Les acouphènes subjectifs chroniques concernent entre 10 et 15% de la population des pays industrialisés. Ils peuvent entraîner des modifications visibles du comportement, une détérioration très nette de la qualité de vie et dans des cas extrêmes des troubles nerveux post-traumatiques ou un état dépressif clinique (Berrios & Rose, 1992; Berrios et al, 1988) pouvant mener à des pensées suicidaires (Dobie, 2003). Les acouphènes peuvent provenir de différents relais des voies auditives périphériques ou centrales, cependant la grande majorité des acouphènes chroniques est liée à une perte auditive, presbyacousie, ou exposition au bruit. En effet, approximativement 90% des acouphènes chroniques sont liés à une perte auditive (Nicolas-Puel et al. 2006).Les acouphènes peuvent entraîner des changements importants dans le fonctionnement de certains réseaux cérébraux. Même en cas de lésion périphérique, l’anomalie perceptive qui en résulte peut à terme entraîner une modification de l’activité des structures cérébrales, par des phénomènes de plasticité. Malheureusement aujourd’hui compte tenu des divergences constatées aux niveaux des résultats obtenus par les différentes études effectuées chez les sujets acouphéniques, aucun consensus n’a pu être établi quant à l’établissement d’un modèle de la physiopathologie des acouphènes liés à une perte auditive.L’objectif général de ce travail est donc de mettre en place un protocole multimodal robuste afin de détecter des d’anomalies d’activation cérébrales chez des sujets souffrants d’acouphènes unilatéraux liés à une perte auditive par rapport à des sujets normo-entendants. Ce protocole comprend :- un paradigme permettant de réaliser des acquisitions fonctionnelles avec et sans acouphènes perçus, grâce à l’inhibition résiduelle des acouphènes,- un paradigme d’IRM fonctionnelle de repos,- un paradigme d’IRM fonctionnelle avec stimulation sonores,- une mesure du débit sanguin cérébral régional.Notre étude a permis de mettre en évidence l’implication du réseau du mode par défaut et notamment du précunéus dans la perception d’acouphènes. En effet, les résultats de notre étude montrent selon plusieurs modalités que ce réseau est hypo-activé chez les sujets présentant des acouphènes liés à une perte auditive. L’hypoactivité de ces régions pourrait être réduite de façon temporaire par le masquage des acouphènes par une stimulation sonore. De plus, l’inhibition résiduelle des acouphènes conduit à l’hyper-activations des régions du réseau du mode par défaut et notamment du précunéus. / Chronic subjective tinnitus concern 10 to 15% of the population in industrialized countries. They can cause visible changes in behavior, a sharp deterioration in the quality of life and in extreme cases of post-traumatic stress disorder or clinical depression (Berrios & Rose, 1992; Berrios et al, 1988) that could lead to suicidal thoughts (Dobie, 2003). Tinnitus may originate from different peripherical nodes or central auditory pathways, however the majority of chronic tinnitus is associated with hearing loss, presbycusis, or exposure to noise. Indeed, approximately 90% of chronic tinnitus is associated with hearing loss (Nicolas-Puel et al. 2006).Tinnitus can cause significant changes in the activity of brain networks. Even in case of peripherical lesions, the perceptual abnormality that results can ultimately lead to a change in the activity of brain structures, by plasticity phenomena. Unfortunately today given the discrepancies in the levels of results obtained by different studies in the affected persons, no consensus has been established regarding the establishment of a model of the pathophysiology of tinnitus associated with a loss hearing.The general objective of this work is to develop a robust multimodal protocol to detect cerebral activation abnormalities in subjects suffering from unilateral tinnitus associated with hearing loss compared to normal-hearing subjects. This protocol includes:- An acquisition paradigm with and without perceived tinnitus through the residual inhibition,- A resting state fMRI paradigm,- A sound evoked fMRI paradigm (with sound stimulation),- A measure of the regional cerebral blood flow.Our study has permitted to highlight the involvement of the default mode network including the precuneus in the perception of tinnitus. Indeed, the results of our study show as many terms as the network is hypo-activated in subjects with tinnitus associated with hearing loss. Hypoactivity of these areas could be reduced temporarily by masking the tinnitus by sound stimulation. In addition, residual inhibition of tinnitus leads to hyper-activation regions of the default mode of the network and in particular precuneus.

Nous proposons un algorithme basé sur une approche orientée d'ensemble de système dynamique pour extraire une organisation grossière de l'espace d'état de cerveau sur la base des signaux de l'EEG. Nous l'utilisons pour comparer l'organisation de l'espace d'état des données simulées à grande échelle avec la dynamique cérébrale réelle au repos chez des sujets sains et pathologiques (SEP). / We propose an algorithme based on set oriented approach of dynamical system to extract a coarse grained organization of brain state space on the basis of EEG signals. We use it for comparing the organization of the state space of large scale simulation of brain dynamics with actual brain dynamics of resting activity in healthy and SEP subjects.

