Master of Science / Department of Kinesiology / Timothy I. Musch / Chronic heart failure (CHF) reduces nitric oxide (NO) bioavailability and impairs skeletal muscle vascular control during exercise. Reduction of nitrite (NO[subscript]2-) to NO may impact exercise-induced hyperemia particularly in muscles with pathologically-reduced O[subscript]2 delivery. We tested the hypothesis that NO[subscript]2- infusion would increase exercising skeletal muscle blood flow (BF) and vascular conductance (VC) in CHF rats with a preferential effect in muscles composed primarily of type IIb+IId/x fibers. CHF (coronary artery ligation) was induced in adult male, Sprague-Dawley rats. Following a >21 day recovery, mean arterial pressure (MAP, carotid artery catheter) and skeletal muscle BF (radiolabelled microspheres) were measured during treadmill exercise (20 m•min[superscript]-1, 5% incline) with and without NO[subscript]2- infusion. The myocardial infarct size (35 ± 3%) indicated moderate CHF. NO[subscript]2- infusion increased total hindlimb skeletal muscle VC (CHF: 0.85 ± 0.09, CHF+NO[subscript]2-: 0.93 ± 0.09 ml•min[superscript]-1•100g[superscript]-1•mmHg[superscript]-1, p<0.05) without changing MAP (CHF: 123 ± 4 mmHg, CHF+NO[subscript]2-: 120 ± 4 mmHg, p=0.17). Total hindlimb skeletal muscle BF was not significantly different (CHF: 102 ± 7, CHF+NO[subscript]2-: 109 ± 7 ml•min[superscript]-1•100g[superscript]-1, p>0.05). BF increased in 6 (~21%) and VC in 8 (~29%) of the 28 individual muscles and muscle parts. Muscles and muscle portions exhibiting greater BF and VC following NO[subscript]2- infusion were comprised of ≥63% type IIb+IId/x muscle fibers. These data demonstrate that NO[subscript]2- infusion can augment skeletal muscle vascular control during exercise in CHF rats. Given the targeted effects shown herein, a NO[subscript]2[superscript]--based therapy may provide an attractive “needs-based” approach for treatment of the vascular dysfunction in CHF.

L’inflammation systémique induite par l’obésité augmente la neuroinflammation et la réactivité gliale dans le noyau accumbens (NAc), associées à des comportements de type dépressif et anxieux. Les neurones à épines moyennes (MSN) du NAc font partie intégrante des circuits neuronaux qui contrôlent la motivation et l’humeur. Les différences fonctionnelles dans les entrées et les sorties des sous-régions du NAc – le cœur du NAc (NAcC) et la coquille du NAc (NAcSh) – fournissent une base pour étudier la divergence fonctionnelle dans les sous-territoires. Nos résultats biochimiques et chimiogénétiques préliminaires suggèrent que l’inflammation causée par une alimentation chronique riche en graisses entraîne une diminution de l’excitabilité des récepteurs D1 de la dopamine (D1R) des MSN. Notre objectif était d’étudier l’impact des états inflammatoires aigus et chroniques en étudiant l’impact du LPS et de l’alimentation riche en graisses saturées (HFD) sur l’activité des MSN du NAc et la plasticité synaptique. Pour ce faire, nous avons utilisé deux méthodes électrophysiologiques, les enregistrements de champ extracellulaire et le patch clamp intracellulaire à cellules entières, pour étudier la potentialisation à long terme (LTP) et l’activité excitatrice cellulaire dans le NAc en réponse à l’inflammation aiguë et chronique. Nos résultats suggèrent que le LPS peut induire des changements dans la LTP dans les champs de neurones du NAcC. Cela suggère que la neuroinflammation aiguë peut induire des changements dans la transmission du signal entre les synapses du NAcC. Dans les cellules patchées, nous avons constaté que les entrées excitatrices sur les MSN D1R du NAcC et du NAcSh présentaient une fréquence réduite, en réponse au LPS. Nous avons également constaté que le LPS peut induire une réduction de l’amplitude maximale des entrées inhibitrices sur les MSN D1R du NAcC et du NAcSh. Après 12 semaines d’un régime à base d’huile de palme (graisse saturée) amenant à l’obésité, les entrées excitatrices sur les MSN NAc D1R n’ont pas montré de changements significatifs. Collectivement, nos données suggèrent qu’un défi aigu au LPS, mais pas un défi chronique au Palm, peut provoquer des changements aigus dans l’activité neuronale du NAc qui pourraient être médiés par des changements dans la signalisation de la