Les démences constituent une préoccupation majeure de santé publique. Les facteurs pronostiques des démences vont conditionner la rapidité du déclin des fonctions cognitives et exécutives et la survie des patients. Quand ces facteurs sont modifiables, l'amélioration de leur connaissance peut permettre de mettre en place des actions visant à limiter le déclin cognitif et à prolonger l'autonomie. Les études permettant leur analyse sont réalisées sur des populations de sujets malades et s'inscrivent dans le cadre de la recherche clinique. Les bases de données médicales, qui ne sont pas toujours constituées à des fins de recherche, sont néanmoins de plus en plus utilisées à ces fins.<br />L'objectif de mon travail est l'étude des facteurs pronostiques de patients, pris en charge au centre de mémoire de ressource et de recherche (CMRR) du Centre Hospitalier Régional et Universitaire (CHRU) de Lille et du centre médical des monts de Flandres de Bailleul. Pour cela, nous avons utilisé la base de données médicales informatisées des patients consultant au CMRR de Lille-Bailleul. Ce travail s'est en particulier intéressé aux avantages et aux limites de l'utilisation de bases de données médicales à des fins de recherche clinique dans l'étude des facteurs pronostiques des démences.<br />Dans une population de 670 patients ayant une maladie d'Alzheimer, nous avons confirmé que le déclin des fonctions cognitives (évaluées par le MMSE) était significativement plus élevé chez les sujets ayant un niveau d'éducation intermédiaire ou élevé par rapport aux sujets ayant un bas niveau d'éducation. Cependant, la mortalité ne différaient pas de façon significative entre ces trois groupes. Nous avons décrit une mortalité similaire entre patients ayant une maladie d'Alzheimer, une démence mixte ou une démence vasculaire. Les patients ayant une démence mixte avaient un déclin du MMSE plus important que les patients ayant une démence vasculaire mais moins important que les patients ayant une maladie d'Alzheimer. Enfin, nous avons montré que le risque de développer une démence vasculaire ou mixte augmentait de manière significative avec le nombre d'hypersignaux sous corticaux chez des patients ayant un mild cognitive impairment.<br />Ces travaux soulignent la difficulté de l'établissement du diagnostic des démences mixtes, la complexité de l'analyse du déclin des fonctions cognitives (prise en compte du stade de progression des démences, absence d'instrument de suivi des fonctions cognitives à la fois simple d'utilisation et sensible aux faibles variations au cours du temps ou non linéarité du déclin des fonctions cognitives), les avantages en terme de coût et de temps de l'utilisation de bases de données médicales, et les problème de sélection de la population issue d'une structure de soins.<br />Malgré les problèmes de représentativité des populations, ce travail montre l'intérêt de l'utilisation à des fins de recherche clinique de données médicales concernant des patients pris en charge en structure de soins.

Les répétitions en tandem sont constituées de successions de motifs d'ADN. Ces structures présentes dans tous les organismes, procaryotes comme eucaryotes, ont des applications dans de nombreux domaines. Depuis quelques années seulement, les répétitions en tandem sont étudiées chez les bactéries. Le polymorphisme associé à ces séquences peut être utilisé pour le génotypage de bactéries pathogènes, permettant une identification précise au niveau de la souche. Le polymorphisme des séquences répétées est de deux types : polymorphisme de longueur et mutations internes aux motifs. Les génomes des deux bactéries pathogènes responsables d'infections nosocomiales, Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa, ont été étudiés dans le but d'identifier des séquences répétées polymorphes. Un ensemble de marqueurs polymorphes a été validé expérimentalement pour ces deux espèces permettant un typage dit MLVA (pour « Multiple Locus VNTR Analysis »). Le travail plus classique de typage par la taille de la répétition a été complété par un travail de séquençage de certains allèles. Les résultats obtenus montrent comment le typage « MLVA » complété si nécessaire par le séquençage d'allèles, pourraient constituer de nouvelles méthodes peu coûteuses participant au contrôle des infections bactériennes.

