Resumo não disponível

Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2013-01-24T17:31:38Z No. of bitstreams: 1 Adriene.pdf: 2724867 bytes, checksum: d84275610cc353490a2408609c33fbeb (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-24T17:31:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Adriene.pdf: 2724867 bytes, checksum: d84275610cc353490a2408609c33fbeb (MD5) Previous issue date: 2011 / O câncer na adolescência implica além das mudanças decorrentes do desenvolvimento biopsicossocial dessa fase da vida, a elaboração do diagnóstico e das alterações na rotina do sujeito. As alterações corporais decorrentes dos efeitos colaterais do tratamento modificam a imagem corporal dos pacientes. Com as diversas mudanças, os sujeitos necessitam re-elaborar suas vivências. Esse trabalho tem como objetivos descrever a percepção do adolescente portador de câncer sobre a fase inicial do diagnóstico, as alterações corporais e suas repercussões, e o papel da Casa de Apoio no amparo aos pacientes. Essa é uma pesquisa qualitativa com abordagem fenomenológica que visa compreender como os sujeitos vivenciam a doença e atribuem significados. Participaram do estudo por meio de entrevista semiestruturada e produção de autorretrato seis adolescentes de cada gênero, portadores de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), Leucemia Mielocítica Aguda (LMA), Osteossarcoma e Tumor Cerebral. Foi também realizada observação participante com abordagem etnográfica no qual demonstrou ser a Casa de Apoio um local de acolhimento e re-significação do adoecimento ao proporcionar compartilhar experiências com outros pacientes. A trajetória inicial do diagnóstico foi vivida como um momento de intensa mobilização. As entrevistas e produções gráficas apontaram que as alterações corporais trazem repercussão na vida escolar, na alimentação e socialização dos adolescentes. Após essas etapas foi produzido um livro lúdico com o objetivo de promover a participação, re-elaboração e compreensão da trajetória do adoecimento considerando a afetividade. Os dados sinalizam a necessidade de melhoria na comunicação pacientes-profissionais, possibilitando uma maior adesão ao tratamento e mínima sequela psicológica. Estratégias que atuem na promoção da saúde são importantes para desenvolver a capacidade crítica, co-participação e uma melhor qualidade de vida. / Cancer during adolescence means, aside from the changes due to the biopsychosocial development natural to this phase in life, the elaboration of the diagnostic and the alterations in the subject’s routines. The body’s changes as a consequence of the side effects of the treatment modify the patients’ Body Image. With such changes, the subjects need to reelaborate their experiences. This paper aims to describe the perception of the teenage cancer patient concerning the initial phase of the diagnostic, the alterations to the body and its repercussions as well as the role of the support house in the aid of such patients. As a qualitative research with a phenomenological approach, that attempts to comprehend how the subjects experience the disease and attribute meanings. By way of semi-structured interviews and self-portrait drawings, 6 teenagers of each gender, diagnosed with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), Acute Myelocytic Leukemia (AML), Osteosarcoma and Brain Tumor. A participative research was also performed, with an ethnographic approach in which it was found that the support house is a place of acceptance and re-establishment of meaning by offering a chance of sharing experiences with other patients. The initial trajectory of the diagnostic was experienced as a moment of intense mobilization. The interviews and drawings point to the notion that the changes in the body bring repercussions in school life, eating habits and socialization of the teenagers. After these steps, a playful book was produced, meaning to promote participation, re-elaboration and further comprehension of the trajectory of the illness, with regards to the affectivity. The data points to the need of improving the professional-patient communication, enabling greater adhesion to the treatment and minimal psychological damage. Strategies that act towards promoting health are important in developing critical thought abilities, co-participation and a better quality of life.

