Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En pharmaco-épidémiologie, les études visant à évaluer l’impact des médicaments sur la santé de la population en situation réelle d’utilisation à la demande des Autorités de Santé en France, sont conduites dans un contexte contraint, en l’absence de bases de données médicalisées populationnelle. Le choix des critères d’évaluation des études de terrain à mener est donc crucial. Les critères directs de mesure d’impact (mortalité, morbidité, qualité de vie) sont parfois complexes à obtenir à large échelle, aussi, l’utilisation de critères indirects est souvent nécessaire. La persistance des traitements est un critère combinant de nombreux avantages : reflet de la pratique médicale courante et simplicité de recueil. Dans le cadre de cette thèse, nous avons proposé d’étudier l’intérêt de la persistance des traitements comme critère de mesure d’impact, angle peu exploré jusque là, la persistance étant usuellement considérée comme paramètre d’exposition. Aussi, dans le Chapitre 1, nous avons précisé à quels niveaux la persistance des traitements entre dans le champ de l’évaluation de l’impact. Puis, à partir de trois études de terrain, nous avons évalué l’intérêt de la mesure de la persistance au sein de deux niveaux d’impact. La persistance comme mesure directe de l’utilisation et du respect des recommandations est illustrée dans le Chapitre 2 (prévention secondaire du post-infarctus du myocarde). La persistance comme mesure indirecte de l’efficacité en vie réelle est illustrée : dans le Chapitre 3 où la persistance signe l’échec thérapeutique (traitement curatif de la sinusite aigue) puis dans le Chapitre 4 où la persistance est considérée comme un succès thérapeutique (traitement suspensif de l’épilepsie). Pour finir, nous avons discuté l’intérêt des résultats issus de ces travaux au regard du contexte actuel des demandes d’étude requises par les Autorités de Santé avec la perspective de la mise en place de la nouvelle législation européenne d’évaluation du médicament. / Pharmacoepidemiological studies requested by French Health Authorities to assess impact of treatment in real-life medical practice are performed in a restricted context, in the absence of a national health care databases. The choice of evaluation criteria for field studies is thus crucial. Direct impact measure criteria (mortality, morbidity, quality of life) are sometimes difficult to obtain on a large scale, therefore, the use of indirect criteria is often required. Treatment persistence is a criterion that combines several advantages: reflection of real-life medical practice and ease of collection. In this thesis, we studied persistence of treatment as a measure of impact, an original point of view as persistence is usually considered as a parameter of exposure. In Chapter 1, we have detailed at which level persistence of treatment is part of the field of impact evaluation. Thereafter, using three field studies, we assessed measure of persistence within two aspects of impact. Persistence as a direct measure of use and respect of recommendations is illustrated in Chapter 2 (secondary prevention in post-myocardial infarction). Persistence as an indirect measure of effectiveness is illustrated: in Chapter 3 where persistence is a sign of treatment failure (curative treatment of acute sinusitis) then in Chapter 4 where persistence is considered as treatment success (long-term treatment in epilepsy). In conclusion, we have discussed the results of this work with regards to the current context of studies requested by Health Authorities and with the forthcoming implementation of new European pharmacovigilance legislation.

Les conséquences des épidémies de grippe nosocomiale (GN) pour les patients en termes de morbidité et mortalité sont importantes. Cependant, la présentation clinique des cas, la fréquence de l’infection, le risque d’infection parmi les patients, la transmission et les mesures de contrôle les plus adaptées restent mal connues. Une analyse originale de la littérature nous a permis de synthétiser les connaissances sur la GN. Puis sur la base d’une étude prospective menée pendant 3 saisons de grippe de 2004 à 2007, nous avons présenté une description clinique des cas de grippe observés à l’hôpital Edouard Herriot de Lyon. Nous avons ensuite développé un modèle statistique d’analyse du risque de GN chez les patients et nous avons appliqué ce modèle sur des données concernant plus de 21500 patients. Les facteurs influençant la transmission ont été étudiés par simulation de la diffusion du virus grippal dans une unité de soin à l’aide d’un modèle biomathématique. Nous montrons qu’il était difficile d’identifier les cas de grippe dans l’hôpital sans réalisation systématique d’un test de dépistage. Le risque pour le patient de présenter un syndrome grippal était 2 fois plus important à l’hôpital que dans la communauté. De plus ce risque était 5 à 35 fois plus élevé lorsqu’un patient était exposé à un autre patient ou à un soignant contagieux au cours de son séjour. La transmission de patient à patient semblait une voie de transmission importante. La démarche de ce travail pourrait être adaptée et l’outil statistique étendu à l’étude de la dynamique et du contrôle des infections nosocomiales. / The consequences of outbreaks of nosocomial influenza (NI) for patients in terms of morbidity and mortality are an issue of concerned. However, clinical presentation