Les androgènes sont largement impliqués dans le développement et le maintien des fonctions de leurs organes cibles en contrôlant les processus de survie, d'apoptose, de prolifération ou encore de différenciation cellulaire. L'action de ces hormones est relayée par le récepteur des androgènes (AR) dont l'activité est hautement régulée par son interaction avec des partenaires protéiques. Dans des cellules épithéliales androgéno-sensibles en prolifération, nous avons identifié la nucléophosmine/B23.1 (NPM) comme un nouveau partenaire du récepteur des androgènes. Nous avons montré que NPM est surexprimée dans le tissu tumoral prostatique par rapport au tissu sain au niveau de biopsies, et qu'elle contrôle le niveau d'accumulation de AR et la transcription dépendante des androgènes dans des cellules prostatiques cancéreuses. Ces arguments suggèrent que NPM pourrait être à l'origine d'une expression et d'une activité altérées de AR, et ainsi participer à la tumorigenèse prostatique

Ces dernières années plusieurs maladies infectieuses sont apparues ou ré-apparues. Ce phénomène n'est pas nouveaux et de nombreux facteurs, tels que les changements climatiques, l'intensification des échanges et des voyages, favorisent l'extension, le maintien ou l'émergence de nombreuses maladies infectieuses. L'étude de ces maladies dites (ré-)émergentes est relativement récente (années 1990, concept introduit par S. Morse). Dans cette thèse nous nous intéressons au cas d'une maladie tropical : le Chikungunya. Cette maladie due à un arbovirus (\textit{arthropod-borne virus}) est une maladie vectorielle transmise par les moustiques du genre \textit{Aedes}. Depuis une cinquantaine d'années, plusieurs épidémies ont été recensées, notamment en Afrique et en Asie et plus récemment sur l'île de la Réunion (2005-2006) et en Italie (2007). À l'heure actuelle, il n'est malheureusement pas possible de prédire l'émergence de nouveaux évènements, ceux-ci pouvant être plus ou moins localisés géographiquement, sporadiques ou épidémiques. La modélisation mathématique de ces maladies se révèle donc un atout considérable dans la tentative de compréhension de leur évolution. Ces modèles aident ainsi la prise de décisions et orientent les différentes actions. Dans ce travail nous présentons dans un premiers temps, les caractéristiques biologiques du vecteur et le mode transmission de la maladie à la population humaine. Nous formulons et étudions plusieurs modèles (EDO, Contrôle, EDR) décrivant la dynamique de croissance des différents stades d'évolution du vecteur (œuf/larve/nymphe/adulte) en utilisant des modèles structurés par classes. Cette dynamique est alors couplée à un modèle de transmission de la maladie, décrit par des modèles de type SI-SIR. Différentes stratégies de contrôle, intégrant les techniques de luttes contre la maladie et la prolifération de la population de moustique sont également étudiées. La formulation d'un modèle de type métapopulationnel, décrivant les déplacements humains et vecteurs ainsi qu'une modélisation de l'environnement de l'Île de la Réunion, nous permettent de valider nos modèles grâce à une comparaison aux données de seroprévalence enregistrées et estimées par l'INVS (Institut de Veille Sanitaire).