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 152.pdf: 1771144 bytes, checksum: 6a95cb2ed93d4f39dcfc5139b7edaf91 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Um estudo caso-controle de base hospitalar foi realizado entre 1999-2003 com 210 casos de câncer de boca e orofaringe e de 251 controles. Casos foram pacientes com confirmação histopatológica de neoplasia da boca (C00-C10) e faringe (C14), excluídas o lábio externo, virgens de tratamento, com idade entre 15-79 anos e residentes na RMRJ. Os controles foram pacientes pareados por sexo e frequência de idade hospitalizados em dois centros da rede pública, residentes na RMRJ, com patologias não associadas ao consumo de fumo e álcool. Após assinatura de termo de consentimento, todos foram entrevistados respondendo sobre antecedentes de tabagismo, consumo de álcool, hábitos alimentares, prática de higiene oral e padrão alimentar pregresso. A história ocupacional ao longo da vida de cada participante foi obtida mediante o preenchimento de um questionário ocupacional geral, crescido questionários específicos de dezenove ocupações selecionadas quando mencionadas na entrevista. As exposições ocupacionais foram estratificadas e analisadas através de parâmetros de intensidade, frequência e confiabilidade da exposição. Foram coletadas amostras de material biológico para análise de polimorfismos genéticos e pesquisa de HPV. A análise dos dados visou a determinação das OR das variáveis analisadas, sendo também obtidas aquelas referentes à interação entre polimorfismos genéticos selecionados com fumo e com álcool através da metodologia de estudo caso-controle apenas em casos. (...) Os resultados obtidos neste estudo no Rio de Janeiro quanto às associações analisadas com o câncer de boca e orofaringe, sobretudo em relação à dieta e suscetibilidade genética, estão relativamente em acordo com os relatos da literatura científica. / A hospital-based case-control study was carried out between 1999-2003 collectingepidemiological data and biological samples from 210 oral and oropharynx cancer casesand 251 controls. Cases were defined as 15-79 yr. patients with histopathologicalconfirmation of oral (C00-C10) and oropharynx cancer (C14), external lip excluded,without treatment antecedents and living in Rio de Janeiro Metropolitan Area. Agefrequencyand sex matched controls were enrolled from hospitalized patients living in thesame area with several diseases unrelated to smoking and alcohol intake. Followingconsent term signature, enrolled patients were interviewed and a validated questionnairewas filled including data on smoking, alcohol intake, diet and oral hygiene. A detailedoccupational history was obtained for each participant by using a general occupationalquestionnaire and other nineteen specific-job questionnaires were available and filledwhenever mentioned by the interviewed. Occupational exposures were stratified andanalyzed according to reported exposure intensity, frequency and reliability. Afterinterview, biologic samples (blood and oral mucosa cells) were obtained to geneticpolymorphism and HPV infection analysis. Odds ratios between lifestyle variables and oralcancer were ascertained, likewise interaction odds ratios between genetic polymorphisms,smoking and alcohol intake by using case-only study approach. (...) The results obtained in this study carried out in Rio de Janeiro on the oraland pharynx cancer risk factors, mainly those related to diet and genetic susceptibility, arein a relative agreement with the scientific literature. (AU)^ien

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 4.pdf: 1800812 bytes, checksum: 4490aa91fd34f634dde629bcbebcb456 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / O câncer de mama é a neoplasia que apresenta maior incidência em mulheres no mundo e no Brasil. Apesar de estudos indicarem que tumores em mulheres mais velhas são biologicamente menos agressivos, ao comparar as taxas de mortalidade de mulheres jovens e de idosas, observam-se magnitudes mais elevadas entre as mulheres com 65anos ou mais. Essa maior mortalidade pode estar relacionada a outros fatores, entre eles,o estado de saúde global da paciente, a presença de comorbidade, a prescrição de tratamentos menos agressivos ou a interrupção do tratamento prescrito, devido a intercorrências. Esta tese foi estruturada no formato de três artigos. No primeiro artigo foi descrito o padrão de mortalidade de mulheres com câncer de mama no estado do Rio de Janeiro, considerando os óbitos com causa básica câncer de mama (CID 10C50), ocorridos entre 1996 e 2011. Analisaram-se taxas de mortalidade por quadriênios,entre 1996-2011, e as razões de taxas entre os dois grupos etários em cada área. A tendência das taxas anuais