dopamine. / Obesity induced systemic inflammation upregulates neuroinflammation and glial reactivity in the nucleus accumbens (NAc) which is associated with depressive- and anxiety-like behaviors. Medium spiny neurons (MSNs) of the NAc are integral populations of the neural circuitry controlling motivation and mood. Functional differences in the inputs and outputs of NAc subregions- NAc core (NAcC) and NAc shell (NAcSh)- provide a basis to study functional divergence in the subterritories. Our preliminary biochemical and chemogenetic findings suggest that inflammation caused by chronic high-fat feeding results in decreased excitability of dopamine D1 receptor (D1R) MSNs. Our aims were to investigate the impact of acute and chronic inflammatory states by studying the impact of LPS and Palm saturated high-fat diet (HFD) on NAc MSN activity and synaptic plasticity. Given this, we used two electrophysiology methods, extracellular field recordings & intracellular whole-cell patch clamp, to study NAc long-term potentiation (LTP) and cellular excitatory activity in response to acute and chronic inflammation. Our results suggest that LPS may induce changes in LTP in neuron fields in the NAcC. This suggests that acute neuroinflammation may induce changes in signal transmission between synapses of the NAcC. In patched cells, excitatory inputs onto D1R MSNs of the NAcC and NAcSh displayed reduced frequency in response to LPS. We also demonstrate that LPS induces a reduction in the peak amplitude of inhibitory inputs onto both NAcC and NAcSh D1R MSNs. After 12 weeks on a saturated Palm diet, NAc D1R MSN excitatory inputs displayed no significant changes. Collectively, our data suggests that an acute LPS, but not chronic Palm challenge may illicit acute changes in NAc neuronal activity, perhaps mediated by changes in DA signaling.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La mortalité maternelle suscite des inquiétudes de plus en plus vives dans les pays en voie de développement. Dix ans après le lancement de l'initiative internationale de la maternité sans risque, l'Afrique subsaharienne enregistre toujours des ratios de mortalité maternelle que la plupart des pays développés n’ont plus connus depuis plus d’une trentaine d’années. Au Burkina Faso, divers programmes de protection de la mère et de l’enfant se sont succédé de 1959 à nos jours sans pour autant faire baisser l’ampleur des décès maternels dans les pays. En fait, le niveau exact du problème n’est pas connu. Les facteurs qui fertilisent le développement et le maintien de la tragédie dans le pays le sont encore moins. Selon les sources, des ratios de 610, 700, 810 et 900 décès pour 100 000 naissances vivantes ont été avancés pour les mêmes périodes de référence. Le milieu rural serait plus atteint que le milieu urbain. Aussi divergents soient-ils, ces estimés sont suffisamment alarmants pour justifier le développement de nouvelles stratégies de lutte qui s’appuient sur l’approche selon le risque, la décentralisation et l’amélioration de la qualité des soins de santé. Le manque d’information valide sur le niveau et les facteurs de risque a été reconnu comme un frein à l’optimisation des programmes de maternité sans risque tant au niveau central que périphérique. La présente étude a été initiée dans le but de contribuer à réduire la pénurie de l’information. Les objectifs visés étaient de décrire la mortalité maternelle en milieu rural d’une part, et d’autre part, d’analyser les facteurs de risque qui y sont associés. L’étude s’est déroulée de janvier à avril 1996 dans 29 villages du district sanitaire de Nouna, au nord-ouest du Burkina Faso. Les décès maternels survenus entre 1991 et 1995 ont été examinés. Un devis cas-témoins a été utilisé. Les informations ont été recueillies par enquête à base communautaire à l’aide de questionnaires administrés par interview directe. En outre, la banque de données du Projet recherche-action pour l’amélioration des services de santé (PRAPASS) a été exploitée pour générer des listes d’échantillonnage des témoins et fournir des informations complémentaires. Le cadre théorique qui a guidé l’étude est une adaptation du modèle d’analyse des déterminants de la mortalité et la morbidité maternelles de Mc Carthy et Maine (1992). Le traitement et