of cases, frequency of infection, risk of infection among patients, transmission and the most adapted control measures remain poorly understood. An original analysis of the literature allowed synthesizing the knowledge on NI. Then on the basis of a prospective study conducted during 3 influenza seasons from 2004 to 2007, we report a description of clinical cases of NI observed at the Edouard Herriot hospital in Lyon. Then, we developed a statistical model to analyze the risk of NI among patients and we apply this model on data from over 21,500 patients. Factors influencing the transmission were studied by simulating the spread of influenza virus in a hospital unit using a mathematical model. We show that identifying cases of influenza in the hospital without a systematic virological screening is difficult. The risk for the patient to present influenza like illness was 2 times higher in hospital than in the community. Furthermore, the risk was 5 to 35 times higher when a patient was exposed to other contagious patients or health care workers during his hospitalization. Transmission from patient to patient seemed to be a major route of transmission. The approach used in this work could be adapted and the statistical tools could be extended to study of the dynamics and control of nosocomial infections

Le mélanome acro-lentigineux (ALM) est le 4ème sous-type histologique de mélanome et représente moins de 10% des mélanomes. Beaucoup de controverses entourent ce sous-type rare, comme un plus mauvais pronostic. L’objectif de notre travail était de mieux caractériser l’ALM sur le plan épidémiologique, clinique, histologique, et évolutif et d’identifier d’éventuels facteurs pronostiques. Entre 1996 et 2004, 126 cas d’ALMs (6% des mélanomes) ont été répertoriés et suivis dans le service de dermatologie de l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu, Lyon. Toutes les lames histologiques ont été récupérées et systématiquement relues. Les analyses statistiques ont été réalisées par comparaison de sous-groupes, calculs et comparaison des courbes de survie par la méthode de Kaplan-Meier et le test de Log-Rank, et recherche de facteurs pronostiques indépendants en utilisant le modèle de régression logistique de Cox. La survie médiane sans récidive et spécifique étaient respectivement de 10,1 et 13,5 ans. Le taux de survie à 5 ans était de 76%. Dans la première partie de notre travail, nous avons étudié toutes les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l’ALM, afin de mieux comprendre l’histoire clinique. Les hommes avaient un plus mauvais pronostic ainsi que les formes achromiques. La seconde partie est une étude détaillée des particularités anatomo-pathologiques des ces tumeurs, avec une évaluation de leur signification pronostique. L’analyse multivariée des facteurs pronostiques a permis de souligner l’impact de l’index mitotique et de la présence de microsatellites en histologie. Enfin, la troisième partie de notre travail avait pour but de préciser les critères dermoscopiques d’aide au diagnostic de l’ALM, dont le retard diagnostique est fréquent. A partir d’une des plus grandes séries de cas d’ALM, notre travail souligne le caractère distinct de ce sous-type de mélanome, dont le mauvais pronostic est vraisemblablement lié à un stade avancé au diagnostic, la dermoscopie constituant une aide précieuse pour un diagnostic plus précoce. / Acral Lentiginous Melanoma (ALM) is the fourth main histological subtype of melanoma and accounts for less than 10% of all melanomas. Many controversies surround this rare subtype, as a poorer prognosis. The aim of our study was to investigate the distinctive epidemiological, clinical and histological characteristics and outcome of ALM, and to evaluate their prognostic values in order to identify independent prognostic factors. Between 1996 and 2004, 126 patients with ALMs (6% of all melanomas) were retrieved and followed up at the Department of Dermatology, Hôtel-Dieu University Hospital, Lyon, France. All histological material were systematically reexamined. Statistical analysis was performed by comparing the baseline characteristics of subgroups with appropriate tests. ALM-specific and disease-free survivals were estimated using the Kaplan-Meier method and compared using the Log-Rank test. A Cox proportional hazards model was used to identify independent prognostic factors. The median disease-free and ALM-specific survivals were 10.1 and 13.5 years, respectively. The 5-year survival rate was 76%. In the first part of this study, we reviewed patient demographics, the initial presentation of the lesion, and clinical outcome. Male gender and amelanosis were significantly associated with a poorer prognosis. The second part is a detailed analysis of histopathological features, with evaluation of their prognostic value. The presence of microsatellites and a high mitotic rate appeared to be of particular importance in predicting the outcome of ALM. Then, the third part emphasized all dermoscopic features of ALM, in order to improve recognition of suspicious cases and to permit an earlier diagnosis. This large register-based review of ALM shows that ALM is an unusual subtype of melanoma that exhibits distinctive epidemiological, clinical and pathological features. The classical poorer prognosis is mainly due to a more advanced stage at the time of diagnosis. Dermoscopy could be helpful to improve the diagnostic accuracy in such locations.

