In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob zerebrale Mikroblutungen (CMB) bereits im frühen Verlauf nach ischämischem Schlaganfall (IS) oder Transitorisch-Ischämischer Attacke (TIA) mit kognitivem Abbau assoziiert sind und ob spezifische kognitive Domänen besonders betroffen sind. Der Vergleich zweier Probandengruppen mit IS/TIA und CMB bzw. IS/TIA ohne CMB hinsichtlich ihrer Ergebnisse in der neuropsychologischen Testbatterie CERAD ergab, dass CMB bereits sechs Monate nach dem zerebrovaskulären Ereignis mit einem kognitiven Abbau assoziiert sind. Multilokuläre CMB zeigen eine stärkere Auswirkung auf die Kognition als solche CMB, die in einer einzigen Hirnregion gefunden wurden. Zudem wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem Grad der kognitiven Einschränkung und der Anzahl der CMB errechnet. Die separate Betrachtung derjenigen Testungen, welche das episodische Gedächtnis erfassen, zeigte eine Beeinträchtigung der Testpersonen beim Wiedererkennen von zuvor gelernten Wörtern. Bei der Untersuchung des semantischen Gedächtnisses der ProbandInnen fiel eine signifikant eingeschränkte phonematische Wortflüssigkeit auf, die semantische Flüssigkeit und das Benennen jedoch waren weniger betroffen. Die Domäne „Visuokonstruktive Fähigkeiten“ wurde ebenfalls in drei Untertests beurteilt. Hierbei zeigten sich keine Defizite der Testgruppe beim Abzeichnen der dargebotenen Figuren, die Reproduktion hingegen war signifikant gestört. Es zeigte sich keine CMB-bedingte Einschränkung der exekutiven Funktionen. / In this study, we aimed to investigate (1) whether cerebral microbleeds (CMB) are associated with cognitive decline 6 months after ischemic stroke and if so (2) whether there are some cognitive domains that are affected more preferentially by CMB. In a prospective cohort study, cognitive function was investigated in 33 patients with ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) and ≥ 1 CMB valuated by the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Diseases (CERAD)-plus test battery. The cognitive performance of these patients was compared with 33 stroke survivors without CMB . Both groups were matched for age, gender, clinical and radiological characteristics. This study yielded the following main findings: (1) within 6 months after ischemic stroke or TIA, CMB-positive patients revealed cognitive decline in more than one cognitive domain; (2) among tested domains, memory and phonemic fluency were most affected in CMB-positive patients, and (3) an occurrence of CMB in more than one of the predefined brain regions was associated with more pronounced cognitive deficits.

BACKGROUND: The prevalence of Alzheimer’s disease (AD) and other types of dementia is expected to drastically increase between now and midcentury because of the aging baby boomer population. It is projected that by 2030, 74 million people aged 65 and older will comprise nearly 20% of the population (United States Census Bureau, 2017). By 2060, it is estimated that about 13.8 million people will have AD. In 2020, the estimated total health care costs for treating individuals with AD in 2020 is $305 billion (Wong, 2020). As the population ages, the cost is expected to increase to more than $1 trillion. This significant economic and health care burden could be greatly alleviated by the development of a treatment that would delay the onset of the disease or prevent the disease altogether. Increasing evidence supports cardiovascular health being linked to the health of the brain. Diabetes is a particular risk factor that increases the likelihood of cardiovascular disease and is consequently associated with a higher risk of developing AD and other dementias. AIM: The aim of this study was to determine the association between persistent high blood glucose during midlife to late life and the risk of incident dementia and AD. METHODS: This study included 1287 Framingham Offspring participants (669 women, mean