the role of geminiviruses associated with wild plants on the emergence of disease on imported crops. Moreover, recent metagenomic data suggested that the vast majority of viruses characterized from crops represent only a small fraction of the phytoviruses in general. It is therefore of prime interest to obtain a better knowledge of viral diversity infecting crops and wild plants, the main epidemiological parameters involved in their emergence and their dynamic at the scale of agro-ecological systems. In this work, a survey of solanaceous crop fields and their surrounding uncultivated plants from 48 localities in Burkina Faso and Ivory Coast was performed. The sample analysis using classical molecular biology tools both confirm the incompleteness of our knowledge of the geminivial diversity and the existence of numerous alternative wild host plants. At least five species of begomovirus and mastrevirus were found in association with the ToLCD-TYLCD. A North to South increasing gradient of complexity of viruses populations was uncover with PepYVMLV being the most prevalent on cultivated solanaceous plants. The discovery of the association of a newly described DNA-B component with the PepYVMLV also lead to the study of the epidemiological parameters of this co-infection. Despite this association being relaxed, it was demonstrated that the virulence of the disease, the viral accumulation and the transmission by Bemisia tabaci were increased with the presence of the co-infection with the DNA-B component. All these factors are probably associated with the success of this association on the field. Because of the extreme severity of the resulting disease, the diffusion of this new DNA-B component at a larger scale would represent a major threat to tomato culture in Burkina Faso, Africa and the world in general. The use of a metagenomic approach, allow the generalization of our findings to full agro-ecological settings. Besides confirming previous species discovery, species yet undescribed in Burkina Faso along with completely new begomovirus species were described. The inspection of the virus-plant and virus-virus associations networks allow to uncover strong links existing between the viral corteges associated to groups of cultivated and uncultivated plants. These findings emphasized the necessity to consider full agro-ecological settings plant diversity rather than only crops in order to understand and prevent geminiviruses associated diseases. Globally, our results highlight the necessity to carry on the ongoing plant disease monitoring work and the inventory of viral populations associated with cultivated and uncultivated plants in order to understand the functioning of natural geminiviral community and the impact of human practices on the emergence of viral disease.

La précarité est associée à une morbi-mortalité accrue. Ce phénomène est moins étudié auprès des sujets âgés qu’il ne l’est auprès des adultes jeunes. Pourtant, le vieillissement démographique et la précarisation de la population font que la France connait chaque jour davantage de personnes présentant cette double caractéristique d’être âgées et précaires. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les liens existant entre la précarité – définie en son sens initial psycho-socio-économique – et deux problématiques du vieillissement que sont la cognition et la fragilité. Nous avons tout d’abord étudié le vieillissement cognitif au cours de 25 années de suivi de la cohorte Paquid. Cette étude a rapporté un déclin cognitif et un risque de démence majorés pour les personnes âgées précaires. Par la suite, nous avons complété cette première étude en y intégrant une mesure de précarité géographique et en appliquant une méthodologie statistique prenant en compte le risque compétitif de décès. Les résultats ont confirmé l’association entre la précarité psycho-socio-économique et le risque de démence, mais n’ont montré aucun effet de la précarité géographique. Mis en perspective avec les différents travaux scientifiques, ces études ont servi de base à une revue de la littérature sur l’impact de la précarité sur le vieillissement cognitif soumise pour publication. Enfin, un dernier travail a examiné les relations entre la précarité psycho-socio-économique, la fragilité et le décès. Sur la base de 14 années de suivi de la cohorte des 3 Cités, les résultats ont montré qu’aussi bien la précarité que la fragilité augmentent le risque de mortalité mais de manière indépendante. Ces travaux permettent de mieux comprendre ce qu’implique vieillir en situation de précarité et soulignent en particulier l’influence des déterminants psycho-sociaux de la précarité sur la santé, aussi bien en termes de survie que de santé cognitive. / Precariousness is associated with higher morbi-mortality. This phenomenon is less studied among the elderly than it is among adults. Yet, the aging of the population, as well as the increasing precariousness of the population, implies that a growing number of people in France are experiencing both conditions of aging and precariousness. The objective of this thesis is to better characterize the links between precariousness - defined with a psychosocioeconomic approach - and two issues related to aging: cognition and frailty. We first studied cognitive aging over 25 years within the Paquid cohort study. This study reported an accelerated cognitive decline and an increased risk of dementia for the precarious elderly. Then, this study was completed by including a measure of geographical deprivation and by applying a statistical methodology taking into account the competing risk of death. The results confirmed the association between psychosocioeconomic precariousness and the risk of dementia, but did not show any effects of geographical deprivation. In link with previous scientific literature, these two works have been the basis of a literature review on the impact of precariousness on cognitive aging submitted for publication. A final study examined the relationship between psychosocioeconomic precariousness, frailty and death. Based on the 14 years of follow-up of the 3 Cities cohort study, the results showed that both precariousness and frailty increased the risk of death but independently. This thesis contributes to a better understanding of the impact of precariousness on aging and in particular, it emphasizes the influence of the psychosocial determinants of precariousness on health in terms of survival and better cognition.

La dengue, maladie transmise par des moustiques, est causée par l'un des 4 sérotypes du virus de la dengue (DENV). Le Cambodge est un pays d'hyperendémicité de la dengue où les 4 sérotypes en co-circulent. Le programme national de lutte contre la dengue a été établi en 2000 et a fourni des données nécessaires dans la compréhension du profil épidémiologique et de l'évolution du DENV. La dynamique d'évolution virale est caractérisée par des événements de disparition et d'émergence de lignées au sein de chaque sérotype en fonction du temps. La dengue se présente sous différentes formes cliniques allant d'une forme asymptomatique aux formes sévères accompagnée d'un syndrome de choc (DSS) et le diagnostic différentiel est souvent compliqué. Dans des contextes cliniques différents et avec des profils biologiques variables, nous avons évalué un test de diagnostic précoce de détection de l'antigène NS1 de la dengue. De plus, nous avons identifié de nombreux profils d'expression biologique spécifiques aux cas de DSS qui pourraient être utilisés comme d'éventuelles cibles pour le développement de nouveaux traitements ou comme des marqueurs de pronostic. / Dengue infection, caused by one of the four serotypes of dengue virus (DENV), is a major cause of morbidity and mortality in the world with an estimated 50-100 million cases annually. In Cambodia, dengue is hyperendemic and all four serotypes are circulating. The active hospital-based surveillance has been established in 2000 and provided important insights in the understanding of the epidemiological profile and of the DENV evolution. The dynamic of evolution of DENV is characterized by complex patterns of lineage turnovers within each serotype, with lineages increasing and decreasing in frequency through time. Dengue manifests in various clinical forms - from asymptomatic to severe form with shock syndrome - and is sometimes difficult to differentiate from other febrile diseases. We have evaluated the performance of a recent diagnostic tool (NS1 antigen detection) - developed to identify dengue at a very early stage on the infection - depending on various clinical and biological patterns. Additionally, genome-wide expression analysis has characterized a large amount of gene signatures specific to dengue shock syndrome which could be used as prognostic markers as well as potential targets for drug design.