l'analyse des données ont été faits à l'aide du logiciel SPSS. Une estimation du niveau de mortalité maternelle a été faite en calculant des taux et des ratios de mortalité maternelle. Une comparaison a été faite entre les caractéristiques des cas et des témoins à travers l'étude de la distribution de fréquences. La régression logistique univariée a été utilisée pour l'identification des facteurs de risque potentiels. La régression logistique multivariée a permis de faire des ajustements en contrôlant certains facteurs de confusion. Le niveau minimal de mortalité maternelle dans le district de Nouna a été évalué à 521,85 pour 100 000 naissances vivantes. Le taux moyen de mortalité maternelle était de 74,9 pour 100 000 femmes en âge de procréer de 1991 à 1995. Malgré un sérieux manque de puissance et des éventualités de sous-représentation différentielle des cas et des témoins, 9 variables indépendantes ont été identifiées après la régression multivariée comme facteurs de risque potentiels de mortalité maternelle. Être cultivatrice ou plus des tâches ménagères (RC = 38,7 ; P = 0,05), vivre dans une famille dépourvue de charrette et de bicyclette (RC = 28,72, P<0,001), appartenir à une famille de plus de 15 membres (RC=13,87 P=0,02) et ne pas chercher du recours pendant les maladies de la grossesse (RC=1,96, P=0,01) étaient les 4 facteurs les plus fortement associés à la mort maternelle. En conclusion, il apparaît que le niveau de la mortalité maternelle demeure élevé dans la province de la Kossi. La réduction des facteurs de risque les plus impliqués dans cette communauté nécessite une intervention multidisciplinaire. La tâche particulière des agents de santé des districts serait de trouver des moyens autres que les postes de santé primaires, d'améliorer les conditions de prise en charge de la grossesse et de l'accouchement à domicile. Si le manque de puissance dans la présente étude, les analyses devraient être refaites ultérieurement avec un plus grand nombre de cas pour vérifier les résultats actuels.

Les résidents en chirurgie passent plus de la moitié de leur formation dans une salle d’opération dans le but d’acquérir les connaissances ainsi que les habiletés techniques nécessaires afin de développer l’autonomie la plus complète possible (Vollmer, Newman, Huang, Irish, Hurst, et Horvath, 2011). Cependant, certaines préoccupations sont éprouvées par ceux-ci face à la capacité d’effectuer certaines procédures de façon indépendante en fin de formation (Yeo, Viola, Berg, Lin, Nunez-Smith, Cammann, Bell, Sosa, Krumholz, Curry, 2009). Bien que les besoins en termes d’acquisition de techniques chirurgicales soient connus, les stratégies de supervision pour y arriver le sont moins. Certaines études ont d’ailleurs démontré une disparité dans la perception de l’enseignement et de la supervision entre les résidents chirurgicaux et les cliniciens enseignants (Levinson, Barlin et al. 2010, Vollmer, Newman et al. 2011, Snyder, Tarpley et al. 2012, Chen, Williams et al. 2014). Les différences entre les résidents chirurgicaux et les chirurgiens-enseignants des universités francophones québécoises dans la perception de la supervision ont donc été étudiées à différents niveaux et selon différentes dimensions pédagogiques, basé sur les modèles d’apprentissage cognitif ainsi que d’acquisition de compétence de Dreyfus & Dreyfus. Trente-quatre résidents et 59 chirurgiens de différents programmes chirurgicaux des universités francophones québécoises ont pris part à un questionnaire validé de type miroir basé sur une échelle de Likert. Les résultats obtenus démontrent une surestimation des chirurgiens quant à leur perception auto-évaluative de la supervision accordée en ce qui a trait à la sphère pré-opératoire. Ainsi, cela nous amène à croire qu’il y aurait potentiellement de lacunes en termes de supervision à ce niveau. / Surgical residents spend more than half of their training in an operating room with the goal of acquiring the knowledge and technical skills necessary to develop the most complete autonomy (Vollmer, Newman, Huang, Irish, Hurst, and Horvath, 2011). However, some residents express concerns about their ability to perform certain procedures independently at the end of their training (Yeo, Viola, Berg, Lin, Nunez-Smith, Cammann, Bell, Sosa, Krumholz, Curry, 