Depuis plusieurs années, on peut observer une tendance, dans de nombreux domaines (Sociologie, Ecologie, Economie, etc.), à construire des modèles vers l'exploration des systèmes qu'ils représentent que vers la prédiction ou l'explication. S'inscrivant dans le paradigme des "systèmes complexes", ces modèles exploratoires utilisent généralement une représentation explicite et détaillée des composants du système étudié. Ils offrent aussi aux utilisateurs finaux (chercheurs, décideurs, parties prenantes) une grande liberté d'adaptation en termes de paramètres et de structure du modèle. Ces modèles servent de support à des expériences "as-if" en permettant, au travers de ces ajustements, la formulation d'hypothèses détaillées et ce à différents niveaux de descriptions du système. A partir de ces hypothèses, des scénarios sont construits, dont les résultats sont explorés et analysés grâce à des simulations répétées. L'épidémiologie est exemplaire de cette situation. Elle a une longue histoire de modélisation qui peut être caractérisée comme la recherche de modèles essentiellement prédictifs. Cependant, certaines situations, comme l'émergence de foyers épidémiques de grippe aviaire en Asie du Sud Est, montre la limite d'une telle approche: sans une prise en compte adéquate des interactions entre les dynamiques sociales, écologiques et biologiques, l'utilisation de modèles prédictifs est sans fondement. De plus, dès lors que l'on tente de prendre en compte ces dynamiques, les modèles deviennent dépendants de données incomplètes ou qualitatives (le processus de décision des acteurs sociaux ou bien le comportement des oiseaux, par exemple). En conséquence, on assiste actuellement à un changement d'orientation de la communauté épidémiologique vers la conception de modèles plus exploratoires, mieux adaptés à la génération et à l'étude d'hypothèses variées, et mieux à même d'aider à mesurer, par rapport à ces hypothèses, l'impact des politiques locales et globales de lutte contre les épidémies dans le cadre de scénarios complexes. Cependant, concevoir et utiliser de tels modèles souligne les sérieux problèmes méthodologiques auxquels ne peuvent réellement répondre les méthodologies de modélisation et simulation existantes. Et quand celles-ci ont été adaptées pour prendre ces spécificités en compte, il en résulte des solutions ad hoc qui ne peuvent être réutilisées ni dans le domaine en général, ni dans d'autres domaines. L'objectif de cette thèse est de proposer une méthodologie (KIMONO) qui, sans être spécifique à un domaine particulier, facilite la conception et l'utilisation de ces modèles exploratoires. En partant d'une série d'exemples tirés de différents domaines (trafic routier, ségrégation sociale, dynamique du sol, mais aussi, et de façon plus extensive, épidémiologie), je commence par une caractérisation des besoins de conception (prise en compte d'hypothèses contradictoires et évolutives lors du processus de modélisation, génération de modèles extrêmement modulaires, rendant possible un cycle de modélisation itératif, permettant la collaboration entre différents experts et la combinaison de différents formalismes, etc.) pour aboutir à une proposition concrète impliquant un outil informatique dédié et un formalisme commun et accessible, orienté aussi bien vers la facilitation de la collaboration, la communication et l'implémentation de "modèles monde" (le nom donné dans ce document à ces modèles exploratoires ouverts). La méthodologie que je propose se concentre sur deux éléments: l'implication des experts et la représentation détaillée du système. Les experts sont au coeur de processus de modélisation. Celui-ci s'appuie sur une description étendue de leurs connaissances, potentiellement exprimées dans leurs propres formalismes, description qui est ensuite amendée de façon itérative (soit pour la complexifier, soit pour la simplifier) dans un dialogue continu avec les modélisateurs et en utilisant le modèle pour support. Ce processus itératif s'arrête quand les experts estiment qu'ils ont obtenu suffisamment de précisions sur le système ou lorsque la poursuite de ces itérations nécessite des expériences ou données de terrain. Concernant les types de représentations qui soient adaptées à un tel processus, je propose une combinaison modulaire et adaptable de deux systèmes d'implémentation: les modèles à base d'agent (MBA) et les Systèmes d'Information Géo-référencées (SIG). Je montre que cette combinaison offre une très grande souplesse de description des composants d'un système (réel), qu'elle permet de représenter de façon équivalente les 5 DRAFT 26/09/11 connaissances qualitatives et quantitatives des experts, et qu'elle supporte un haut niveau d'évolution des hypothèses au cours du processus de modélisation. Les protocoles d'interaction proposés entre modélisateurs et experts se basent sur deux abstractions de cette implémentation: ODD (Overview, Design concepts, Details, un protocole de communication de modèle) et GAML (un langage de modélisation pour la programmation collaborative du modèle). La méthodologie proposée a été appliquée et validée dans le contexte d'une étude détaillée située en Asie du Sud Est (essentiellement au Nord Vietnam) par des épidémiologistes et des vétérinaires. Ceux-ci voulaient pouvoir évaluer, en l'absence de données de terrain ou de résultats d'expérimentation, l'effet de différentes hypothèses expliquant la réapparition récurrente de foyers épidémiques de grippe aviaire parmi la population domestique de volailles. Au cours de cette coopération interdisciplinaire, qui a duré quatre ans, plusieurs "modèles monde" ont été co-conçus et implémentés au sein de la plate-forme GAMA, et utilisés comme "laboratoires virtuels" par les experts. Cette collaboration, et ces résultats, ont permis de tester un large champ d'hypothèses (en particulier sur les conditions locales de persistance), d'avoir une meilleure compréhension du rôle de l'environnement spatial, des facteurs écologiques et sociaux dans la survie et la propagation du virus et ont également permis de réorienter certaines des études de terrains.