L'activité neuronale partagée entre les différentes régions cérébrales permet d'estimer les patrons d'activation fonctionnelle à l'échelle de réseaux distribués, même en l'absence de paradigme. Constamment rapportés dans la population saine, les réseaux fonctionnels au repos (RSNs) peuvent être utilisés comme objet d'étude pour comprendre la contribution du développement sensoriel atypique sur la communication globale inter-réseau. À ce jour, peu d'études ont exploré l'organisation cérébrale au repos dans le contexte de la surdité. Pourtant, de multiples évidences soutiennent l'importance des entrées sensorielles en début de vie dans la consolidation de l'architecture fonctionnelle du cerveau. L'étude présentée dans ce mémoire a été développée et conceptualisée pour rendre compte de la relation entre la privation sensorielle et l'activité cérébrale spontanée entre les RSNs. À cette fin, 17 personnes avec une surdité congénitale de degré sévère à profond et 18 personnes entendantes non signeurs ont été recrutées et ont effectué 10 minutes d'enregistrement par imagerie magnétique fonctionnelle (IRMf) à l'état de repos. Les estimations de connectivité fonctionnelle de 17 RSNs extraites par une méthode de parcellisation fonctionnelle du cerveau ont été comparées entre les groupes. Le couplage entre les réseaux d'attention dorsale (DAN) et d'attention ventrale (VAN) était significativement plus élevé chez les participants qui présentent une surdité. Ces deux systèmes sont impliqués dans les tâches attentionnelles descendantes (« top-down ») et ascendantes (« bottom-up »), respectivement. Les résultats démontrent une réorganisation du cerveau au sein des réseaux associatifs et proposent une preuve potentielle des substrats neuronaux qui sous-tendraient les performances attentionnelles supérieures des personnes avec une surdité. / Neural activity shared between different brain regions allows estimation of functional activation patterns at the scale of distributed networks, even in the absence of a paradigm. Consistently reported in the healthy population, resting-state functional networks (RSNs) can be studied to understand the contribution of atypical sensory development on global inter-network communication. To date, few studies have explored brain organization at rest in the context of deafness. Yet, numerous evidence supports the importance of early sensory input in the consolidation of the brain's functional architecture. The study presented in this thesis was developed and conceptualized to report on the relationship between sensory deprivation and spontaneous brain activity between RSNs. To this end, 17 individuals with severe to profound congenital hearing loss and 18 non-signer hearing individuals were recruited and performed 10 minutes of functional magnetic imaging (fMRI) recording at rest. Functional connectivity estimates of 17 RSNs extracted by a functional brain parcellation method were compared between groups. The coupling between dorsal attention (DAN) and ventral attention (VAN) networks was significantly higher in deaf participants. These two systems are involved in topdown and bottom-up attentional tasks, respectively. The results demonstrate brain plasticity within associative networks and offer potential evidence of neural substrates that may underlie superior attentional performances observed in individuals with deafness.

Le système cholinergique basalo-cortical joue un rôle crucial dans la régulation de la fonction visuelle grâce à son contrôle sur le cortex visuel primaire (V1). Ce système influence particulièrement la plasticité corticale, les processus d'attention et les mécanismes d'apprentissage. Les neurones cholinergiques, en particulier, jouent un rôle fondamental dans les processus d'attention et les mécanismes d'apprentissage, deux aspects clés de la cognition. Une caractéristique remarquable de ce système est sa capacité à moduler la fonction des neurones visuels. La stimulation des neurones cholinergiques, par exemple, peut entraîner une augmentation du fonctionnement de ces neurones, ce qui se traduit par une amélioration de leur sélectivité pour des tâches visuelles spécifiques. Un exemple frappant de cet effet est observé dans la sensibilité au contraste, une fonction cruciale pour la perception visuelle. Dans ce contexte, notre étude cherche à explorer et à comparer les caractéristiques distinctes de la libération d'acétylcholine (ACh) et de l'activité neuronale au sein du cortex visuel. Nous nous concentrons particulièrement sur les variations de contraste et de mouvement, deux éléments essentiels de l'environnement visuel, pour mieux comprendre comment le système cholinergique influence ces aspects de la perception visuelle. Pour ce faire, nous avons recours à l'imagerie mésoscopique, une technique avancée permettant d'observer l'activité calcique et cholinergique au niveau neuronal. L'imagerie mésoscopique de l'activité calcique et cholinergique a été réalisée chez des souris transgéniques de Thy1-gCAMP6s et des souris gACh-3.0 (senseur d’ACh transfecté par un virus adeno-associé). Dans cette étude, nous avons utilisé un réseau sinusoïdal horizontal de fréquence spatiale de 0,3 cycles par degré et de contraste variable de 30%, 50%, 75%, et 100%. La stimulation sur des moniteurs a inclus 10 répétitions de 2 secondes, avec des intervalles de 8 secondes. L’amplitude maximale des signaux calcique et cholinergiques a été calculée à l'aide d'un système d'imagerie optique modulaire et d'une caméra scientifique complémentaire métal-oxyde-semi-conducteur, CMOS. Ces mesures ont été effectuées au niveau du V1 ainsi que des zones extrastriées, y compris le cortex occipital latéral (LM), le cortex temporal intermédiaire postérieur (PM) et lateral (AL). L'examen des variationsde l'ACh et des signaux de calcium a été effectué en utilisant l'outil universal mesoscale Imaging dans le logiciel MATLAB. Des changements significatifs dépendant du contraste des signaux provenant de l'indicateur cholinergique (ACh) et calcium (Ca)ont été observés dans toutes les zones visuelles étudiées, à savoir V1, AL et PM, à