2009). While the needs for acquiring surgical techniques are understood, the supervisory strategies for achieving them are less clear. Some studies have demonstrated a disparity in the perception of teaching and supervision between surgical residents and clinical supervisors (Levinson, Barlin et al. 2010, Vollmer, Newman et al. 2011, Snyder, Tarpley et al. 2012, Chen, Williams et al. 2014). Disparity between surgical residents and attendings in perception of surgical supervision was therefore studied at different surgical levels and according to various pedagogical dimensions, based on the cognitive companionship model as well as Dreyfus & Dreyfus’ competence acquisition learning model. Thirty-four residents and 59 surgeons from French affiliated surgical programs of Quebec participated in a validated mirror-type questionnaire based on a Likert scale. The results obtained show an overestimation by surgeons of their self-evaluative perception of the supervision provided in the preoperative sphere. Thus, this leads us to believe that there may potentially be gaps in supervision at this level that would benefit further exploration.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le syndrome d'irritation des bronches (SI B) a été défini comme la survenue de symptômes asthmatiques dans les 24 heures suivant une exposition unique et massive à un agent ayant des propriétés irritantes. Ce syndrome survient chez des sujets sans antécédents respiratoires, s'accompagne d'une hyperréactivité bronchique non spécifique et parfois d'une obstruction bronchique. Cette entité est encore mal connue à l'heure actuelle, et il existe très peu de données pathologiques dans la littérature concernant le SIB. Les cas rapportés décrivent des lésions pathologiques chroniques ; les biopsies bronchiques ont été, en effet, effectuées plusieurs mois ou années après l'exposition initiale sans étude de revolution de ces lésions dans le temps. Nous nous sommes attachés dans ce travail d'une part à étudier les caractéristiques pathologiques aiguës du SIB en suivant leur évolution dans le temps, et d'autre part à préciser les lésions structurales chroniques observées dans le SIB plusieurs années après exposition initiale. Nous avons également fait une mise au point sur les connaissances actuelles de cette entité en insistant sur les aspects cliniques et épidémiologiques. Nous rapportons les lésions aiguës rencontrées dans le SIB au travers de deux cas de SIB que nous avons eu l'opportunité d'étudier peu de temps après l'exposition (60 heures dans un des cas) et chez qui un suivi fonctionnel et histologique a pu être effectué. Après exposition à une concentration élevée d'agent irritant, il existe une desquamation initiale de l'épithélium bronchique avec apparition précoce d'un infiltrât inflammatoire suivi de l'apparition d'une fibrose sous épithéliale. Une régénération quasi complète de l'épithélium survient également dans les mois suivant l'exposition. Les atteintes fonctionnelles observées chez ces sujets ne semblent pas être étroitement reliées aux lésions histologiques. 0 iv Une étude précédente effectuée dans notre centre sur 5 sujets porteurs d'un SIB, avait montré qu'une des caractéristiques principales de l'atteinte pathologique 24 à 36 mois après exposition à un agent irritant était la présence d'une fibrose sous-épithéliale. Dès lors, nous nous sommes attachés à préciser les lésions pathologiques chroniques du SIB en décrivant plus précisément les modifications structurales observées dans cette affection. Nous avons étudié les caractéristiques de la fibrose sousépithéliale rencontrée dans le SIB chez 4 sujets par des méthodes immuno-histo-chimiques. Le type de collagène retrouvé au niveau de la paroi bronchique suggère que, au contraire de l'asthme, les cellules épithéliales pourraient être responsables d'une partie des changements structuraux observés dans cette pathologie. Des myofibroblastes mis en evidence dans le tissu sous epithelial pourraient être responsables, conjointement aux cellules épithéliales, de cette fibrose sous-épithéliale. Les lésions pathologiques rencontrées dans le SIB sont donc réversibles pour une part, mais une fibrose persiste généralement. Les conséquences fonctionnelles de cette fibrose sont difficiles à apprécier et devront être précisées dans l'avenir. Il existe encore de nombreux points à éclaircir concernant l'épidémiologie, le pronostic et le traitement du SIB.