L'objectif de la thèse était d'enrichir les connaissances sur les poux de tête et les poux de corps de l'homme. Les poux de tête vivent et pondent leurs œufs à la base des cheveux et sont très répandus chez les enfants dans les écoles. Les poux de corps vivent dans les vêtements et infestent les personnes de milieux sociaux très défavorisés ne permettant pas une hygiène vestimentaire adéquate. Les poux de corps sont vecteurs de trois grandes maladies : le typhus épidémique, la fièvre des tranchées et la fièvre récurrente à poux. Ces insectes hématophages sont étudiés depuis des décennies afin de déterminer si ils constituent deux écotypes de la même espèce ou deux espèces distinctes. Avant l'avènement des techniques de biologie moléculaire, la taxonomie des poux était basée sur leur morphologie et leur biologie. Bien que les différences biologiques décrites entre les poux de tête et les poux de corps ne sont pas toujours cohérentes, il est légitime de penser que leur séparation physique puisse mener à une différenciation spécifique. Certaines études expérimentales ont cependant montré certains cas de migrations de poux de tête vers les vêtements et inversement. Puis, grâce au séquençage du génome du pou, beaucoup de progrès ont été réalisés ces dernières années sur leur phylogénie. Ainsi, sur base de l'ADN mitochondrial, les poux de l'homme sont séparés en trois Clades phylogénétiques : le Clade A qui comprend à fois des poux de tête et des poux de corps et les Clade B et C qui comprennent uniquement des poux de tête. / The objective of this thesis work was to increase the knowledge of human head lice and body lice. Head lice live and lay their eggs at the base of hair shaft and are found frequently in school going children. Body lice live in clothes and are usually associated with low income persons that do not have adequate clothes hygiene. Body lice are the vector of three major diseases: epidemic typhus, trench fever and relapsing fever. These blood feeding insects have been studied over the past decades to determine whether they are two ecotypes of the same species or two distinct species. Before the advent of molecular biology, taxonomical classification of lice was based on their morphology and biological activities. Although described biological differences between head lice and body lice are not always consistent, their physical separation could lead to species differentiation. However, some experimental studies have shown that in certain cases head lice could migrate to the clothes and vice versa. In the recent years many progress were made in the body louse genome sequencing, and further their phylogenetic classification. Thus, on the basis of mitochondrial DNA, human lice are classified into three phylogenetic clades: Clade A that comprise both head lice and body lice and the Clades B and C that comprise only head lice. This phylogenetic organization clustered into three clades surprisingly shows that head lice of Clade A are closer to body lice than to head lice of Clade B or C. Since body lice serve as vectors of several diseases, in view of this, it is crucial to understand human lice epidemiology.

La surveillance syndromique est un concept récent en épidémiologie. Fondée sur le suivi automatisé d’indicateurs de santé non spécifiques, cette nouvelle approche offre des perspectives intéressantes pour la détection de phénomènes pathologiques émergents. Nous nous sommes basés sur les données actuellement collectées en France sur la mortalité bovine pour évaluer la faisabilité et la pertinence d’un système de surveillance syndromique basé sur cet indicateur. Nous avons d’abord modélisé le niveau de référence de la mortalité bovine en France puis proposé des méthodes pour identifier et quantifier d’éventuels excès de mortalité. Nous avons d’abord analysé des données réelles pour estimer rétrospectivement les conséquences sur la mortalité de l’épizootie de fièvre catarrhale ovine qui a touché le cheptel bovin français en 2007 et 2008. Nous avons ensuite proposé une méthode visant à identifier des regroupements d’unités spatiales présentant des augmentations inhabituelles de mortalité, et évalué ses performances pour détecter des foyers d’une maladie infectieuse dont nous avons simulé la propagation dans le cheptel bovin. Sur la base de ces travaux, nous discutons finalement de l’intérêt pour la protection de la santé animale d’un système de surveillance non spécifique basé sur la mortalité, et émettons des propositions pour la mise en place opérationnelle d’un tel système. / Syndromic surveillance is a recent concept in epidemiology. Based on automated monitoringof non-specific