L'objectif de ces travaux est de connaître et évaluer les caractéristiques épidémiologiques des cancers de la cavité orale et de l'oropharynx. Ces deux localisations partagent des facteurs de risque en commun, et sont de fait souvent regroupées dans les études épidémiologiques. Cependant, la découverte de facteurs de risque spécifiques, telle l'infection par le virus du papillome humain pour les cancers de l'oropharynx, nous conduit à fournir des taux d'incidence spécifiques avec la classification anatomique de ces cancers. En réorganisant les données disponibles dans la base des données du Centre International de Recherche sur le Cancer, nous avons recherché les cas incidents au niveau mondial et recalculé les taux d'incidence dans les registres de 60 pays, pendant la période 1998-2002. La classification TNM n'est pas disponible dans les bases de données du CIRC. Nous avons identifié et contacté les registres du cancer qui ont déclaré son recueil. Cela nous a permis de créer et structurer une base des données innovante et inédite, dont les informations ont été analysées par rapport à la qualité. Finalement nous avons comparé la distribution de stades précoces et avancés dans 8 pays. Les résultats montrent que l'incidence des cancers de la cavité buccale et de l'oropharynx est très hétérogène au niveau mondial par rapport à la sous localisation des tumeurs, à l'âge d'incidence, au ratio homme/femme et au stade clinique.

La Nouvelle-Calédonie présente de nombreux atouts pour la pénéiculture. Le ralentissement brutal de son développement en 1993 s'explique par l'émergence d'une pathologie saisonnière qui affecte les crevettes juvéniles en grossissement, mettant en cause des bactéries du genre Vibrio et qui a reçu le nom de Syndrome 93. Vibrio penaeicida et V. nigripulchritudo sont deux espèces au pouvoir pathogène particulièrement élevé qui affectent les élevages. Une étude de typage moléculaire a permis de préciser leur épidémiologie et de proposer quelques conseils d'ordre zoosanitaire. Un suivi épidémiologique par amplification génique est en cours pour V. penaeicida, qui montre l'importance des facteurs écologiques dans l'apparition des épisodes pathologiques. La pathogénicité de V. penaeicida a été étudiée en fonction du stade de développement de l'hôte, et des facteurs toxiques ont été mis en évidence dans les surnageants de culture. Une hypothèse a été émise sur la voie d'entrée du pathogène dans l'hôte. L'hypothèse d'un support plasmidique de la virulence a été émise et est actuellement étudiée. Des moyens de lutte ont été étudiés, des aspects de gestion zoosanitaires discutés. La sélection de lignées de crevettes à moindre sensibilité à l'infection apparaît comme une piste prometteuse. Des perspectives de recherches sont proposées, notamment l'étude de l'écologie de ces Vibrio pathogènes dans l'environnement d'élevage, de la pathogénie des vibrioses engendrées en terme de facteurs de virulence, des relations hôte – pathogène. Ces travaux pourront s'appuyer sur les nombreuses connaissances acquises depuis plusieurs années pour d'autres espèces du genre Vibrio.