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'accouchement, l'aboutissement ultime de la grossesse, est un processus bien orchestré mettant en œuvre une pléiade de peptides produits par le placenta. Récemment, la mise en évidence d'une relation entre la durée de la grossesse et la concentration plasmatique du facteur de relâche de la corticostimuline (CRF) a permis de proposer un lien entre ce peptide et l'horloge placentaire déterminant la durée de la grossesse. Or, le neuropeptide Y (NPY), un peptide produit abondamment par le placenta tout au long de la grossesse, stimule in vitro la relâche du CRF par le syncytiotrophoblaste. Puisque ce syncytiotrophoblaste est connu pour être, du moins durant le troisième trimestre de la grossesse, la principale origine du CRF circulant, le but de cette thèse est d'étudier les modalités de cet effet du NPY. Les hypothèses principales ayant balisé cette étude ont été: 1) le syncytiotrophoblaste arbore des récepteurs pour le NPY; 2) un mode de relâche du CRF dépendant du calcium est présent dans le syncytiotrophoblaste et 3) la stimulation de la relâche du CRF par le NPY dans les cellules trophoblastiques implique des voies de signalisation en amont et en aval d'une hausse de la concentration du calcium intracellulaire. En premier lieu, étant donné la nature polaire du syncytiotrophoblaste, les études de liaison ont été effectuées en parallèle sur des membranes d'origine apicale (BBM) et basale (BPM) afin de déterminer s'il y a une ségrégation des sites de liaisons pour le NPY. Les résultats obtenus suggèrent l'existence d'une population mixte de sites de liaison du NPY (Y1 et Y3) se retrouvant exclusivement sur les BBM. Par la suite, les voies de signalisation associées aux récepteurs du NPY ont été explorées sur des préparations de BBM ou sur des cellules trophoblastiques en culture primaire. Les résultats obtenus montrent que dans les BBM, l'interaction du NPY avec le récepteur de sous-type Y1 est couplée à l'activation des phospholipases C-P (PLC-P), ces dernières étant responsables, en partie, d'une activation des protéines kinases C (PKCs). L'autre portion de l'activation de ces PKCs étant attribuable à l'activation des kinases de la position D3 des phosphoinositides (PI3-K). Les résultats obtenus à l'aide des cellules trophoblastiques montrent que le NPY entraîne l'activation de la kinase dépendante du calcium et de la calmoduline de type II (CaMK.11) et des MAP kinases de type ERKv2 (ERKv2). En troisième lieu, afin de vérifier lesquelles de ces voies de signalisation sont impliquées dans le contrôle de la relâche du CRF par le NPY, nous avons, dans un premier temps, caractérisé l'habileté des cellules trophoblastiques à sécréter le CRF. Cette étape importante montre que les cytotrophoblastes issus de placentas à terme, acquièrent, en parallèle avec leur différenciation vers le phénotype apparenté au syncytiotrophoblaste, l'habileté de sécréter le CRF. En dernier lieu, nous avons démontré que le NPY, en interagissant avec des récepteurs de type Y1, induit la synthèse et la relâche du CRF par les cellules trophoblastiques. L'augmentation de la synthèse est, en grande partie, attribuable à l'activation des PLC-P, la relâche subséquente du calcium des réserves intracellulaires et à l'activation de la CaMKII. L'augmentation de la relâche est subséquente à l'activation de PKCs indépendantes du calcium, à l'activation de l'axe initié par les PLC-P et à un influx calcique ne passant pas par les L-VOCC. Intéressement, l'activation directe des L­VOCC avec le Bay K8644, bien qu'entraînant l'activation des CaMKII, favorise la relâche du CRF sans influencer la synthèse du peptide. Pris dans leur globalité, ces résultats illustrent bien la pluralité de la signalisation des récepteurs de sous-type Y 1 et la complexité du contrôle de la relâche du CRF par le NPY. De plus, ces résultats sont une étape importante dans la compréhension des mécanismes qui permettent aux peptides interagissant avec un récepteur couplé aux protéines liant les nucléotides guanyliques (protéines G), sensibles à la toxine pertussique (PTX), de réguler la relâche du CRF.