health indicators, this new approach offers interesting prospects for the detection of various health events. We analyzed data on cattle mortality routinely collected inFrance to assess the feasibility and relevance of a syndromic surveillance system based on this indicator. We modeled the baseline of cattle mortality in France and proposed methods to identify and quantify excess mortality. First we analyzed real data to retrospectively estimate the effects on mortality of the bluetongue outbreak which affected the French cattle in 2007 and 2008. We then proposed a method to detect unusual increases mortality, and evaluated its performance for the detection of outbreaks of an infectious disease of which we simulated the spread in the cattle population. We finally discuss the interest of a surveillance system based on non-specific mortality for the protection of animal health, and make proposals for the operational implementation of such a system.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) et son stade terminal sont associés à diverses complications, parmi lesquelles de nombreuses modifications du milieu intérieur : urémie, anémie, hyperparathyroïdie, rétention urémique… Les taux d'urée plasmatique ont longtemps été utilisés comme critère diagnostique de l'IRC, malgré l'absence de caractéristiques essentielles à un tel marqueur. Ces caractéristiques ont été discutées au regard de l'utilisation historique des déterminations d'urée. La caractérisation des altérations plasmatiques des patients en IRC est essentielle à la compréhension de la maladie et de leur lien avec la morbi-mortalité. Nous avons alors étendu notre champ d'intérêt à l'ensemble des solutés de rétention urémique, et sommes parvenus à identifier 56 nouveaux solutés à partir des études cliniques récemment publiées. L'évaluation diagnostique s'est poursuivie par l'étude des concentrations plasmatiques et urinaires en acides aminés et de leur association avec le stade d'IRC et ses complications, permettant alors la génération d'hypothèses sur l'origine métabolique de ces altérations. D'autre part, la mise en place d'une méta-analyse à montré une réduction du risque de décès chez les patients traités par dérivés de la vitamine D. La correction des comorbidités (hypovitaminose, perturbations du métabolisme phosphocalcique) et d'autres effets néphroprotecteurs expliqueraient ces bénéfices. Enfin, l'évaluation du protéome urinaire et du score CKD273 qui en résulte s'est avérée très intéressante pour l'identification des patients à risque de progresser, ce qui est un enjeu de santé publique. Ces travaux d'analyse bibliographique et de recherche clinique s'intègrent dans une volonté d'amélioration de la caractérisation de l'IRC et de l'évaluation de sa progression dans le but de prévenir ses complications. Ils sont le socle d'un projet plus large d'observation et d'analyse des caractéristiques des patients en IRC et de leur évolution. / Chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) are associated with various complications, many of which occur within the internal environment: uremia, anemia, hyperparathyroidism, uremic retention… Plasma urea concentrations have long been used as a diagnostic criterion of CKD, despite the absence of some key characteristics. We discussed these features with regards to the historical uses of urea determinations. It is essential to characterize the plasma changes which occur in CKD to understand the disease and the relationship with comorbidities. We expanded our focus to all of uremic retention solutes, and identified 56 new solutes from recently published clinical studies. The study of plasma and urinary concentrations of amino acids and their association with CKD stage and complications further extended the study of CKD diagnosis, and allowed to generate hypotheses on the metabolic origin of these alterations. On the other hand, by meta-analysis, we showed a reduced risk of death in patients treated with vitamin D derivatives. Correcting comorbidities (hypovitaminosis, disturbances of bone and mineral metabolism) and other renoprotective effects may explain these benefits. Finally, the determination of the urinary proteome and the resulting CKD273 score was proved to be very useful for identifying patients at risk of progression, which is a public health issue. This work based on clinical research and literature analyses is part of an effort to improve the characterization of CKD and the evaluation of progression in order to avoid complications. It is the basis for a wider observational project: analyzing the characteristics of CKD patients and their changes over time.

