- / -

- / -

- / -

Η ουδετεροπενία που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία, είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας κατά του καρκίνου, η οποία κάνει τους ασθενείς πιο ευπαθείς σε λοιμώξεις απειλητικές για τη ζωή. Ο κίνδυνος για εμπύρετη ουδετεροπενία ποικίλει ανάλογα με το σχήμα της χημειοθεραπείας και διάφορα χαρακτηριστικά του ασθενούς, όπως η μεγάλη ηλικία ή σοβαρές συνοδές παθήσεις. Διάφορες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση αυξητικών παραγόντων των κοκκιοκυττάρων (G-CSFs) μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο για εμπύρετη ουδετεροπενία. Η μείωση κινδύνου που αναφέρεται σε κλινικές μελέτες, κυμαίνεται από 8% μέχρι 37%, και η διακύμανση του ποσοστού αυτού αντικατοπτρίζει διαφορές στον κίνδυνο εμπύρετης ουδετεροπενίας που σχετίζεται με το σχήμα της χημειοθεραπείας. Το πρόβλημα που περιορίζει τη χορήγησή τους είναι το μεγάλο κόστος που έχουν. Επομένως, η τελική απόφαση για τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων βασίζεται στις μελέτες αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση του πραγματικού ποσοστού εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας σε ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένων και των λεμφωμάτων στους οποίους χορηγήθηκε αυξητικός παράγοντας αποικιών κοκκιοκυττάρων. Επιπρόσθετα μελετήθηκε ο συσχετισμός του ποσοστού εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας με διάφορους παράγοντες που μπορεί να επηρεάζουν την εμφάνιση της. Τέλος, πραγματοποιήθηκε ανάλυση κόστους-αποτελεσματικότητας της δευτερογενούς χορήγησης αυξητικού παράγοντα στο Κέντρο. Σε μια αναδρομική μελέτη μελετήθηκαν 482 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αυξητικό παράγοντα (λενογραστίμη) είτε ως πρωτογενή είτε ως δευτερογενή προφύλαξη. Η συλλογή των δεδομένων έγινε καταγράφοντας στοιχεία από τους φακέλους με το ιατρικό ιστορικό των ασθενών, από το λογισμικό πρόγραμμα Power Pro του φαρμακείου (ιστορικό φαρμάκων κάθε ασθενούς) και από το λογισμικό πρόγραμμα MOSAIQ του Κέντρου (αιματολογικές εξετάσεις των ασθενών). Μετά από πρωτογενή προφύλαξη με λενογραστίμη εμφανίστηκαν 38 εμπύρετα επεισόδια σε 30/367 (8,2%) ασθενείς, ενώ μετά από δευτερογενή προφύλαξη εμφανίστηκαν μόνο 5 εμπύρετα επεισόδια σε 5/115 (4,3%) ασθενείς. Από τη στατιστική ανάλυση δεδομένων προκύπτει ότι σημαντικοί προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν το φύλο (p=0,015), η προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία (p=0,040) και ο αριθμός συνοδών παθήσεων (p=0,014). Με την αύξηση της διάρκειας χορήγησης λενογραστίμης μειώθηκε σημαντικά ο αριθμός επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας ανά ασθενή (p=0,0067), η διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο (p=0,02), ενώ αντίθετα αυξήθηκαν οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε 153/482 (31,7%) ασθενείς (p=0,029). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που εμφανίστηκε ήταν ο πόνος στα οστά σε 148/482 (30,7%) ασθενείς, παρόλα αυτά σε 124/148 (83,8%) ασθενείς θεραπεύτηκε με χορήγηση παρακεταμόλης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανάλυσης κόστους-αποτελεσματικότητας η χορήγηση χημειοθεραπείας με δευτερογενή προφύλαξη με λενογραστίμη σε ασθενείς «χαμηλού κινδύνου» παρουσιάζει υψηλότερη κλινική αποτελεσματικότητα από τη μη προφύλαξη, η οποία επέφερε τη μείωση του συνολικού κόστους ανά ασθενή που θεραπεύεται. Συμπερασματικά, φαίνεται ότι η λενογραστίμη αποτελεί υποψήφιο είδος G-CSF με ελκυστικά χαρακτηριστικά για χορήγηση σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό. Τα ποσοστά εμπύρετης ουδετεροπενίας που εμφανίστηκαν, αν και ήταν υψηλά, παραμένουν μικρότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν την ίδια χρονική περίοδο σε πολλά κέντρα του εξωτερικού. Η δευτερογενής προφύλαξη με λενογραστίμη σε ασθενείς «χαμηλού κινδύνου» εκτιμάται ως η κυρίαρχη επιλογή τόσο από πλευράς κλινικής αποτελεσματικότητας όσο και από πλευράς κόστους-αποτελεσματικότητας. / Chemotherapy-induced febrile neutropenia (FN) is a serious side effect of cancer treatment, commonly occurring during the initial cycles of cytotoxic therapy and increasing in frequency with both the depth and duration of neutropenia. The risk of developing FN appears to depend on a variety of factors, including tumor type, chemotherapy regimen and patient-related risk factors. Myeloid growth factors have been shown to reduce the incidence, duration, and severity of neutropenic events across a broad range of malignancies and regimens, often enabling the delivery of full chemotherapy dose intensity. A major limitation of the use of G-CSFs is the ability to predict which patients are at risk of developing neutropenic complications as administration is costly. The purpose of this study was to: (1) evaluate the real-world incidence of FN in patients with solid tumors, including lymphoma, after receiving lenograstim, (2) analyse factors that predict the occurrence of chemotherapy-induced myelosuppression, and (3) evaluate the cost-effectiveness of secondary prophylaxis with lenograstim. The study conducted in Bank of Cyprus Oncology Center at Nicosia. A total of 482 patients who received G-CSF between February 2008 and January 2010 were identified and selected from the pharmacy records. Data were retrospectively obtained from the medical records and records with the blood cell accounts. Results were recorded and analyzed using a database system (SPSS). The incidence of FN after primary prophylaxis with lenograstim was 8,2% and after secondary prophylaxis was 4,3%. Analysis of the results showed that gender (p=0,015), prior or concurrent radiation (p=0,040) and comorbidities (p=0,014) were associated with the risk of severe and febrile neutropenia. The use of CSFs in patients with established FN reduces the amount of time spent in hospital (p=0,02), while side effects were increased (p=0,029). Bone pain was reported in 30,7% patients receiving lenograstim and was treated with paracetamol in 83,8% patients. Secondary prophylaxis with lenograstim improved health outcomes with a very limited cost. In this retrospective study lenograstim was shown to be effective in the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia. Gender, prior or concurrent radiation and comorbidities were prognostic factors for neutropenia. Also, secondary prophylaxis in low risk patients was cost-effective at the current official price in Cyprus.