Peritoneal carcinomatosis (PC), the intra-abdominal dissemination of malignancy, is equated with a 5-year survival of 15%, depending on the source. Appendiceal PC is a challenge to treat as cancer cells are embedded in copious amounts of mucin and are difficult to target. Oncolytic viruses (OVs) preferentially replicate and lyse cancer cells and present a targeted, novel strategy for PC. The hypothesis of this study is that appendiceal PC will show variable susceptibility to OVs and that protein expression in these tumours will predict OV replication efficiency. Human appendiceal PC infected ex-vivo with 4 different OVs displayed variable infectivity and replication by fluorescence microscopy and plaque assay. Immunohistochemistry analysis revealed differential expression of IRF3, pERK and TK in tumour compared to normal appendix. No correlation of protein expression with viral replication was observed. Personalizing OV therapy will be critical in the optimization of future care of patients treated with this modality.

Peritoneal carcinomatosis (PC), the intra-abdominal dissemination of malignancy, is equated with a 5-year survival of 15%, depending on the source. Appendiceal PC is a challenge to treat as cancer cells are embedded in copious amounts of mucin and are difficult to target. Oncolytic viruses (OVs) preferentially replicate and lyse cancer cells and present a targeted, novel strategy for PC. The hypothesis of this study is that appendiceal PC will show variable susceptibility to OVs and that protein expression in these tumours will predict OV replication efficiency. Human appendiceal PC infected ex-vivo with 4 different OVs displayed variable infectivity and replication by fluorescence microscopy and plaque assay. Immunohistochemistry analysis revealed differential expression of IRF3, pERK and TK in tumour compared to normal appendix. No correlation of protein expression with viral replication was observed. Personalizing OV therapy will be critical in the optimization of future care of patients treated with this modality.

Aims: To investigate the natural history of CHC, estimate the disease burden of CHC, and assess the cost-effectiveness of screening for CHC among immigrants living in Canada. Methods: A retrospective cohort study compared the prognosis of CHC between immigrant patients and native-born patients who had advanced fibrosis. A cross-sectional study assessed the association between obesity and hepatitis C viremia. The disease burden of CHC among immigrants was estimated through Markov cohort model. The cost-effectiveness of screening for CHC was assessed among immigrants. Results: The retrospective cohort study including 318 patients demonstrated that immigrant patients had significantly higher risk of hepatocellular carcinoma than Canadian-born patients (p=0.005). The hazard ratio associated with ‘immigrant’ for hepatocellular carcinoma in multivariate Cox proportional-hazards analyses reduced to the least and non-significant (p=0.318) after adjusting age and type 2 diabetes. The prevalence of obesity in 1118 individuals tested positive for hepatitis C antibody was 28.8%. Multiple regression analyses and propensity score methods suggested a significant association between obesity and hepatitis C viremia. The disease burden study estimated that immigrants with CHC had much shorter average life years (26.9 years vs. 39.1 years) and quality adjusted life years (20.6 years vs. 32.4 years) than the age matched immigrants without CHC. The cost-effectiveness study indicated that screening for CHC among immigrants from 183 countries (72.1% of immigrant population in Canada) had an incremental cost-effectiveness ratio less than $50,000 per quality adjusted life year gained. Conclusion: Immigrant patients with CHC could have a higher risk of HCC than native-born patients. The significant association between obesity and hepatitis C viremia could explain the observed high prevalence of type 2 diabetes in patients with CHC. CHC reduces the average life expectancy of immigrants with CHC more than 10 years. Screening for CHC is cost-effective among over 70% of immigrants living in Canada.

Objective: The primary aim of this study was to assess patients’ preferences between radiofrequency ablation (RFA) versus hepatic resection (HR) for the treatment of small hepatocellular carcinomas (HCC). Methods: Decision analysis was performed by using probability trade-off (PTO) technique to elicit patients’ preferences and the strength of their decisions. Results: The vast majority of the study population preferred RFA over HR (70% vs. 30%, p=0.001). Their initial choice changed if 5-year survival benefit after surgery was at least 14% superior to RFA and if the 3-year disease-free survival advantage was at least 13% better than ablation. Conclusions: The results of this study suggest that fully informed cirrhotic patients would prefer RFA if diagnosed with early stage HCC even if able to undergo surgery.