age 68.6 ± 5.7 years) who were free of dementia and attended 5 consecutive examinations at 4-year intervals starting at midlife (Exam 3: 1983–1987, mean age 54.6 ± 5.8 years) until late life (Exam 7: 1998–2001, mean age 68.6 ± 5.7 years). These participants were subsequently followed up for incident dementia after a period of time (mean 14 ± 4.5 years). Based on the resulting data, this study examined the effect of midlife diabetes (fasting blood glucose level ≥ 126 mg/dL), late-life diabetes, 10-mg/dL incremental increases in fasting blood glucose (FBG), persistence of diabetes during midlife to late life, and a steep increase in FBG from midlife to late life over an 18-year exposure period. Further stratified analysis was completed on a subgroup of participants with a steep incline in FBG to determine if there was an interaction effect with apolipoprotein E4 (APOE4) carrier status. RESULTS: During the follow-up period, 172 participants developed dementia, and of these cases, 135 participants had AD. Multivariable Cox proportional hazards models showed that persistent high FBG was associated with greater than 2-fold increase in risk of both incident dementia (hazard ratio [HR] 2.13, 95% confidence interval [CI] 1.37-3.33) and AD ([HR] 2.18, 95% [CI] 1.33-3.57) after adjusting for age, sex, education, APOE4, prevalent cardiovascular disease (CVD), and midlife diabetes treatment. In addition, individuals who experienced a steep increase in their FBG from Exam 3 to Exam 7 were associated with an increased risk of developing AD (p value = 0.022). Further stratification by APOE4 carrier status with a steep increase in FBG revealed that APOE4 non-carriers were associated with an approximate 2-fold increased risk for developing incident dementia ([HR] 1.90, 95% [CI] 1.12-3.16; p value < 0.05) and AD ([HR] 2.30, 95% [CI] 1.28-4.06; p value < 0.05). CONCLUSIONS: Persistent high blood glucose was associated with an increased risk for developing incident dementia and AD in a community-based cohort. A steep increase in FBG during midlife to late life also increased the risk for developing dementia and AD in this cohort. These data support the potential of sustained cognitive benefits from lower blood glucose levels in midlife but also suggest that sharp increases in blood glucose levels in older adults may be a risk marker for dementia and AD.

Résumé confidentiel / Confidential abstract

La perte de mémoire est un des premiers symptômes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans les cerveaux des patients, on retrouve des dépôts extracellulaires de plaques amyloïdes ainsi que des agrégats intracellulaires de la protéine tau. Les patients présentent également des déficits du métabolisme cérébral du glucose, une quinzaine d’années avant les premiers défauts cognitifs, suggérant que le métabolisme pourrait contribuer à la physiopathologie de la MA. Pour mieux comprendre les mécanismes qui relient le métabolisme énergétique et l’activité synaptique, nous nous sommes intéressés à la production de L-serine, une molécule dont la synthèse de novo dérive d’un intermédiaire de la glycolyse. La L-serine est le précurseur de la D-sérine, un acide aminé en conformation D présent en grande quantité dans le cerveau. La D-sérine est un co-agoniste des récepteurs au N-méthyl-D-aspartate (NMDA-R) nécessaire à la potentialisation à long terme (LTP) de l’activité synaptique dans l’hippocampe. La voie de biosynthèse de la L-serine est ainsi à l’interface entre métabolisme énergétique et activité synaptique. Afin d’étudier le rôle de cette voie, nous avons mis au point un modèle de délétion conditionnelle de la Phgdh, la première enzyme de la voie de biosynthèse de la L-serine. Nous avons injecté par stéréotaxie des vecteurs adéno-associés permettant l’expression de la Cre recombinase dans l’hippocampe de souris Phgdh(flox/flox), une lignée de souris qui possède des sites LoxP autour des exons 4 et 5 du gène de la Phgdh. Nous