l'exception de LM. Par exemple, l'amplitude moyenne pour groupe de l'expérience gACh 3.0 a été multipliée par trois lorsque l'on compare la condition de 30 % à la condition de 100 % et pour le groupe gCAMP6s plus de trois fois dans le cortex visuel primaire. En outre, la latence pour la zone V1 a été mesurée, révélant une diminution du temps de réaction à mesure que l'intensité du stimulus augmentait en fonction du contraste, statistiquement significatif pour le groupe gCAMP6s mais non statistiquement significatif pour gACh3.0. La sensibilité au mouvement a été étudiée quant à elle grâce à la projection d’un kinématogramme de points aléatoires (RDK) dont la cohérence de direction variait (de 30%, 50%, 75%, à 100%). Ni le signal calcique si celui d’ACh était sensible à la variation de la cohérence de mouvement. L'efficacité du donepezil (0.1 et 1mg/kg), qui potentialise la transmission cholinergique, était dépendante de la dose et augmentait la libération d’ACh signal mais pas le signal calcique. L’antagonisme des récepteurs muscarinique à l’ACh par la scopolamine (1mg/kg), diminuait le signal calcique. L'activité à l'état de repos présentait une corrélation modeste entre les différentes aires corticales et n’a pas été affectée par le DPZ dans le groupe gACh3.0. Cependant, dans le groupe de la gCAMP6s, les corrélations ont été renforcées après l'administration des injections. En conclusion, les résultats ont révélé une sensibilité accrue au contraste pour la signalisation du calcium et de l'ACh, où les signaux de calcium ont montré une plus grande activation par rapport aux signaux cholinergiques. Cependant les signaux n’étaient pas sensibles à la cohérence des points en mouvement. Conclusion : La libération d’ACh varie en fonction du stimulus visuel et semble avoir un impact sur l’intensité de la réponse neuronale au stimulus. Les médicaments cholinergiques et anticholinergiques, en particulier lorsqu'ils sont administrés à des doses élevées, peuvent induire des altérations de l'amplitude de l’activité corticale. / The basalo-cortical cholinergic system plays a crucial role in the regulation of visual function through its control over the precise adjustment of cortical processing. This system particularly influences cortical plasticity, attentional processes, and learning mechanisms. Cholinergic neurons, in particular, play a critical role in attention processes and learning mechanisms, which are key aspects of cognition. A notable feature of this system is its ability to modulate the function of visual neurons. For instance, stimulation of cholinergic neurons can lead to an enhanced operation of these neurons, resulting in improved selectivity for specific visual tasks. This effect is prominently observed in contrast sensitivity, a crucial function for visual perception. In this context, our study aims to explore and compare the distinct characteristics of acetylcholine (ACh) release and neuronal activity within the visual cortex. We are especially focused on variations in contrast and motion, two essential components of the visual environment, to better understand how the cholinergic system influences these aspects of visual perception. To achieve this, we employ mesoscopic imaging, an advanced technique for observing calcium and cholinergic activity at the neuronal level. Mesoscopic imaging of calcium and cholinergic activity was conducted in Thy1-gCAMP6s transgenic mice and gACh-3.0 mice (ACh sensor transduced by adeno-associated virus). In this study, we used a horizontal sinusoidal grating of 0.3 cycles per degree spatial frequency with varying contrast levels of 30%, 50%, 75%, and 100%. Stimulation on BenQ monitors included 10 repetitions of 2 seconds, with 8-second intervals. The maximum amplitude of calcium and cholinergic signals was calculated using a modular optical imaging system and a complementary metal-oxide-semiconductor, CMOS, scientific camera. These measurements were taken at V1 and extrastriate areas, including the lateral occipital cortex (LM), posterior intermediate temporal cortex (PM), and lateral (AL). Examination of ACh and calcium signal variations was performed using the universal mesoscale Imaging tool in MATLAB software. Significant contrast-dependent changes in cholinergic (ACh) and calcium (Ca) indicator signals were observed in all visual areas studied, namely V1, AL, and PM, except for LM. For instance, the mean amplitude for the gACh 3.0 experimental group was tripled when comparing the 30% to the 100% condition, and for the gcamp6s group, it was more than tripled in the primary visual cortex. Moreover, the latency for the V1 area was measured, revealing a decrease in reaction time as stimulus intensity increased according to contrast statistically significant for gCAMP6s group but not significant for gACh3.0. Motion sensitivity was studied by projecting a random dot kinematogram with varying directional coherence (from 30%, 50%, 75%, to 100%). Neither the CaS nor the ACh signal was sensitive to variation in motion coherence. The efficacy of DPZ (0.1 and 1mg/kg), which potentiates cholinergic transmission, was dose-dependent and increased ACh release but not calcium signal. Muscarinic ACh receptor antagonism by scopolamine (1mg/kg) decreased calcium signaling. Resting-state activity correlated modestly between the different cortical areas and was not affected by DPZ in the gACh3.0 group. The resting state activity exhibited a modest correlation and was infrequently impacted by treatments in the gACh3.0 group. However, in the gCAMP6s group, both positive and negative correlations were enhanced subsequent to the administration of injections. As a conclusion, the research findings revealed a strong contrast sensitivity of both calcium and ACh signalling, wherein calcium signals exhibited greater activation compared to ACh signals. The influence of ACh on visual processing is thus shown at a very low cognitive level. The signals were not changed by the coherence of moving dots. Cholinergic and anticholinergic drugs, particularly when administered in high dosages, influence the visual processing.