Στόχος της διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη ενός τετραδιάστατου προσομοιωτικού μοντέλου της ελεύθερης ανάπτυξης και απόκρισης όγκων νεφροβλαστώματος σε σχήματα χημειοθεραπείας. Το μοντέλο αναπτύχθηκε στα πλαίσια των εξής ευρωπαϊκών προγραμμάτων: ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), p-Medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) και TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009.5.4). Το μοντέλο είναι κατά βάση διακριτό και κλινικά προσανατολισμένο . Κάνει σε μεγάλη έκταση, χρήση διακριτών οντοτήτων και διακριτών γεγονότων ενώ αναφέρεται σε πολλές χωροχρονικές κλίμακες της βιολογίας του καρκίνου. . Αποτελεί μια «από επάνω προς τα κάτω» (top-down) προσομοιωτική προσέγγιση. Ξεκινώντας από τα μακροσκοπικά απεικονιστικά δεδομένα ασθενών (υψηλό επίπεδο βιοπλοκότητας) και συνεχίζοντας προς τα επίπεδα χαμηλότερης πολυπλοκότητας. Ο κλινικός προσανατολισμός του μοντέλου αποτέλεσε τη βασική αρχή κατά την ανάπτυξή του. Τα διαθέσιμα ιατρικά δεδομένα αποσκοπούν στην εξατομίκευση της προσομοίωσης της συμπεριφοράς του όγκου για κάθε ασθενή. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε στα πλαίσια του διδακτορικού, αποτελεί μέρος μιας σύνθετης αλγοριθμικής κατασκευής και ενός συστήματος βιοϊατρικής τεχνολογίας, του “Ογκοπροσομοιωτή”. Έχουν πραγματοποιηθεί εκτεταμένοι έλεγχοι αξιοπιστίας του μοντέλου και παραμετρικές μελέτες. Η ανάλυση ευαισθησίας του μοντέλου αποκάλυψε ποιοί βιολογικοί μηχανισμοί παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του όγκου. Αυτά τα συμπεράσματα μπορούν να παρέχουν περαιτέρω κατανόηση στη δυναμική της βιολογίας του καρκίνου. Τα αρχικά αποτελέσματα των προσομοιώσεων της ελεύθερης ανάπτυξης και απόκρισης σε χημειοθεραπεία τυχαίου όγκου (ελλειψοειδούς) ενισχύουν σημαντικά την αξιοπιστία του μοντέλου. H ήδη δημοσιευμένη προσαρμογή του μοντέλου σε πραγματικά περιστατικά κλινικών δοκιμών (SIOP 2001/GPOH) αποτελεί μια βάση δημιουργίας εμπιστοσύνης της επιστημονικής κοινότητας στο προσομοιωτικό δυναμικό της προσέγγισης. Για την κλινική προσαρμογή του συγκεκριμένου Ογκοπροσομοιωτή χρησιμοποιούνται τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα (απεικονιστικά, ιστοπαθολογικά), προ- και μετα-εγχειρητικά, σε συνδυασμό με τη διαθέσιμη πληροφορία από τη βιβλιογραφία. Η δυνατότητα να αξιοποιούνται άμεσα πρόσθετα δεδομένα στα πλαίσια κλινικών δοκιμών, περιορίζοντας έτσι το “παράθυρο” των πιθανών λύσεων αποτελεί ένα ιδιαίτερα ξεχωριστό χαρακτηριστικό του παρουσιαζόμενου μοντέλου. Σημειώνεται ότι το μοντέλο βρίσκεται κάτω υπό συνεχή βελτιστοποίηση και επέκταση στα πλαίσια ευρωπαϊκών προγραμμάτων υπό υλοποίηση και κλινικών δοκιμών. / The aim of this thesis is to develop a 4D spatiotemporal simulation model of the free growth of Wilms’ tumours and its response to chemotherapeutic regimens. The model has been developed within the framework of three EC-funded projects: ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), p-Medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) and TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009.5.4). It is is a predominantly discrete entity -discrete event, clinically-oriented multiscale cancer model. A ‘‘top-down’’ simulation approach has been formulated. The approach method starts from the macroscopic imaging data representing a high scale/level of tumour biology and proceeds towards lower scales/levels. The clinical orientation of the model has been a fundamental guiding principle throughout its development. Available medical data is exploited, in order to support patient-individualized modelling. The model developed has been embedded in a complex algorithmic system and a bioengineering tool denoted by the term “Oncosimulator”. A thorough cross-method sensitivity analysis of the model has been performed, revealing the most determinant biological mechanisms in terms of tumour aggressiveness and therapy outcome. The outcome of this work has provided important insight into the biology of cancer dynamics. Initial results of free growth and response to chemotherapy have been produced and judged as reasonable, thus supporting the validity of the model Successful model adaptation to real clinical cases in the context of the SIOP/GPOH clinical trial guided by a sensitivity analysis has been achieved and published. In order to validate the model, the available pre- and post-surgery clinical data (imaging and histopathological) are used in combination with available literature data. The potential to readily exploit additional data available in the context of clinical trials, thereby narrowing the window of possible solutions, is a particularly distinctive feature of the model. The model is under continuous refinement, optimization and extension in the framework of pertinent clinical trials.