de mortalidade foi analisada com o programa Join Point e modelos de regressão polinomiais. Observaram-se razões de taxas 7 a 8 vezes maiores nas mulheres de 60 anos ou mais. Apesar da tendência de declínio, a magnitude da mortalidade por câncer de mama foi ainda elevada entre mulheres com 60 anos e mais de idade, sendo importante investigar os fatores a ela relacionados neste grupo populacional. Para o desenvolvimento dos artigos 2 e 3 foi realizado um estudo longitudinal com uma coorte retrospectiva de 464 mulheres diagnosticadas com câncer de mama e matriculadas no Instituto Nacional de Câncer (HC III-INCA) para tratamento, entre janeiro e dezembro de 2008, sendo elegíveis para o estudo mulheres com 50 anos ou mais de idade, sem história de câncer de mama prévio, diagnosticadas com estadiamento I-III, submetidas a tratamento cirúrgico curativo. / O objetivo do segundo artigo foi analisar o papel da comorbidade na sobrevida global de cinco anos e na sobrevida livre de doença nesta coorte de mulheres. (...) Diante dos resultados apresentados, cabe ressaltar a importância da avaliação adequada da presença de comorbidade nas mulheres com câncer de mama, uma vez que esta pode influenciar no tratamento e no prognóstico de mulheres com câncer de mama. / Breast cancer is the main incident cancer in women worldwide and in Brazil. Although studies indicate that tumors in older women are biologically less aggressive, when comparing the mortality rates of young and older women we observe higher magnitude among those aged 65 or more. This increased mortality may be related to other factors,including the patient s overall health, the presence of comorbidity, the prescription ofless aggressive treatments or the discontinuation of the prescribed treatment due to complications. This thesis was structured in the format of three articles. The first article described the pattern of mortality of women with breast cancer in the state of Rio de Janeiro, considering the deaths with breast cancer (ICD 10 C50), as the underlying cause, between 1996 and 2011 and mortality rates for four-year periods, were analysed. The trend of annual mortality rates was analyzed with the Join Point program and with polynomial regression models. Were observed rates 7-8 times higher in women 60 yearsor older. Despite the downward trend, the magnitude of mortality from breast cancer was still high among women aged 60 and older, and it is important to investigate factors related to this pattern in this population group. For the development of Articles 2 and 3,it was conducted a longitudinal study with a retrospective cohort of 422 women diagnosed with breast cancer and enrolled in the National Cancer Institute (HC IIIINCA)for treatment between January and December 2008. Women aged 50 or older, with no history of prior breast cancer, diagnosed with stage I-III, undergoing curative surgical treatment were elegible for the study. The purpose of the second study was to analyze the role of comorbidity in the overall survival and disease-free survival in this cohort of women. (...) ^ien / Given the results presented, it is worth noting the importance of a proper evaluation of the presence of comorbidity in women with breast cancer, since this variable can influence their treatment and prognosis. (AU)^ien

Made available in DSpace on 2016-03-28T12:36:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 895.pdf: 480586 bytes, checksum: 16b042eec4195cd280164522a167e1a5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / O câncer do colo uterino representa um importante problema de saúde pública,constituindo-se mundialmente na segunda principal causa de morte por neoplasia entre mulheres. Os países em desenvolvimento são os que apresentam taxas de incidência e mortalidade mais elevadas. No Brasil, o câncer do colo uterino é a quinta localizaçãoneoplásica mais incidente na população em geral, entretanto, ocupa o segundo lugar dentre os cânceres femininos. A inexistência de estudos prévios que abordem especificamente o câncer do útero em município de médio porte da área metropolitana do Rio de Janeiro levou a realização de um estudo em São Gonçalo, caracterizado basicamente como de baixo nível sócio-econômico, contribuindo para determinar amagnitude e tendência da mortalidade desta neoplasia durante um período de mais de duas décadas. Em contrapartida, a existência de uma coorte de mulheres referenciadas ao pólo de patologia cervical no município de São Gonçalo gerou a oportunidade do desenvolvimento de um estudo para conhecer a distribuição da patologia cervical, dos fatores de risco envolvidos nas lesões precursoras e avaliar a correspondência entre citopatologia de referência e os exames colposcópico e histopatológico.