La complexité de la connaissance humaine est révèlée dans l'organisation spatiale et temporelle de la dynamique du cerveau. Nous pouvons connaître cette organisation grâce à l'analyse des signaux dépendant du niveau d'oxygène sanguin (BOLD), lesquels sont obtenus par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Nous observons des dépendances statistiques entre les régions du cerveau dans les données BOLD. Ce phénomène s' appelle connectivité fonctionnelle (CF). Des modèles computationnels sont développés pour reproduire la connectivité fonctionnelle (CF). Comme les études expérimentales précédantes, ces modèles assument que la CF est stationnaire, c'est-à-dire la moyenne et la covariance des séries temporelles BOLD utilisées par la CF sont constantes au fil du temps. Cependant, des nouvelles études expérimentales concernées par la dynamique de la CF à différentes échelles montrent que la CF change dans le temps. Cette caractéristique n'a pas été reproduite dans ces modèles computationnels précédants. Ici on a augmenté la non-linéarité de la dynamique locale dans un modèle computationnel à grande échelle. Ce modèle peut reproduire la grande variabilité de la CF observée dans les études expérimentales. / The complexity of human cognition is revealed in the spatio-temporal organization of brain dynamics. We can gain insight into this organization through the analysis of blood oxygenation-level dependent (BOLD) signals, which are obtained from functional magnetic resonance imaging (fMRI). In BOLD data we can observe statistical dependencies between brain regions. This phenomenon is known as functional connectivity (FC). Computational models are being developed to reproduce the FC of the brain. As in previous empirical studies, these models assume that FC is stationary, i.e. the mean and the covariance of the BOLD time series used for the FC are constant over time. Nevertheless, recent empirical studies focusing on the dynamics of FC at different time scales show that FC is variable in time. This feature is not reproduced in the simulated data generated by some previous computational models. Here we have enhanced the non-linearity of local dynamics in a large-scale computational model. By enhancing this non-linearity, our model is able to reproduce the variability of the FC found in empirical data.

Environ 25% de la population mondiale est atteinte de troubles psychiatriques qui sont typiquement associés à des problèmes comportementaux, fonctionnels et/ou cognitifs et dont les corrélats neurophysiologiques sont encore très mal compris. Non seulement ces dysfonctionnements réduisent la qualité de vie des individus touchés, mais ils peuvent aussi devenir un fardeau pour les proches et peser lourd dans l’économie d’une société. Cibler les mécanismes responsables du fonctionnement atypique du cerveau en identifiant des biomarqueurs plus robustes permettrait le développement de traitements plus efficaces. Ainsi, le premier objectif de cette thèse est de contribuer à une meilleure caractérisation des changements dynamiques cérébraux impliqués dans les troubles mentaux, plus précisément dans la schizophrénie et les troubles d’humeur. Pour ce faire, les premiers chapitres de cette thèse présentent, en intégral, deux revues de littératures systématiques que nous avons menées sur les altérations de connectivité cérébrale, au repos, chez les patients schizophrènes, dépressifs et bipolaires. Ces revues révèlent que, malgré des avancées scientifiques considérables dans l’étude de l’altération de la connectivité cérébrale fonctionnelle, la dimension temporelle des mécanismes cérébraux à l’origine de l’atteinte de l’intégration de l’information dans ces maladies, particulièrement de la schizophrénie, est encore mal comprise. Par conséquent, le deuxième objectif de cette thèse est de caractériser les changements cérébraux associés à la schizophrénie dans le domaine temporel. Nous présentons deux études dans lesquelles nous testons l’hypothèse que la « disconnectivité temporelle » serait un biomarqueur important en schizophrénie. Ces études explorent les déficits d’intégration temporelle en schizophrénie, en quantifiant les changements de la dynamique neuronale dite invariante d’échelle à partir des données magnétoencéphalographiques (MEG) enregistrés au repos chez des patients et des sujets contrôles. En particulier, nous utilisons (1) la LRTCs (long-range temporal correlation, ou corrélation temporelle à longue-distance) calculée à partir des oscillations neuronales et (2) des analyses multifractales pour caractériser des modifications de l’activité cérébrale arythmique. Par ailleurs, nous développons des modèles de classification (en apprentissage-machine supervisé) pour mieux cerner les attributs corticaux et sous-corticaux permettant une distinction robuste entre les patients et les sujets sains. Vu que ces études se basent sur des données MEG spontanées enregistrées au repos soit avec les yeux ouvert, ou les yeux fermées, nous nous sommes par la suite intéressés à la possibilité de trouver un marqueur qui combinerait ces enregistrements. La