La cocaïna i l’èxtasi (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) són drogues psicoestimulants que incrementen l’activitat del sistema nerviós central i perifèric amb efectes com l’augment de l’estat d’alerta, la resistència, la productivitat, la motivació, la locomoció, el ritme cardíac i la pressió sanguínia. Ambdues drogues tenen efectes sobre l’estat d’ànim, tot induint sentiments d’eufòria i provocant plaer i recompensa. El seu consum, principalment per part d’adolescents i adults joves, té conseqüències greus per a la salut, i a la llarga el consum reiterat pot esdevenir crònic donant lloc a abús o dependència. Tant la cocaïna com l’MDMA actuen principalment activant els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica en els circuits neuronals de plaer i de recompensa. La genètica juga un paper molt important en la transició del consum a l’abús i a la dependència: d’una banda totes dues drogues indueixen canvis en l’expressió gènica que estan a la base de les neuroadaptacions i del remodelatge dels circuits neuronals que condueixen al consum crònic, i de l’altra hi ha factors genètics de predisposició a la dependència que poden afavorir el desenvolupament d’aquest fenomen en certs individus. El treball que es presenta en aquesta Tesi Doctoral ha permès identificar variacions en el genoma que predisposen a la dependència de cocaïna, així com alteracions en el transcriptoma de cèl•lules neuronals (in vitro) o de determinades estructures cerebrals (in vivo) causades per l’acció de la cocaïna o de l’MDMA. Així, s’ha estudiat la participació de variants genètiques de susceptibilitat a la dependència de cocaïna mitjançant estudis d’associació de tipus cas–control cobrint sistemes gènics sencers implicats en la neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica, en el control de l’alliberament de neurotransmissors i factors neurotròfics i els seus receptors. S’han avaluat un total 446 variants polimòrfiques en 52 gens, seleccionades mitjançant criteris de cobertura genètica. Els resultats més remarcables són la identificació de dos haplotips de risc per la dependència a cocaïna als gens 5-HT1E i NSF (que codifiquen per un receptor de serotonina i per una proteïna implicada l’alliberament de vesícules de neurotransmissor, respectivament). En el cas de l’haplotip de risc del gen NSF, a més predisposa a la dependència ràpida (en dos o menys anys des de l’inici del consum). També s’ha avaluat l’efecte del tractament agut amb cocaïna sobre l’expressió gènica en cèl•lules humanes SH-SY5Y diferenciades a neurones dopaminèrgiques mitjançant microarrays i l’estudi mostra alteracions en la transcripció de gens implicats en la regulació de la transcripció i expressió gènica, moviment cel•lular i adaptacions neuronals. I finalment, s’ha estudiat l’efecte de l’administració activa i passiva d’MDMA sobre la transcripció gènica en quatre estructures cerebrals de ratolí implicades en el fenomen de recompensa. L’estudi de l’efecte directe del MDMA sobre l’expressió gènica mitjançant la comparació de ratolins que reben una solució salina de forma passiva i ratolins que reben MDMA de forma passiva o activa, mostra alteracions en la transcripció de gens implicats principalment en la funció immunitària i en processos inflamatoris a les quatre estructures cerebrals estudiades. La comparació entre el consum actiu i passiu d’MDMA ha permès identificar canvis d’expressió relacionats amb neuroadaptacions i canvis de plasticitat sinàptica a hipocamp i als nuclis dorsals de rafe. En aquesta última regió cal destacar quatre gens que se sobreexpressen com a conseqüència del consum actiu d’MDMA, tots ells implicats en la plasticitat sinàptica, els canvis en la morfologia de les espines dendrítiques i processos neuronals relacionats amb la memòria i l’aprenentatge: Camk2a, Kalrn, Ddn i Egr3. Aquesta troballa reforçaria la idea que aquesta estructura cerebral podria estar involucrada en el comportament de cerca activa d’MDMA, tot recolzant el potencial addictiu d’aquesta droga. / Cocaine and ecstasy (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) are psychostimulant drugs that activate the central and peripheral nervous system increasing alertness, energy and motor activity, motivation, cardiac rate and blood preassure. Both drugs have effects on mood, inducing feelings of well-being, euphoria, pleasure and reward. Cocaine and ecstasy use, mainly used by young people, has serious detrimental health effects, and repeated use can become chronic leading to abuse or dependence. Both drugs exert their main psychostimulant effects by activating the dopaminergic and serotoninergic neurotransmission systems in the brain circuits involved in pleasure and reward. Genetics play an important role in the transition from use to abuse and dependence: on one hand, both drugs induce changes in gene expression that are on the basis of neuroadaptations and neuronal circuit remodeling that lead to the chronic use, on the other hand, there are genetic risk factors that predispose to dependency that can drive the development of addiction in some individuals. The work presented in this Doctoral Thesis has allowed to identify genomic variants that predispose to cocaine dependence, as well as gene expression changes in the transcriptome in in vitro and in vivo models. For this purpose, the participation of susceptibility genetic variants to cocaine dependence have been studied using case-control association studies, covering whole gene systems involved in dopaminergic and serotoninergic neurotransmission, in the control of neurotransmitter release, and also encoding neurotrophic factors and their receptors. It has also been evaluated gene expression changes in a human dopaminergic neuronal model after an acute exposure to cocaine. Finally the effect of active and passive MDMA administration on gene expression in mice has been evaluated in four brain structures involved in reward and reinforcing effects of the drug.