Les puces sont des arthropodes hématophages obligatoires. L’importance des puces en santé publique humaine est surtout liée à leur capacité de transmission d’agents de maladies infectieuses. La présence de ces agents infectieux dans certaines régions et leur association avec différentes espèces de puces restent peu étudiées dans certains endroits du monde. Dans cette étude, nous avons analysé par outils épidémiologiques, microbiologiques et moléculaires, la présence de bactéries zoonotiques émergentes chez des puces collectées sur des animaux domestiques et sauvages en France, sur l’île de Tahiti, sur l’île de Bornéo, au Laos et en Algérie. Grâce à nos investigations, nous avons contribué à enrichir la carte de répartition des bactéries véhiculées par les puces.La deuxième partie de notre travail a été initié par la détection dans des puces de Bartonella quintana , alors que cette bactérie est connue pour être habituellement transmise par les poux de corps. Nous avons donc décidé d’étudier cette relation entre les puces et Bartonella quintana. Pour réaliser cette étude, nous avons mis en place un protocole d’élevage sur membrane artificielle de puces de l’espèce Ctenocephalides felis. Il s’agit du deuxième en Europe. Nous avons ensuite mis au point un système de confinement pour les puces infectées. Enfin, nous avons développé un modèle expérimental d’infection des puces par B. quintana. Les résultats préliminaires démontrent un pouvoir d’acquisition de cette bactérie par les puces C. felis et son élimination dans les fèces, qui sont en général la source de contamination des humains par les bartonella. / Fleas are found worldwide on mammals and birds, and are vectors of several zoonoses of public health importance. Consequently, flea-borne infections are emerging or reemerged throughout the world, and their incidence is on the rise. Yet their occurrence in some regions and their association with different flea species remain poorly studied in several countries in the world. We analyzed by epidemiological, microbiological and molecular tools the emerging zoonotic bacteria in fleas collected from wild and domestic animals in France, Tahiti Island, Borneo Island, Laos and Algeria. Through our investigations, we have helped to enrich the map of distribution of bacteria carried by fleas.Although the body louse is considered the main vector of B. quintana, the recent reports of the presence of B. quintana DNA in cat fleas (Ctenocephalides felis) and in human fleas (Pulex irritans) were reported. To evaluate the relationship between the fleas and B. quintana, including studies of maintenance and transmissions of B. quintana, require the use of large numbers of live laboratory-raised fleas. A protocol of maintenance and containment of laboratory un-infected and infected fleas were established. Subsequently, we developed an experimental model of infection fleas by B. quintana that is in progress. The preliminary results show a power of acquisition of this bacterium by C. felis fleas.

Fin avril 2009, des cas de grippe causés par un nouveau virus grippal A/H1N1 d’origine porcine sont confirmés au Mexique et aux Etats-Unis. Rapidement, le virus est détecté aux quatre coins du globe causant la première pandémie du XXIème siècle. Les différents travaux présentés dans cette thèse retracent les moyens mis en œuvre pour obtenir des informations permettant d’estimer le taux d’attaque réel de ce nouveau virus et des informations sur les populations à risque. Durant les premiers mois, nous avons mis en place une plateforme de sérologies comprenant un laboratoire de réception et de traitement des échantillons pour l’exécution de notre technique d’IHA. Le traitement d’environ 40.000 sérums provenant de plusieurs endroits du globe : France, Bolivie, Djibouti, Mali, île de la Réunion et Laos a permis l’analyse de données sérologiques et leur comparaison. Nos études sérologiques de la grippe A(H1N1)pdm09 montrent que 10% à 40% des populations testées ont été infectées par ce nouveau virus après la première vague de 2009. Les plus forts taux d’attaque ont été observés chez les enfants et les jeunes adultes alors que les personnes âgées ont été relativement épargnées du fait qu’elles étaient déjà protégées contre des virus antigéniquements proches qui circulaient avant 1957 (virus pandémique et/ou saisonniers). L’analyse des données sérologiques ont également permis de tenter de définir les facteurs de risque à l’infection de A(H1N1)pdm09. / In late April 2009, news swine-origin A/H1N1 influenza virus cases were confirmed in Mexico and the United States. Quickly, it was spread worldwide causing the first flu pandemic of the 21st century. Different works presented in this thesis describe the means used to obtain information to estimate the actual attack rate of this new virus, and information on risk populations. During the first months, we have established a serology platform including a reception-processing samples laboratory for implementing our hémagglutination Inhibition technique (IHA). Processing of 40,000 sera from several parts of the world: France, Bolivia, Djibouti, Mali, Reunion and Laos, has allowed the analysis of serological data and their comparison. Our serological studies of influenza A(H1N1) pdm09 show that 10% to 40% of people tested were infected with this new virus after the first wave in 2009. The highest attack rates were observed in children and young adults, while the elderly were relatively spared because they were already protected again antigenic close viruses that circulated before 1957 (pandemic and / or seasonal). The analysis of serological data were also used to try to identify the risk factors for A(H1N1)pdm09 infection. It appears that infection with influenza A(H1N1)pdm09 was ubiquitous on the French territory, whatever the socio-demographic factors, and the Flu virus transmission can probably conditioned by the environmental and hygienic conditions in household.