troisième étude originale explore donc l’utilité des modulations de l’amplitude spectrale entre yeux ouverts et fermées comme prédicteur de schizophrénie. Les résultats de ces études démontrent des changements cérébraux importants chez les patients schizophrènes au niveau de la dynamique d’invariance d’échelle. Elles suggèrent une dégradation du traitement temporel de l’information chez les patients, qui pourrait être liée à leurs symptômes cognitifs et comportementaux. L’approche multimodale de cette thèse, combinant la magétoencéphalographie, analyses non-linéaires et apprentissage machine, permet de mieux caractériser l’organisation spatio-temporelle du signal cérébrale au repos chez les patients atteints de schizophrénie et chez des individus sains. Les résultats fournissent de nouvelles preuves supportant l’hypothèse d’une « disconnectivité temporelle » en schizophrénie, et étendent les recherches antérieures, en explorant la contribution des structures cérébrales profondes et en employant des mesures non-linéaires avancées encore sous-exploitées dans ce domaine. L’ensemble des résultats de cette thèse apporte une contribution significative à la quête de nouveaux biomarqueurs de la schizophrénie et démontre l’importance d’élucider les altérations des propriétés temporelles de l’activité cérébrales intrinsèque en psychiatrie. Les études présentées offrent également un cadre méthodologique pouvant être étendu à d’autres psychopathologie, telles que la dépression. / Psychiatric disorders affect nearly a quarter of the world’s population. These typically bring about debilitating behavioural, functional and/or cognitive problems, for which the underlying neural mechanisms are poorly understood. These symptoms can significantly reduce the quality of life of affected individuals, impact those close to them, and bring on an economic burden on society. Hence, targeting the baseline neurophysiology associated with psychopathologies, by identifying more robust biomarkers, would improve the development of effective treatments. The first goal of this thesis is thus to contribute to a better characterization of neural dynamic alterations in mental health illnesses, specifically in schizophrenia and mood disorders. Accordingly, the first chapter of this thesis presents two systematic literature reviews, which investigate the resting-state changes in brain connectivity in schizophrenia, depression and bipolar disorder patients. Great strides have been made in neuroimaging research in identifying alterations in functional connectivity. However, these two reviews reveal a gap in the knowledge about the temporal basis of the neural mechanisms involved in the disruption of information integration in these pathologies, particularly in schizophrenia. Therefore, the second goal of this thesis is to characterize the baseline temporal neural alterations of schizophrenia. We present two studies for which we hypothesize that the resting temporal dysconnectivity could serve as a key biomarker in schizophrenia. These studies explore temporal integration deficits in schizophrenia by quantifying neural alterations of scale-free dynamics using resting-state magnetoencephalography (MEG) data. Specifically, we use (1) long-range temporal correlation (LRTC) analysis on oscillatory activity and (2) multifractal analysis on arrhythmic brain activity. In addition, we develop classification models (based on supervised machine-learning) to detect the cortical and sub-cortical features that allow for a robust division of patients and healthy controls. Given that these studies are based on MEG spontaneous brain activity, recorded at rest with either eyes-open or eyes-closed, we then explored the possibility of finding a distinctive feature that would combine both types of resting-state recordings. Thus, the third study investigates whether alterations in spectral amplitude between eyes-open and eyes-closed conditions can be used as a possible marker for schizophrenia. Overall, the three studies show changes in the scale-free dynamics of schizophrenia patients at rest that suggest a deterioration of the temporal processing of information in patients, which might relate to their cognitive and behavioural symptoms. The multimodal approach of this thesis, combining MEG, non-linear analyses and machine-learning, improves the characterization of the resting spatiotemporal neural organization of schizophrenia patients and healthy controls. Our findings provide new evidence for the temporal dysconnectivity hypothesis in schizophrenia. The results extend on previous studies by characterizing scale-free properties of deep brain structures and applying advanced non-linear metrics that are underused in the field of psychiatry. The results of this thesis contribute significantly to the identification of novel biomarkers in schizophrenia and show the importance of clarifying the temporal properties of altered intrinsic neural dynamics. Moreover, the presented studies offer a methodological framework that can be extended to other psychopathologies, such as depression.