La MDMA és cap de sèrie dels entactògens. El seu consum provoca toxicitat aguda i neurodegeneració a mig/llarg termini del sistema serotoninèrgic. Es postula que la bioactivació metabòlica podria ser responsable del desenvolupament de neurotoxicitat.La MDMA té un centre estereogènic. Es consumeix com a racemat, però els enantiòmers tenen perfils farmacològics diferenciats. A més, la MDMA té una depuració metabòlica enantioselectiva i autoinhibible (CYP2D6). Aquesta tesi presenta l'enantioselectivitat de la depuració metabòlica de la MDMA en consumidors recreatius participants d'un assaig clínic (dosi: 100 mg).Es sintetitzà material de referència i es desenvolupà metodologia per a l'anàlisi enantioselectiu i diastereoselectiu dels compostos.S'estudià l'enantioselectivitat en el metabolisme fins a 48h post-administració, obtenint-se raons (R)-MDMA/(S)-MDMA>1 i en augment amb el temps. Les raons del metabòlits majoritaris foren pràcticament constants i properes a 1, possiblement degut a la inhibició metabòlica del CYP2D6 i a la participació d'altres enzims no enantioselectius. / La MDMA es la cabeza de serie de los entactógenos. Su consumo provoca toxicidad aguda y neurodegeneración serotonérgica a medio/corto plazo. Se postula que una bioactivación metabólica podría ser responsable del desarrollo de neurotoxicidad.La MDMA tiene un centro estereogénico. Se consume como racemato, pero los enantiómeros tienen perfiles farmacológicos diferenciados. Además, presenta depuración metabólica enantioselectiva y autoinhibible (CYP2D6).Esta tesis presenta la enantioselectividad de la depuración metabólica de la MDMA en consumidores recreativos participantes de un ensayo clínico (dosis: 100 mg).Se sintetizó material de referencia y se desarrolló metodología para el análisis enantioselectivo y diastereoselectivo de los compuestos.Se estudió la enantioselectividad en el metabolismo hasta 48h post-administración, obteniéndose relaciones (R)-MDMA/(S)-MDMA>1 y en aumento con el tiempo. Las relaciones de los metabolitos mayoritarios fueron prácticamente constantes y cercanas a 1, posiblemente debido a la inhibición metabólica del CYP2D6 y a la participación de otros enzimas no enantioselectivos. / MDMA is the head of entactogenic compounds. Its consumption causes acute toxicity and mid/long term serotonergic neurodegeneration. It is postulated that a metabolic bioactivation may be responsible for development of neurotoxicity.MDMA has a stereogenic center. It is consumed as a racemate, but its enantiomers have different pharmacological profiles. Also, MDMA presents an enantioselective and self-inhibited metabolic disposition (CYP2D6).The present thesis shows data about enantioselective metabolic disposition of MDMA in recreative consumers that participated in a clinical trial (dose: 100 mg).It was synthesised reference material and it was developed methodology for both enantioselective and diastereoselective analysis MDMA and its main metabolites.It was studied the enantioselectivity in the metabolism after 48h post-administration. (R)-MDMA/(S)-MDMA ratios were >1 and increasing over time. Major metabolites ratios were practically constant and close to 1, possibly because of the metabolic inhibition of CYP2D6 and the role of other non-enantioselective enzymes.