Cette thèse évalue le risque d’émergence d’un pathogène via l’avifaune sauvage dans une région indemne en combinant deux approches : (1) L’étude de pathogènes partageant des caractéristiques éco-épidémiologiques communes avec le pathogène émergeant ; et (2) L’utilisation de données écologiques disponibles dans la région indemne. Le Chapitre 1 montre que l’étude de la circulation de pathogènes partageant des caractéristiques éco-épidémiologiques communes (Influenza Aviaire Faiblement Pathogène et Maladie de Newcastle) avec un pathogène émergeant (H5N1 HP) permet d’apporter des éléments d’information sur la circulation potentielle de ce pathogène en cas d’émergence. Les principales conclusions de ce chapitre nous permettent de construire les trois hypothèses testées aux chapitres suivants portant respectivement sur les étapes d’une émergence : introduction (Chapitre 2), circulation (Chapitre 3), et transmission à la faune domestique (Chapitre 4). Ces trois chapitres permettent une meilleure évaluation du risque d’émergence d’un pathogène (le H5N1 HP) dans une zone indemne (le DIN) à partir de méthodes basées sur les données écologiques disponibles dans cette zone indemne et obtenues à partir de techniques telles que le comptage aérien, la télémétrie satellitaire, ou la télédétection. Ils permettent notamment d’estimer que le risque d’émergence du H5N1 HP dans le DIN via l’avifaune sauvage est le plus élevé lors des mois de janvier à mars des années de faible crue, et que la Sarcelle d’été et le canard Pilet sont les deux espèces à surveiller en priorité. Cette thèse présente des travaux originaux combinant écologie, épidémiologie, et l’utilisation de nouvelles technologies. Le développement de ce type de méthodes pour d’autres systèmes hôtes-pathogènes permettra une meilleure compréhension dees mécanismes épidémiologiques et un meilleur contrôle de maladies émergentes.

Les moisissures sont des micro-organismes présents dans tous les environnements intérieurs. Les effets sur la santé associés à ces champignons microscopiques sont multiples : irritations, réactions immunoallergiques, infections et effets toxiques. Selon le niveau d'exposition et la vulnérabilité des populations, les moisissures peuvent représenter des risques plus ou moins importants pour la santé publique. Les logements humides et moisis ont par exemple été associés à des maladies chroniques respiratoires telles que l'asthme et les rhinites allergiques. Cependant, le manque d'outils valides permettant d'évaluer quantitativement l'exposition fongique environnementale constitue une des principales difficultés pour mieux appréhender le rôle des particules et des composés fongiques sur la santé humaine. Lors de ce travail de thèse, diverses techniques d'échantillonnage et méthodes d'analyses ont été évaluées afin de mesurer la contamination fongique de l'air, des surfaces et des poussières. Un indice moléculaire basé sur la technique de PCR quantitative a notamment été testé et comparé à d'autres approches pour mesurer l'exposition fongique dans des logements. Après analyse des poussières domestiques collectées au sol, cet indice a permis de discriminer les habitats avec ou sans moisissures visibles. La quantification de groupes fongiques par PCR quantitative s'avère une technique prometteuse pour la mesure de l'exposition aux moisissures dans les environnements intérieurs. Outre le développement et la validation d'outils de mesure, une démarche globale de prévention du risque fongique semble nécessaire, particulièrement chez les populations vulnérables.

La surveillance syndromique est un concept récent en épidémiologie. Fondée sur le suivi automatisé d'indicateurs de santé non spécifiques, cette nouvelle approche offre des perspectives intéressantes pour la détection de phénomènes pathologiques émergents. Nous nous sommes basés sur les données actuellement collectées en France sur la mortalité bovine pour évaluer la faisabilité et la pertinence d'un système de surveillance syndromique basé sur cet indicateur. Nous avons d'abord modélisé le niveau de référence de la mortalité bovine en France puis proposé des méthodes pour identifier et quantifier d'éventuels excès de mortalité. Nous avons d'abord analysé des données réelles pour estimer rétrospectivement les conséquences sur la mortalité de l'épizootie de fièvre catarrhale ovine qui a touché le cheptel bovin français en 2007 et 2008. Nous avons ensuite proposé une méthode visant à identifier des regroupements d'unités spatiales présentant des augmentations inhabituelles de mortalité, et évalué ses performances pour détecter des foyers d'une maladie infectieuse dont nous avons simulé la propagation dans le cheptel bovin. Sur la base de ces travaux, nous discutons finalement de l'intérêt pour la protection de la santé animale d'un système de surveillance non spécifique basé sur la mortalité, et émettons des propositions pour la mise en place opérationnelle d'un tel système.