avons validé ce modèle en montrant que l’expression de Phgdh ainsi que les taux de D-serine diminuent d’environ 60% dans l’hippocampe des souris injectées. Nous avons ensuite réalisé des enregistrements électrophysiologiques sur tranches et nous avons mis en évidence une diminution de la LTP dans l’hippocampe des souris injectées avec la Cre recombinase. Ces souris présentent également un déficit de mémoire à long terme mis en évidence avec le test de la piscine de Morris. Ces déficits sont restaurés lorsque les souris reçoivent chroniquement un régime enrichi en L-serine. Ces résultats montrent que la biosynthèse de sérine est nécessaire et suffisante pour la plasticité synaptique et la mémoire à long terme.Afin d’étudier le rôle de cette voie dans la MA, nous avons mesuré l’expression de différentes enzymes dans des extraits d’hippocampes de patients atteints de MA et nous avons mis en évidence des changements significatifs dès les stades intermédiaires. Finalement, nous avons étudié un modèle murin de MA, les souris 3xTg, qui présentent des déficits métaboliques, synaptiques et comportementaux. Les déficits de LTP sont restaurés en ajoutant de la L- ou de la D-sérine de façon aigue sur les tranches d’hippocampe. Nous montrons que le déficit de mémoire spatiale à long terme peut être restauré par une supplémentation chronique en D-sérine, suggérant l’importance de cette voie dans le contexte de la MA. / Memory loss is among the first symptoms reported by patients suffering from Alzheimer’s disease (AD). AD is characterized by extracellular amyloid plaques and intracellular aggregations of tau. A decrease of brain glucose metabolism has also been described in the brain of AD patients. Since this decrease appears decades before memory loss, we hypothesize that metabolic deficits could directly contribute to AD physiopathology. To understand the mechanisms linking brain metabolism and synaptic activity, we proposed to study the production of L-serine, a signaling molecule whose de novo synthesis diverts part of the glycolytic flux. L-serine is the precursor of D-serine, a co-agonist of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDA-R) that is required to maintain long term potentiation (LTP) of synaptic activity in the hippocampus. Since both L- and D-serine are formed through the activity of the Phosphorylated Pathway that diverts part of the glycolytic flux, any metabolic deficits may impact synaptic activity.We developed a model of conditional Phgdh deletion, the first enzyme of the phosphorylated pathway, by stereotaxically injecting Adeno-Associated Vectors allowing the expression of Cre recombinase in the hippocampus of Phgdh(flox/flox) mice, a mice strain with loxP sites flanking exons 4 and 5 of Phgdh gene. We validated this model showing that Phgdh expression and D-serine level are decreased by 60% in the hippocampus of injected mice. We performed electrophysiological recordings and showed that LTP is significantly reduced in mice injected with Cre recombinase. Those mice also show long term memory deficits in the Morris Water Maze test. Those deficits are restored by chronically feeding Cre injected mice with a diet enriched in L-serine indicating that serine biosynthesis is necessary and sufficient for synaptic plasticity and long term memory.To assess whether this pathway may be involved in AD pathogenesis, we quantified the expression of several enzymes of the serine biosynthesis pathway in human brain samples and found major changes in AD patients even at intermediate stages. To further investigate this hypothesis, we used 3xTg-AD mice, a mouse model for AD showing deficits in brain metabolism, synaptic activity and cognition. LTP deficits in 3xTg mice are restored by acute supplementation of L- or D-serine on hippocampal slices. We show that chronic administration of D-serine restores long term spatial memory. It suggests that serine biosynthesis is an important pathway in AD.