Made available in DSpace on 2016-04-04T12:31:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 131.pdf: 1592784 bytes, checksum: 4d36e93d060c89e0543f3409ca99b5ea (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Introdução: O câncer de mama é a localização tumoral mais frequente entre as mulheres no mundo. O rastreamento populacional pela mamografia tem o objetivo de detectar o câncer de mama em um estágio inicial, possibilitando a redução das complicações do tratamento. Progressos foram realizados com o estabelecimento de regimes quimioterápicos mais efetivos em reduzir o tamanho tumoral, assim como a introdução da terapia hormonal, com o tamoxifeno, para reduzir o risco de recorrência da doença. Entretanto, essas terapias contra o câncer podem estar ligadas ao risco de desenvolver trombose, assim como o local da malignidade e a extensão da doença. De todos os eventos de tromboembolismo venoso (TEV) que ocorrem na população, 18 a 29por cento podem estar associados ao câncer e a trombose venosa é considerada a segunda principal causa de óbito nos pacientes oncológicos. Objetivo: Avaliar a incidência e fatores de risco com a ocorrência de trombose venosa profunda (TVP) na coorte de mulheres diagnosticadas com câncer de mama no Hospital do Câncer III do Instituto Nacional de Câncer (INCA) no período 2007-2012. Métodos: Estudo observacional retrospectivo em uma coorte hospitalar de 8.140 mulheres diagnosticadas com câncer de mama e um outro estudo caso controle dentro desta coorte. A coleta de dados foi realizada por meio do Registro hospitalar do Hospital do Câncer III do Instituto Nacional de Câncer (INCA), por prontuários médicos e eletrônicos. Dentre as informações avaliadas, constaram as características sociodemográficas, tratamentos submetidos, internações e realização de tromboprofilaxia. A TVP foi definida por meio do diagnóstico por imagem, pelo exame de Ultrassom Doppler. Foram realizadas estatísticas descritivas e avaliação da associação entre as exposições e a ocorrência de TVP no estudo analítico. / Resultados: Após 5 anos de seguimento, foi observada uma incidência cumulativa de trombose venosa profunda de 2,5 por cento. No modelo de razões de chance ajustada, as variáveis que estiveram associadas com estimativa de risco de desenvolvimento de trombose venosa profunda foram: quimioterapia paliativa, internações clínicas e a não adoção da tromboprofilaxia na internação clínica. Conclusões: Após 5 anos de seguimento desta coorte é possível observar que as mulheres ainda apresentam risco de complicações oriundas do câncer e do tratamento. Desta forma, se faz necessário adotar medidas preventivas para minimizar a sua ocorrência e, também, o impacto na qualidade de vida dessas mulheres. / Background: Breast cancer is the most frequent cancer site among women worldwide. The population screening by mammography aims to detect breast cancer at an early stage, enabling the reduction of complications of treatment. Progress has been made with the establishment of more effective chemotherapy regimens in reducing tumor size as well as the introduction of hormonal therapy with tamoxifen to reduce the risk of disease recurrence. However, these therapies against cancer may be linked to the risk of thrombosis, as well as the location and extent of malignancy of the disease. Of all VTE events that occur in the population, 18-29% may be associated with cancer and venous thrombosis is considered the second leading cause of death in cancer patients. Objective: To evaluate the incidence and factors associated with the occurrence of deep vein thrombosis (DVT) in the cohort of women diagnosed with breast cancer at the Cancer Hospital III of the National Cancer Institute (INCA) in 2007-2012. Methods: A retrospective observational study in a hospital cohort of 8,140 women diagnosed with breast cancer and case-control study within this cohort. The data collections were performed by hospital registry Cancer Hospital III of the National Cancer Institute (INCA), and electronic and medical records. Among the information evaluated consisted socio-demographic characteristics, undergoing treatments, admissions and conducting thromboprophylaxi. Deep venous thrombosis was defined by diagnostic imaging for examining Ultrasound Dopller. Descriptive statistics were performed and also evaluation of the association between exposures and the occurrence of DVT in the analytical study. ^ien / Results: After 5 years of follow-up, we observed a cumulative incidence of deep venous thrombosis of 2.5 por cento. In the model of adjusted odds ratios, the variables that were associated with estimated risk of developing deep vein thrombosis were: palliative chemotherapy, clinical admissions and the non-adoption of thromboprophylaxis in clinical hospitalization. Conclusions: After 5 years of follow up of this cohort is observed that women with breast cancer still at risk of complications arising from cancer and treatment. Thus, it is necessary to take preventive measures to minimize its occurrence and also the impact on quality of life of these women. (AU)^ien