Bien que la majeure partie du génome humain soit présente en deux copies (une copie héritée de chaque parent), certains segments peuvent être délétés (une copie) ou dupliqués (trois copies). La recherche a montré que plusieurs variations du nombre de copies (CNVs) augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux (e.g. autisme, TDAH, schizophrénie). Or, on connait peu les effets des CNVs sur le développement et le fonctionnement cérébral. L’électroencéphalographie (EEG) au repos s’avère être une méthode adaptée pour étudier les perturbations de l’activité neuronale chez les porteurs de CNVs. L’objectif de ce projet était de déterminer s’il existe des signatures EEG à l’état de repos qui sont caractéristiques des enfants porteurs de CNVs pathogéniques. L’activité cérébrale au repos de 109 porteurs de CNVs (66 délétions, 43 duplications) âgés de 3 à 17 ans a été enregistrée en EEG durant 4 minutes. Pour mieux prendre en compte les variations développementales, les indices EEG (puissance spectrale et connectivité fonctionnelle) ont été corrigés avec un modèle normatif estimé à partir de 256 contrôles du Heatlhy Brain Network. Les résultats ont montré une puissance bêta et gamma accrue dans les régions postérieures ainsi qu’une sous-connectivité globale à des échelles temporelles distinctes chez les porteurs de CNVs. Les porteurs d’une délétion et d’une duplication pouvaient être différenciés par leur connectivité dans les fréquences bas-alpha: la connectivité des porteurs d’une duplication était plus perturbée que celle des porteurs d’une délétion. Les perturbations distinctives en connectivité se sont avérées plus proéminentes à l’adolescence. Les résultats suggèrent que les porteurs de CNVs présentent des altérations électrophysiologiques par rapport aux témoins neurotypiques, indépendamment de la région génomique affectée. / Although most of the human genome is present in two copies (one copy inherited from each parent), some segments can be deleted (one copy) or duplicated (three copies). Research has shown that many copy number variations (CNVs) increase the risk of neurodevelopmental disorders (e.g. autism, ADHD, schizophrenia). However, little is known about the effects of CNVs on brain development and function. Resting-state electroencephalography (EEG) is a suitable method to study the disturbances of neuronal functioning in CNVs. We aimed to determine whether there are resting-state EEG signatures that are characteristic of children with pathogenic CNVs. Resting-state brain activity of 109 CNVs carriers (66 deletions, 43 duplications) aged 3 to 17 years was recorded in EEG for 4 minutes. To better account for developmental variations, EEG indices (power spectral density and functional connectivity) were corrected with a normative model estimated from 256 Heatlhy Brain Network controls. Results showed increased beta and gamma power in posterior regions as well as a global under-connectivity at distinct frequency bands in CNVs carriers. Deletion and duplication carriers can be differentiated by their connectivity in low alpha frequencies: the connectivity of the duplication carriers was more disrupted than that of the deletion carriers. The distinctive connectivity perturbations were found to be most prominent during adolescence. The results suggest that CNVs carriers show electrophysiological alterations compared to neurotypical controls, regardless of the gene dosage effect and of their affected genomic region. Moreover, a specific signature of the molecular alterations associated with deletions was found.

Le vieillissement des sociétés dans le monde s’accompagne d’immenses possibilités en même temps que de nombreux défis en matière de santé et de bien-être. Comme en témoignent les aînés, la qualité de vie lors du vieillissement dépend fortement de l’état de santé cognitive. Une meilleure compréhension des constituants de la santé cognitive constitue donc un élément central dans le défi qui attend les neuroscientifiques. Pour accomplir efficacement les activités cognitives quotidiennes, les régions du cerveau synchronisent leur activité l’une avec l’autre, tel que mesuré par la connectivité fonctionnelle basée sur les données de l’imagerie cérébrale. Les méthodes utilisant la connectivité fonctionnelle ont permis de mettre en avant une architecture relativement stable en soutien aux processus cognitifs. Cette organisation fonctionnelle serait en grande partie déterminée par l’architecture présente au « repos » (l’activité spontanée non contrôlée), mais serait également modulée par le type et le niveau d’activité dans les réseaux spécifiques à la tâche. À ce jour, il n’est pas clair si l’activité cognitive module l’association entre les mesures de connectivité fonctionnelle et l’âge, ou encore les expériences de vie, suspectées de soutenir le maintien des performances cognitives à travers un phénomène de réserve neurocognitive. Cette question est particulièrement d’intérêt dans le cadre des habiletés lexico-sémantiques, qui apparaissent -de manière générale- exceptionnellement bien préservées avec l’âge. Cette thèse, articulée en trois études, vise donc à décrire et comparer l’effet de l’âge sur les patrons de connectivité fonctionnelle lors de tâches lexico-sémantiques et au repos, ainsi qu’à caractériser l’influence de la complexité de la tâche et des expériences de vie sur les relations unissant âge et performance cognitive. Une première étude -grâce à l’imagerie cérébrale- décrit les interactions fonctionnelles entre régions lors de diverses tâches de vocabulaire. L’objectif de cette première étude est de décrire les changements de connectivité fonctionnelle liés à l’âge en utilisant trois tâches langagières et de comparer ces changements avec ceux observés dans un état de repos, et ce, dans une cohorte de 300 adultes âgés entre 18 et 85 ans. Il faut en effet rappeler que la compréhension de la réorganisation du cerveau dans le vieillissement repose principalement sur des études au repos; ou sur un plus petit nombre d’études ayant exploré les capacités cognitives qui, typiquement, déclinent