La qualité du sommeil se modifie avec l’âge, et les troubles du sommeil seraient associés au déclin cognitif et à un risque accru de développer une maladie d’Alzheimer (MA). Cependant, les mécanismes cérébraux sous-tendant cette association restent mal compris. L’objectif de cette thèse était de contribuer à une meilleure compréhension des corrélats cérébraux structuraux, fonctionnels et moléculaires des principales modifications objectives du sommeil dans le vieillissement, et d’explorer les liens avec les performances cognitives. Nos résultats montrent que les altérations des premiers cycles de sommeil et de l’activité à ondes lentes sont associées à un hypométabolisme, une hypoperfusion et/ou une diminution du volume de substance grise au niveau des aires fronto-cingulaires et hippocampiques. De plus, la présence d’un syndrome d’apnées obstructive du sommeil et l’altération de la microstructure du sommeil paradoxal étaient significativement associés à une augmentation de la charge amyloïde, respectivement au niveau du cortex cingulaire postérieur et du précunéus, ou de manière plus diffuse. En revanche, les liens avec la cognition restaient subtils voire absents, certaines modifications cérébrales étant asymptomatiques. Ainsi, le sommeil pourrait être un facteur de résilience face aux premières altérations neuropathologiques de la MA. Ces résultats supportent la nécessité de dépister et traiter les pathologies du sommeil dans le vieillissement, avant l’apparition des premiers déficits cognitifs, dans l’espoir de ralentir le déclin cognitif. / Sleep changes are a major feature of the ageing process, and sleep disturbances are increasingly recognized as a risk factor for cognitive decline and Alzheimer’s disease (AD). However, the brain mechanisms underlying this association are still unclear. The objective of this thesis was to deepen our understanding about brain structural, functional and molecular correlates of the main objective sleep changes in ageing, and to assess the potential links with cognitive performance. Our results demonstrate that the fragmentation of the first sleep cycles and the alteration of slow wave activity, are associated with reduced gray matter metabolism, perfusion and/or volume in fronto-cingulate and hippocampal areas. Moreover, sleep-disordered breathing and rapid eye movement sleep microstructure alterations were related to increased amyloid burden respectively in the posterior cingulate cortex and precuneus, or more widespread neocortical areas. However, associations with cognitive performance remained subtle or inexistent, suggesting early and asymptomatic associations between sleep and brain changes. Therefore, sleep may contribute to resilience processes and may help to cope with early neuropathological changes in AD. These results support the need to screen and treat sleep disturbances in older adults, before the onset of the first cognitive signs, in order to slow cognitive decline.

Bakgrund:Alzheimers sjukdom leder till nedsatta kognitiva förmågor. Det påverkar framförallt minne och kommunikationsförmåga och begränsar gradvis individens förmåga att klara vardagen själv. Närstående är viktiga i vården av den drabbade och det innebär ett stort ansvar eftersom vårdbehovet hos den drabbade ökar ju mer sjukdomen fortskrider. Syfte: Syftet var att belysa närståendes upplevelser av att vårda en anhörig med Alzheimers sjukdom. Metod: En kvalitativ litteraturöversikt baserad på nio vetenskapliga artiklar och hämtad från databaserna Cinahl Complete och PubMed. Resultat: Resultat visade både negativa och positiva upplevelser men de negativa upplevelserna dominerade Utmaningar orsakade av vårdrollen ledde till varierande känslor av börda, ensamhet, isolering, förlust och sorg. Vikten av att få stöd beskrevs. Utveckling i vårdarrollen ledde till acceptens av situationen och acceptens av den anhörige oavsett vilken fas hon/han befann sig i. Diskussion: Ökad kunskap hos vårdpersonal samt bättre förståelse av symtomen som manifestera tidigt i sjukdomens förlopp kan leda till tidigt diagnos. Anhöriga och närstående behöver känna sig sedda och behöver mötas med empati och lyhördhet. Detta i sin tur kan leda till tidiga insatser av resurser och stöd som behövs. Kompetens och god kommunikation är väsentlig för att sätta in de specifika resurser och stöd som behövs och därmed främja hälsa hos närstående och anhöriga. / Background: Alzheimer's disease leads to impaired cognitive abilities. It mainly affects memory and communication skills and gradually limits the individual's ability to cope with everyday life itself. Relatives are very important in the care of the affected person and this means a great responsibility since the need for care of the affected person increases as the disease progresses. Aim: The aim was to illuminate the experiences of loved ones caring for a relative with Alzheimer's disease Method: A qualitative review of literature based on nine scientific articles from the databases Cinahl complete and PubMed.  Results: Results showed both negative and positive experience, however, the negative experiences were in majority. Challenges caused by the caring role led to feelings of burden, loneliness, isolation, loss and grief. The importance of receiving support was described. Development in role of caregiver led, to the acceptance of the situation, and the acceptance of the relative no matter what phase of the illness he/she was in.  Discussion: Increased knowledge of healthcare professionals and a better understanding of the symptoms that manifest early in the course of the disease can lead to early intervention by relatives. Relatives and their loved ones need to feel seen and need to be met with empathy and sensitivity. This in turn can lead to early deployment of the resources and support needed. Competence and good communication are essential for putting in place these specific resources and support that is needed and thereby promoting the health of the relatives and their loved ones.