Receptores de neuropeptídeos e neurotrofinas constituem importantes alvos moleculares no câncer. Fatores de crescimento como o peptídeo liberador da gastrina (GRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) estão envolvidos na proliferação celular e progressão do câncer, influenciando na invasão local, angiogênese, metastatização e apoptose. O receptor de GRP (GRPR) tem sido identificado em muitos tumores humanos, mas até o presente trabalho não havia nenhuma informação na literatura quanto à sua expressão em câncer cervical. Nosso estudo inicial demonstrou pela primeira vez a expressão aberrante em GRPR em displasias e câncer do colo uterino, levantando a hipótese de que este receptor poderia estar implicado no processo carcinogênico destes tumores. Para explorar o papel de GRPR como um biomarcador de lesões de colo uterino, em nosso segundo estudo objetivamos avaliar o potencial diagnóstico da detecção de GRPR por imunocitoquímica, técnica que também não havia sido previamente descrita. Verificamos que este receptor foi fortemente associado com displasia e neoplasia cervical invasora. Além disso, o exame demonstrou elevada acurácia para lesões classificadas como células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Com base nestes resultados, concluímos que a expressão de GRPR por imunocitoquímica pode ser considerada como um método adicional para a detecção de lesões cervicais. Estudos prévios indicam que o bloqueio de GRPR ou do receptor tropomiosina quinase B (TrkB) pode ter efeito antiproliferativo em células de câncer. Neste trabalho mostramos que a ativação do GRPR pode reduzir, ao passo que o bloqueio pode aumentar a viabilidade de células de câncer de ovário, mama e colo uterino. Além disso, demonstramos que a inibição TrkB reduz a viabilidade destas células, sendo que o tratamento com BDNF aumentou a viabilidade de células de ovário. Os resultados obtidos reforçam o conhecimento de que as sinalizações GRP/GRPR e BDNF/TrkB regulam a viabilidade de células de câncer. Ainda mais importante, fornecem a primeira evidência de que, sob certas condições, a ativação de GRPR pode inibir, em vez de estimular, células neoplásicas de mama, ovário e colo uterino. / Neuropeptide and neurotrophin receptors are increasingly important molecular targets in cancer. Growth factors as the gastrin-releasing peptide (GRP) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are involved in cell proliferation and cancer progression, enhancing local invasion, angiogenesis, distant metastasis and apoptosis. The GRP receptor has been identified in many human malignancies, but no information regarding its expression in cervical cancer was found in the literature. Considering that cervical cancer is a very important cause of morbidity and mortality worldwide, we aimed to evaluate the GRPR expression profile in preinvasive and invasive cervical lesions. Our initial study demonstrated for the first time the aberrant GRPR expression in human cervical dysplasia and cancer, raising the hypothesis that GRPR could be implicated in the carcinogenic process of cervical tumors. To further exploit GRPR as a biomarker, in our second study we aimed to evaluate the diagnostic potential of GRPR immunocytochemistry in detecting cervical dysplasia and invasive cancer. This was the first immunocytochemical evaluation of GRPR expression in cervical epithelial cells. This receptor was strongly associated with cervical dysplasia and invasive cancers. Additionally, GRPR immunosignaling showed high accuracy in detecting dysplasias in cells classified as atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS). Based on these results, we concluded that immunocytochemistry for GRPR may be regarded as a valuable method for early detection of cervical intraepithelial neoplasia. Previous studies have indicated that compounds that act by blocking gastrin-releasing peptide receptors (GRPR) or tropomyosin receptor kinase B (TrkB) receptors can display antiproliferative activities against cancer cells. Here we show that GRPR activation can reduce, whereas its blockade can increase, the viability of breast, ovarian, and cervical cancer cell lines. In addition, we demonstrate that TrkB inhibition reduces the viability of these cells and BDNF increases the viability of ovarian cells. The results support the view that GRPR and BDNF/TrkB signaling regulate cancer cell viability. Most importantly, the findings provide the first evidence that, under certain conditions, GRPR activation can inhibit, rather than stimulate, breast, ovarian and cervical cancer cells.