Art and mysticism in the 21st century. Artistic creation as an approach to spirituality is the result of a deep study carried out from the point of view of artistic creation. A study based on mysticism, on the mystics of the 16th and 17th centuries and on the associated symbology and its influence in the art of the 21st century. A research work that takes as reference an endless range of fields such as philosophy, psychology, theology, history, aesthetics and art among others, to go in depth into mysticism, mystery and spirituality. The main objective of the work is the study of mysticism and its influence in art, focusing more intensely on the process of creation of the artistic project that has been carried out for this thesis. From references such as Santa Teresa de Jesus and San Juan de la Cruz, it has been developed a whole poetic and symbolic universe that has been used to generate the proposed sculptural resources. Starting from this analysis, the concepts of spirituality and contemplation, dialogue, pain and silence have been taken to make each one of the personal artistic proposals. In our case this process has helped us, on the one hand, to discover our own inside, our being, in order to search for the absolute and, on the other hand, to propose new methods of creation, new ways of dealing with art itself. A whole field of concepts and references that have helped us to build our own artistic and plastic discourse. This study serves to demonstrate the influence of these authors, themes and symbologies in contemporary art. Good evidence of this are the exhibitions that reveal these concepts, as well as the artists who make use of them. This Doctoral Thesis is a place for reflection on methods of creation and it allows us to appreciate the similarities of the creative process between the mystic and the artist. Both paths bring us closer to our inner world and show that both art and mysticism imply a transforming dimension in mankind. / Arte y mística en el siglo XXI. La creación artística como una aproximación a la espiritualidad es la consecuencia de un profundo estudio, llevado a cabo desde el punto de vista de la creación artística, sobre la mística, sobre los místicos del siglo XVI y XVII y sobre la simbología asociada, y su influencia en el arte del siglo XXI. Una investigación que toma como referente un sin fin de campos como la filosofía, la psicología, la teología, la historia, la estética y el arte, entre otros, para adentrarse en la mística, en el misterio y en la espiritualidad. El trabajo tiene como objetivo principal el estudio de la mística y su influencia en el arte, centrándose, más intensamente, en el proceso de creación del proyecto artístico que se ha realizado para esta tesis. A partir de referentes como santa Teresa de Jesús y san Juan de la Cruz, se ha elaborado todo un universo poético y simbólico que ha servido para generar los recursos plásticos propuestos. Partiendo de este análisis, se han tomado los conceptos de espiritualidad y contemplación, diálogo, dolor y silencio, para elaborar cada una de las propuestas artísticas personales. En nuestro caso, este proceso, nos ha ayudado, por un lado, a descubrir nuestro propio interior, nuestro ser, con el fin de la búsqueda de lo absoluto y, por otro, a plantear nuevos métodos de creación, nuevas maneras de enfrentarse al hecho artístico. Todo un campo de conceptos y referentes que nos han servido para construir nuestro propio discurso artístico y plástico. Este estudio sirve para evidenciar la influencia de estos autores, estas temáticas y estas simbologías en el arte contemporáneo, prueba de ello son las exposiciones que ponen de manifiesto actualmente estos conceptos, así como los artistas que hacen uso de ellos. Esta Tesis Doctoral supone un lugar para la reflexión sobre métodos de creación y nos permite apreciar las semejanzas del proceso creativo entre el místico y el artista. Ambos caminos nos acercan a nuestro mundo interior y ponen de manifiesto, que tanto el arte como la mística conllevan una dimensión transformadora en el hombre. / Art i mística al segle XXI. La creació artística com una aproximació a l'espiritualitat és la consequ¿ència d'un profund estudi, dut a terme des del punt de vista de la creació artística, sobre la mística, sobre els místicos del segle XVI i XVII i sobre la simbologia associada, i la seva influència en l'art del segle XXI. Una recerca que pren com a referent un sense fi de camps com la filosofia, la psicologia, la teologia, la història, l'estètica i l'art, entre uns altres, per endinsar-se en la mística, en el misteri i en l'espiritualitat. El treball té com a objectiu principal l'estudi de la mística i la seua influència en l'art, centrant-se, més intensament, en el procés de creació del projecte artístic que s'ha realitzat per a aquesta tesi. A partir de referents com a Santa Teresa de Jesús i Sant Joan de la Creu, s'ha elaborat tot un univers poètic i simbòlic que ha servit per generar els recursos plàstics proposats. Partint d'aquesta anàlisi, s'han pres els conceptes d'espiritualitat i contemplació, diàleg, dolor i silenci, per elaborar cadascuna de les propostes artístiques personals. En el nostre cas, aquest procés, ens ha ajudat; d'una banda, a descobrir el nostre propi interior, el nostre ésser; amb la finalitat de la cerca de l'absolut i, per un altre, a plantejar nous mètodes de creació, noves maneres d'enfrontar-se al fet artístic. Tot un camp de conceptes i referents que ens han servit per construir el nostre propi discurs artístic i plàstic. Aquest estudi serveix per evidenciar la influència d'aquests autors, aquestes temàtiques i aquestes simbologies en l'art contemporani. Prova d'això són les exposicions, que posen de manifest actualment aquests conceptes, així com els artistes que fan ús d'ells. Aquesta Tesi Doctoral suposa un lloc per a la reflexió sobre mètodes de creació i ens permet apreciar les semblances del procés creatiu entre el místic i l'artista. Tots dos camins ens acosten al nostre món interior i posen de manifest, que tant l'art com la mística comporten una dimensió transformadora en l'home. / Mañas García, A. (2017). Arte y mística en el siglo XXI. La creación artística como una aproximación a la espiritualidad [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/90530 / TESIS