Un tiers de la population européenne est touché par au moins un trouble du cerveau. En effet, la maladie d’Alzheimer, et les gliomes, représentent respectivement le syndrome de démence et les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’homme. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation inverse entre le risque de développer une maladie neurodégénérative et un cancer cérébral. Ceci suggère la présence de dénominateurs moléculaires communs entre ces pathologies. Dans les deux cas, un dysfonctionnement mitochondrial est rapporté, représentant une caractéristique partagée par ces deux troubles neurologiques. La protéine kinase mitochondriale PINK1 responsable, lorsqu’elle est mutée, d’une forme précoce et familiale de Parkinson, est particulièrement impliquée dans les processus de maintien de l’homéostasie mitochondriale. Par conséquent, les mécanismes moléculaires régulant PINK1 ainsi que leurs impacts au cours des désordres mitochondriaux répertoriés dans la maladie d’Alzheimer et les tumeurs cérébrales, ont suscité un intérêt central, lors de ma thèse. Au cours de ce travail, nous avons examiné certaines des fonctions mitochondriales de PinK1, associées au maintien de l’homéostasie mitochondriale dans un contexte « Alzheimerisé ». Nous mettons en évidence le rôle de la γ-secretase dans la physiologie mitochondriale en contrôlant la régulation transcriptionnelle de PINK1 par l’AICD, le fragment généré conjointement avec le peptide amyloïde toxique Aβ, à partir du précurseur βAPP. Nous montrons de surcroît, l’initiation de cette régulation par la parkine. / One third of the European populations is affected by a brain disorder. Thus, Alzheimer’s disease and gliomas represent the most frequent human brain dementia syndrome and tumor type, respectively. Several epidemiological studies have shown an inverse relationship between the risk of developing a neurodegenerative disease and a brain tumor, suggesting the existence of common molecular denominators between these pathologies. Interestingly, both pathologies are characterized by a mitochondrial dysfunction. The mitochondrial kinase associated to autosomal recessive Parkinson’s disease, PINK1, is particularly implicated in the control of mitochondrial homeostasis. The main objective of my thesis was to study the molecular mechanisms underlying PINK1 gene regulation and their link with the mitochondrial dysfunction observed in either Alzheimer’s disease or gliomas. Thus, during my thesis we have examined the ability of PINK1 to control mitochondria homeostasis in an Alzheimer’s pathological context. We demonstrate that AICD, a cleavage product of the trans-membrane protein βAPP by γ-secretase, impacts mitochondrial physiology via its ability of positively controlling PINK1 transcription. In addition, we show that the signaling cascade linking γ-secretase and PINK1 is initiated by parkin transcriptional regulation of presenilins, the main component of γ-secretase catalytic complex. Finally, we also establish that the tumor suppressor p53 can negatively regulate PINK1 transcription in vitro and in vivo suggesting that the misregulated autophagic response associated to brain tumors development may be caused by defective p53-PINK1 interplay.