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Uma parcela significativa dos casos de câncer de mama e ovário é consequência de variantes patogênicas germinativas em genes de alta e moderada penetrância, e o diagnóstico molecular é fundamental para definir o manejo adequado dos pacientes e suas famílias. Variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 (BRCA) são a causa mais comum da síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC), embora outros genes também possam estar envolvidos neste fenótipo. No Brasil, o acesso ao teste genético ainda é muito limitado, e o espectro mutacional de genes relacionados à HBOC é pouco conhecido. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil clínico, as alterações moleculares e somáticas em indivíduos com síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama e/ou ovário no Brasil. Inicialmente, avaliamos a utilidade clínica de um painel de baixo custo para genotipagem de variantes patogênicas hispânicas recorrentes em BRCA (HISPANEL), visando superar uma das principais limitações de acesso ao teste: o custo. Embora seja eficaz em outras populações da América Latina, o painel avaliado apresentou uma baixa capacidade de detecção na nossa população. Apesar de não ser efetivo em seu formato atual, o HISPANEL poderia ser customizado com as variantes patogênicas mais frequentes no Brasil. Assim, buscando identificar estas alterações e caracterizar o perfil mutacional de BRCA no Brasil, realizamos uma compilação de 649 mutações reportadas em 11 estados brasileiros. No entanto, os resultados deste trabalho mostraram que são poucas as mutações recorrentes e/ou fundadoras presentes na nossa população. Em um próximo passo, mostramos que a mutação fundadora portuguesa BRCA2 c.156_157insAlu está presente em 0,65% dos 1.380 probandos testados (com critérios HBOC) não sendo, portanto, tão frequente no Brasil quanto em Portugal. No entanto, ela é a terceira mutação mais frequente de BRCA2 na nossa população, e tem sido negligenciada no diagnóstico molecular de HBOC. Assim, estes dados ressaltam a importância de sua inclusão nos testes de rotina para este gene. Em um grupo de famílias HBOC do Rio Grande do Sul, caracterizamos o perfil e a prevalência de mutações em BRCA, e avaliamos a sensibilidade dos 12 critérios de testagem empregados atualmente. Ao todo, 19,1% de todos os 418 probandos com critérios HBOC apresentavam mutações em BRCA, enquanto 5,7% dos casos possuíam ao menos uma variante de significado incerto (VUS). Além disso, este trabalho demonstrou a importância do detalhamento da história familiar e revelou um subgrupo de critérios com maior chance de identificar uma mutação patogênica em BRCA. Em um contexto de recursos limitados, estes critérios podem ser utilizados como uma ferramenta para priorizar a testagem de indivíduos com maior risco. Através da análise dos dados de painéis multigênicos testados por sequenciamento de nova geração, avaliamos a contribuição de outros genes no fenótipo HBOC, além de BRCA. Entre os 358 probandos com critérios HBOC testados, 18,2% apresentavam uma variante patogênica em genes de alto e moderado risco, incluindo BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 e MUTYH. Embora essa abordagem apresente algumas desvantagens, como o alto número de VUS (identificadas em 35,5% dos probandos), a utilização de painéis multigênicos permite a identificação de mutações em genes não-BRCA, beneficiando assim um número maior de pacientes. O papel destes e outros genes, envolvidos no fenótipo HBOC através de sua atuação no reparo de quebras bifilamentares no DNA por recombinação homóloga, foi detalhado em um artigo de revisão. Finalmente, realizamos um estudo inédito com o objetivo de caracterizar o perfil de alterações somáticas de tumores de mama diagnosticados em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, isto é, portadores