avec l’âge. Cette littérature a mené à l’élaboration de concepts et de modèles du vieillissement cognitif qui semblent transversaux aux domaines cognitifs. Toutefois, certaines habiletés, comme les capacités langagières lexico-sémantiques, sont caractérisées par la préservation générale de la performance dans le vieillissement, offrant ainsi une potentielle fenêtre privilégiée pour observer des mécanismes cognitifs efficaces. L’exploration des caractéristiques spécifiques à une activité pourrait donc offrir un nouveau regard sur les mécanismes qui sous-tendent un vieillissement cognitif optimal. Les résultats indiquent que les différences de connectivité fonctionnelles liées à l’âge varient d’un paradigme à l’autre et que l’état de repos présente des caractéristiques très distinctes des tâches. En particulier, les régions du réseau du langage montrent des augmentations de la connectivité au cours du vieillissement, tandis que seules des diminutions de connectivité caractérisent l’état de repos. Ces résultats ont été reproduits en manipulant différentes variables du modèle, suggérant une certaine robustesse. Une seconde étude s’attarde à décrire les différences d’architecture fonctionnelle entre jeunes et aînés dans le contexte de la réalisation de tâches de dénomination. La connectivité fonctionnelle induite par une tâche offre le potentiel de révéler des processus neurofonctionnels particulièrement adaptés à l’état cognitif. La manipulation méthodologique de la tâche devait donc permettre d’étudier avec précision les mécanismes neurofonctionnels qui soutiennent la préservation de la performance pour une activité cognitive donnée. Par exemple, l’utilisation d’un paradigme de tâche permet l’utilisation d’un atlas propre à la tâche et à l’échantillon au lieu des atlas génériques issus d’un état de repos, ou la manipulation du niveau de complexité. Le but de la deuxième étude est de décrire les changements de connectivité fonctionnelle liés à l’âge pendant l’accomplissement d’une tâche cognitive qui est typiquement préservée dans le vieillissement sain, ainsi que de comparer les différences liées à une complexité plus élevée, tel que défini par la fréquence lexicale. Les résultats suggèrent des mécanismes propres à l’âge et à la tâche. Les adultes plus âgés présentent une gamme complexe de différences dans l’architecture fonctionnelle, en particulier dans les régions motrices de la parole, mais aussi sous la forme d’une ségrégation accrue des régions classiquement attribuée au traitement sémantique. Seules quelques régions présentent un effet d’interaction significatif entre la demande intrinsèque de la tâche et les différences liées à l’âge, ce qui suggère des mécanismes spécifiques à la tâche plutôt que transversaux aux domaines cognitifs. Dans l’ensemble, les résultats de ces deux études confirment donc l’intérêt complémentaire des analyses en connectivité fonctionnelle induite par une tâche pour comprendre l’organisation cérébrale qui sous-tend le maintien de la performance cognitive au cours du vieillissement sain. Une troisième étude se focalise en conséquence sur les liens entre les expériences de vie cognitivement stimulantes et la performance comportementale durant l’accomplissement d’une tâche cognitive en décrivant l’architecture neurofonctionnelle d’adultes jeunes et âgés. Dans l’étude des facteurs sous-tendant la préservation cognitive dans le vieillissement, l’impact des expériences de vie cognitivement stimulantes (p.ex.: niveau d’éducation, activité professionnelle, activités quotidiennes) a attiré l’intérêt de nombreux chercheurs au cours des 20 dernières années. Il est par exemple suggéré que les expériences de vie cumulées contribuent à la préservation cognitive dans le vieillissement sain ainsi qu’aux premiers stades d’une maladie neurodégénérative. Une relation indirecte est soupçonnée entre les expériences de vie et l’activité cognitive, à travers l’activité neuronale. Toutefois, l’impact des expériences de vie sur les capacités de dénomination – une activité cognitive parmi les mieux conservées avec l’âge -- est encore inconnu. L’objectif de la troisième étude est de décrire les relations directes et indirectes entre la connectivité fonctionnelle, la performance aux tâches et les activités cognitivement stimulantes (éducation, profession, activités quotidiennes) chez les personnes âgées. Les résultats montrent que le niveau de performance est associé à des patrons distincts de connectivité fonctionnelle chez les personnes jeunes et âgées pendant la dénomination de mots. Dans le contexte d’une tâche généralement réussie, il n’existe toutefois pas de relation entre le niveau de participation à des activités stimulantes (p.ex. : éducation, profession, activités de loisirs) et la performance à la tâche chez les ainés, contrairement à ce qui est observé chez les adultes jeunes. En somme, les travaux de cette thèse supportent l’hypothèse selon laquelle les mesures de connectivité fonctionnelle s’avèrent sensibles à l’état cognitif, offrant ainsi un appui à l’utilisation de paradigmes soigneusement conçus pour répondre à des questions spécifiques sur le vieillissement cognitif. Lors de l’exécution réussie d’une tâche de dénomination de mots, les adultes plus âgés font preuve d’une synchronisation spécifique à la tâche entre régions cérébrales, en association avec le niveau de performance. Bien que les expériences de vie cognitivement stimulantes interagissent avec la connectivité fonctionnelle chez les personnes âgées, celles-ci semblent peu corrélées à la performance dans le contexte d’une habileté préservée. Ces résultats offrent une perspective alternative aux rapports sur les mécanismes neuronaux de domaine général dans le vieillissement et suggèrent que l’utilisation d’une méthodologie propre à l’échantillon et à la tâche peut s’avérer utile pour parvenir à un portrait complet des processus cognitifs sains en matière de vieillissement. / The aging of societies worldwide comes with both immense opportunities as well as numerous challenges regarding health and wellness. As reported by