Les formes oligomériques du peptideβ-amyloïde (oAβ) sont toxiques pour les synapses et engendrent la perte de mémoire lors de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est aussi associée à une dérégulation de l’axe du stress engendrant une augmentation des glucocorticoïdes (GCs) qui activent les récepteurs associés (GRs). Nous avons montré que, dans un modèle murin de la MA, les Tg2576 (Tg+), l’inhibition des GRs prévient les déficits de mémoire et de plasticité synaptique (Lanté et al. 2015). Nous avons continué à étudier le rôle des GRs dans la physiopathologie de la MA. La dérégulation de l’axe du stress dans les souris Tg+ est caractérisée par des niveaux élevés de GCs et la perte de la boucle de rétroaction négative. Aussi, nous avons croisé les souris Tg+ avec des souris GR floxées pour générer des double mutants GRlox/lox Tg+. Ces souris exhibaient plusieurs phénotypes non-anticipés et nous avons décidé de mettre fin à cette lignée de souris. Nous avons aussi analysé la relation fonctionnelle spécifique entre les GRs et oAβ à la synapse en utilisant un traitement aigu d’oAβ. Dans des cultures de neurones, ce traitement a favorisé une augmentation des niveaux de GRs à la synapse. Aussi, nous avons montré que bloquer l’activité des GRs par pharmacologie ou par ablation génétique neutralise l’effet inhibiteur d’oAβ sur la potentialisation synaptique étudiée sur tranches d’hippoccampe. En conclusion, nos résultats sur souris Tg+ suggèrent la présence d’une dérégulation en début de MA. Aussi, nous mettons en évidence une relation fonctionnelle entre oAß et GRs à la synapse, les GRs jouant en rôle clé dans la synapto-toxicité induite par oAß. / Strong evidence shows that oligomeric forms of the amyloid-ß peptide (oAß) cause synapse dysfunction promoting loss of hippocampus-dependent memories in the early phase of Alzheimer’s disease (AD). AD is also associated with Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction which results in an increase of glucocorticoids (CORT) activating glucocorticoid receptors (GRs). We showed that subchronic GR antagonist in 4 month Tg2576 (Tg+) mice could rescue the synaptic deficit and memory impairment (Lanté et al., 2015).In this context, we studied the contribution of GRs to AD physiopathology. Dysregulated HPA axis was characterized by increased CORT levels at 4 and 6 months of age and by loss of CORT feedback inhibition in the Tg+ mice. We further crossed the Tg+ with GRlox/lox to produce GRlox/loxTg+ mice. These mice innately exhibited high CORT levels from weaning period and due to other several unforeseen reasons, we discontinued using this new mouse model. Instead, to identify the functional relationship between the GRs and oAß at synapses, we shifted to acute oAß treatment in neurons in vitro and ex-vivo hippocampus slices. In neuron cultures, GR levels increased in the post synaptic density upon acute oAß treatment. Further, treatment of oAß on ex-vivo hippocampus slices after either pharmacological blocking of GR or genetic ablation, prevented the oAβ-dependent LTP impairment. To conclude, our results with the Tg+ mice suggest that a neuroendocrine dysregulation occurs during the onset of AD pathology. Additionally, we have evidence for a functional relationship between oAß and GRs with GRs at the synapse playing an important role in acute Aß-induced synapto-toxicity.

La Maladie d’Alzheimer (MA) est la première cause de démence au monde. Un fort coût de prise en charge, associé une faible efficacité des traitements actuels font de la découverte d’une thérapie efficace une priorité. Dans ce contexte les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) représentent une cible prometteuse. En effet, l’utilisation d’agonistes des 5-HT4R chez l’animal entraîne à la fois des effets pro-mnésiants et anti-amnésiants et une action sur la physiopathologie de cette maladie. Par ailleurs, l’aspect multifactoriel de la MA a conduit à faire émerger ces derniers années un consensus quant à la nécessité du développement de stratégie thérapeutique multi-cibles. Dans un premier temps, nous avons démontré l’intérêt de l’association d’un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (IAChE) - l’un des rares médicaments disponibles, à un agoniste des 5-HT4R (RS67333) sur les performances de mémoire de travail et de référence chez la souris. Par la suite et afin de mieux comprendre les mécanismes mises en jeu dans les effets anti-amnésiant du RS67333, nous avons étudié les effets de la stimulation des 5-HT4R sur la plasticité synaptique mesurée au moyen d’une approche ex vivo au niveau de la région CA1 de l’hippocampe chez la souris saine NMRI. En effet, la