de mutações germinativas em TP53. Este trabalho mostrou que estes tumores apresentam poucas mutações recorrentes, e uma carga mutacional alta, em comparação com tumores de mama esporádicos. Além disso, os tumores de mama relacionados à mutações germinativas em TP53 possuem uma contribuição significativa da assinatura 3 (típica de tumores relacionados à perda de função em BRCA1 e BRCA2), além de assinaturas mutacionais nunca descritas em tumores de mama esporádicos. Juntos, esses resultados sugerem que tumores de mama de pacientes com mutações germinativas em TP53 podem ser deficientes na via de recombinação homóloga. / An important fraction of all breast and ovarian cancers can be attributed to germline mutations in high and moderate penetrance cancer genes, and the identification of such mutations is essential to define the management and genetic counseling of these patients and their families. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 (BRCA) are the most common cause of hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC), but mutations in other genes can also be associated with this phenotype. In Brazil, there is very limited access to genetic testing, and the mutational profile of HBOC-related genes is largely unknown. Thus, in this work we aimed to characterize the clinical profile, the germline and somatic mutations in individuals at-risk for hereditary breast and/or ovarian cancer predisposition in Brazil. We evaluate the clinical utility of a low-cost panel designed to genotype BRCA1 and BRCA2 recurrent Hispanic mutations (HISPANEL). Although this is a sensitive tool in other Latin-American populations, the HISPANEL had a low mutation detection-rate among our cohort, precluding its use as a screening tool in its current composition. This panel, however, could be customized to include recurrent Brazilian mutations which would likely increase its sensitivity. Thus, we next sought to identify recurrent and/or founder mutations, and characterized the mutational landscape of BRCA variants in Brazil. We compiled data from 649 BRCA mutations reported in patients from 11 Brazilian States, and these results showed a highly heterogeneous profile, and only few recurrent mutations. Next, we screened 1,380 HBOC probands for the Portuguese founder mutation BRCA2 c.156_157insAlu, and found a mutational prevalence of 0.65%, far less than observed in Portugal. Despite its overall low frequency, this is the third most frequent BRCA2 mutation in Brazil, and it has been neglected in the molecular testing of HBOC, since a specific protocol is required for its detection. This data highlights the importance of including specific testing for this mutation in routine HBOC testing in Brazil. The characterization of the BRCA molecular profile of probands from Southern Brazil showed a prevalence of pathogenic mutations variants of 14 uncertain significance (VUS) of 19.1% and 5.7% of 418 tested HBOC probands, respectively. We also characterize the clinical profile of this cohort, and the evaluation of international testing criteria revealed a set of high-sensitivity criteria, which enables the prioritization of high-risk individuals as a first step towards offering testing in a scenario of limited resources. Aiming to access the contribution of germline mutations in cancer predisposing genes to the HBOC phenotype, we evaluated multigene panel sequencing results from 358 probands. Among them, 18.2% carried a pathogenic germline mutation in high and moderate risk genes, including BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 and MUTYH. Although this approach has some caveats, such as the high number of VUS (reported in 35.5% of all probands), the use of multigene panels allows the identification of mutations in several non-BRCA genes, and may benefit a large number of patients. Finally, considering the paucity of information about breast cancers arising in carriers of TP53 germline mutations (i.e. Li-Fraumeni syndrome patients), we sought to define the repertoire of somatic genetic alterations and the mutational signatures underpinning these tumors. The analyses revealed that these breast tumors harbored only few recurrent mutations, and present an increased burden of somatic mutations and copy number alterations. Interestingly, most tumors had a significant contribution of Signature 3, and many had a high large-scale transitions score. Breast cancers from germline TP53 mutation carriers might have an impairment in the homologous recombination repair pathway.