older adults, quality of life in aging is heavily dependent upon cognitive health. A better understanding of the constituents of cognitive health is thus a central piece of the scientific challenge that awaits neuroscientists. For a cost-effective functioning in everyday cognitive activities, brain regions synchronize their activity one with another, as is measured by functional connectivity using neuroimaging. Functional connectivity has allowed for the recognition of a relatively stable architecture in charge of cognitive processes. This functional organization would be in large part determined by the architecture present at “rest” (the unconstrained spontaneous activity), but would also be modulated by the cognitive activity and by the cognitive demand in task-specific networks. The current understanding of the brain reorganization in aging relies mostly on either resting-state studies, or on a smaller number of studies that explored cognitive abilities typically declining with age. This literature led to the development of domain-general models and concepts regarding cognitive aging. Yet, little is known about task-specific patterns in functional connectivity with age. For example, lexical-semantic abilities are characterized by general preservation of performance in aging, therefore offering a potentially privileged window to observe efficient cognitive mechanisms. The exploration of task-specific characteristics could thus offer a new insight on neurofunctional mechanisms that define healthy aging, including potential reserve phenomenon. The general aim of this thesis, articulated in three studies, is to describe and compare the effect of age on functional connectivity patterns during lexico-semantic tasks and at rest, as well as to characterize the influence of task complexity and life experiences on the relationship between age and cognitive performance. The goal of the first study was to describe the age-related changes in functional connectivity using three language tasks in a large cohort of aging adults [18-85 years old] and to compare these changes with those observed in a resting state. Results show that age-related differences vary from one paradigm to another and that resting-state present very distinct pattern when compared with tasks. Notably, regions of the language network show age-related increases in connectivity while only age-related decreases characterize resting-state. These results remained stable even after manipulation of the model’s confounding variables, suggesting a certain robustness. Task-induced functional connectivity thus holds a potential to reveal neurofunctional processes that are distinctly adapted to the cognitive state. In consequence, a precise neurofunctional characterization for a given cognitive activity may benefit from a methodological fine-tuning. Such manipulation of the task may reveal neurofunctional mechanisms that support preserved cognitive abilities. For example, task paradigm allows the use of a sample and task-specific template instead of generic -resting-state- atlases, or the manipulation of the cognitive demand level. The goal of the second study was to describe the age-related changes of the functional connectivity patterns during the accomplishment of a cognitive task that is typically preserved in healthy aging, as well as to compare age-related differences under higher task demand, defined by lexical frequency. Results suggest both age and task-specific mechanisms. Older adults show a complex array of differences in functional connectivity architecture, especially so in speech motor regions, but also in the form of increased segregation of regions classically attributed to semantic processing. Only a few regions show a significant interaction effect between intrinsic task demand and age-related differences in functional connectivity. Altogether, the findings from the first two studies confirm the complementary interest of task-induced functional connectivity analysis to uncover the brain organization that subserves lexico-semantic abilities during healthy aging. Yet, little is known about what processes underly inter-individual differences in performance. In the investigation of preserved performance in aging, the impact of cognitively stimulating life experiences has drawn many interests in the past 20 years. Life experiences were indeed demonstrated to contribute to the preservation of cognitive performance in healthy aging and in the early stages of neurodegenerative diseases. This mechanism is suspected of operating through an indirect relationship between life experiences and cognitive activity via neural activity. It may also be mediated by the individual capacity to cope with the demand of the task. The impact of such lifetime experience on naming abilities --- amongst the best-preserved with age --- is still unknown. The goal of the third study was thus to describe the direct and indirect relationships between lifelong activities (i.e., education, occupation, everyday activities), functional connectivity, and task performance in older individuals. Results show that life experiences interact with functional connectivity during successful word naming among older individuals. An interaction with task demand was also noted in some brain regions, suggesting demand-dependent neural mechanisms. In conclusion, functional connectivity proves to be sensitive to the actual cognitive state, supporting the use of carefully designed paradigms to answer specific questions about cognitive aging. During the successful performance of a word naming task, older adults show a task-specific use of the brain connectome. While cognitively stimulating life experiences interact with functional connectivity in older adults, it appears poorly related to task performance in the context of preserved naming abilities. These findings offer an alternative perspective to previous reports of domain-general neural mechanisms in aging. Task and sample-specific designs may reveal useful to reach a complete characterization of successful cognitive processes in healthy aging.