plasticité synaptique, est un élément essentiel des processus d’apprentissage et de mémoire. Une première étude chez la souris saine a montré que la stimulation des 5-HT4R inhibait la potentialisation à long terme (LTP) induite par stimulation thêta-burst (TBS). Nos résultats suggèrent que l’inhibition de la LTP par l’agoniste est médiée par une modification de la neurotransmission GABAergique. La dernière partie de mes travaux a porté sur un modèle transgénique murins mimant certains des aspects de la MA (souris 5xFAD). Ainsi, si la stimulation des 5-HT4R conduisait à des résultats similaires en terme de transmission synaptique de base ou de plasticité à long-terme, elle modifie de façon importante la plasticité à court terme. L’ensemble de ces résultats obtenus ex vivo nécessiteraient d’être associé à des mesures in vivo, pour faire le lien entre les effets sur la plasticité synaptique et les performances de mémoire. Nos travaux montrent l’existence d’une association entre les 5-HT4R et la transmission GABAergique dans la modulation de la plasticité synaptique hippocampique de la région CA1. Plus généralement, ils renforcent l’intérêt de stratégies multi-cibles contenant notamment un agoniste des 5-HT4R. / Alzheimer’s disease (AD) is the first cause of dementia in the world. Due to its high cost of care combined with the lack of efficient treatment, the discovery of an effective therapy is a priority. In that regard, 5-HT4R are a promising target. Indeed, preclinical studies showed promnesic and anti-amnesic effect of 5-HT4R agonist as well as a disease-modifying effect on amyloid processing. Furthermore, given the multifactorial aspect of AD pathophysiology, there is a consensus concerning the necessity for multi-target therapy to treat effectively this disease. First, we confirmed the beneficial effect of a combined treatment with galantamine, an IAChE, and RS67333, a 5-HT4R agonist, on working and reference memory performances in a pharmacological model of scopolamine-induced amnesia. Then, for a better understanding of the mechanisms involved in 5-HT4R stimulation-induced increase in memory performances, we investigated the effects of such stimulation on CA1 area synaptic plasticity. Indeed, synaptic plasticity is a key component of learning and memory processes. Through ex-vivo electrophysiological recordings, we demonstrated that 5-HT4R activation impairs TBS-induced LTP in wild-type healthy mice. Further experiments suggested that such impairment involves a modulation of GABAergic neurotransmission. In addition, a third study on a transgenic model of AD (5xFAD mice) showed similar results. These results, obtained exclusively ex vivo, need to be associated with in vivo experiments to close the gap with behavioral experiments and allow an interpretation of memory performances through synaptic plasticity modifications. Our work shows the existence of an interplay between 5-HT4R and GABAergic transmission in the regulation of synaptic plasticity in hippocampal CA1 area. Furthermore, we strengthen the interest toward multi-target treatment involving 5-HT4R agonists in the field of AD.

Every year a higher life expectancy is reported for people living in industrial countries. With increasing age, the risk of getting Alzheimer's Disease increases as well. Alzheimer's Disease is a neurodegenerative disease that is characterised by progressive deterioration of brain tissue. One of the first regions in the brain to be affected is the hippocampus. A common method to quantify the deterioration of the hippocampus is to measure its volume. However, decreasing volume is no specific marker of Alzheimer's Disease, but can be caused by other diseases as well. Thus, the deformation has to be observed in more detail, which can be done using shape analysis. A powerful shape analysis technique is the approximation of the surface by means of spherical harmonics. A process chain computing such an approximation is explained in this thesis. Therefore, the data is triangulated, forming a closed manifold. Afterwards, a homogeneous mapping of the surface to the unit sphere is computed in two steps. First an initial spherical parametrisation is computed, which is optimised afterwards to resemble the properties of the initial surface. The optimisation is mandatory, to allow for inter-subject comparability. The optimised parametrisation defines a function on the sphere, that can be approximated by spherical harmonics, a set of basis functions on the unit sphere. This procedure results in a mathematical description of the surface that can be analysed statistically. The method is applied to data of Alzheimer's Disease patients.