Resumo: O câncer de próstata é a neoplasia visceral maligna mais frequente no mundo. Suas taxas de incidência podem variar de acordo com a exposição da população estudada aos múltiplos fatores de risco associados a essa neoplasia. O objetivo desta tese é avaliar o efeito de diversos potenciais fatores de risco nas taxas de indicação de biópsias prostáticas e detecção de câncer de próstata em uma amostra da população de Curitiba (PR). Foram incluídos neste estudo 2.086 homens com idades entre 40 e 79 anos, participantes do Programa de Rastreamento de Câncer de Próstata do Instituto Curitiba de Saúde, entre 2006 e 2011. A análise estatística incluiu risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) e regressão logística múltipla. Os resultados foram considerados estatisticamente significantes para valor de p < 0,05 e IC 95% não incluindo a hipótese de nulidade (IC 95% ? 1,00). A taxa de indicação de biópsias prostáticas aumentou progressivamente com a faixa etária dos participantes, sendo de 4,7% entre 40-49 anos, 10,4% entre 50-59 anos, 29,4% entre 60-69 anos e 37,3% entre 70-79 anos; foi maior na presença de história familiar para câncer de próstata (19,5%) do que na sua ausência (12,3%); foi mais elevada nos portadores de hipertensão (17,6%) do que naqueles sem hipertensão (10,5%); e foi inferior em ex-fumantes (12,7%) do que em não fumantes (14,3%). Etnia (afrodescendentes ou não afrodescendentes) e escolaridade foram preditivos para a indicação de biópsias prostáticas quando avaliados isoladamente, mas não quando outros fatores de risco foram incluídos simultaneamente na análise. Raça (brancos, pardos ou pretos), histórico pessoal de vasectomia, diabetes mellitus, uretrites e tabagismo (fumantes ativos versus não fumantes) não foram associados à indicação de biópsias prostáticas. A taxa de detecção de câncer de próstata foi maior com o avançar da idade, com 0,8% entre 40-49 anos, 2,1% entre 50-59 anos, 8,1% entre 60-69 anos e 9,9% entre 70-79 anos; e foi superior em afrodescendentes (6,6%), em comparação a não afrodescendentes (3,1%). História familiar para câncer de próstata, escolaridade, histórico de vasectomia e hipertensão arterial foram preditivos para a detecção de câncer de próstata quando avaliados isoladamente, mas não quando outros fatores de risco foram incluídos na análise. Fatores que não demonstraram correlação com a detecção de câncer de próstata incluíram raça, histórico de diabetes, uretrites e tabagismo. Concluindo, os principais fatores preditivos para a indicação de biópsias prostáticas são faixa etária, histórico de câncer de próstata na família, histórico pessoal de hipertensão arterial e tabagismo (ex-fumantes versus não fumantes); enquanto os fatores de risco mais relevantes para a detecção de câncer de próstata são a faixa etária e a etnia do indivíduo.