Zielsetzung: Bei Patienten mit Morbus Crohn (M.C.) wurde ein erhöhter Zuckerkonsum beschrieben. Ebenfall wurde bei M.C. ein subklinisches Zinkdefizit zahlreich beschrieben. Die Zusammenhänge zwischen Geschmackswahrnehmung und Zucherkonsum hinsichtlich der Zinkkonzentration im Plasma und die Auswirkungen auf die orale Mundgesundheit von Patienten mit M.C.. Versuchsplan: Für 24 M.C. Patienten und 24 Kontrollpersonen (Kon) mit ähnlicher Altersstruktur wurde der Zuckerkonsum die Zinkkonzentration im Plasma ermittelt. Die Geschmacksschwellen, die Mundhygiene und die Kariesprävalenz wurden erhoben. Ergebnisse: Bei M.C. wurde ein erhöhter Zuckerkonsum (M.C. 107,1 plusminus 27,7 vs. Kon 71,9plusminus13,7 g/d; p / Background: An increased intake of sucrose is reported in patients with Crohn's disease (CD). Subclinical zinc deficiency is frequently described in CD. The relationship between taste perception and sucrose intake in respect to zinc as well as the effect on dental and oral health in CD patients should be examined. Methods: In 24 CD patients and 24 age matched controls (Con) carbohydrate intake and plasma zinc levels were assessed. Taste threshold, oral hygiene and caries prevalence were evaluated. Results: In CD a higher sucrose intake (CD 107,1 plusminus 27,7 vs. Con 71,9 plusminus 13,7 g/d; p

In der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) wird autoantigenspezifischen proinflammatorischen T-Helferzellen eine entscheidende Rolle zugeschrieben. Das am meisten untersuchte Autoantigen ist das Myelin Basic Protein (MBP). Bisher waren zum Nachweis autoantigenspezifischer T-Zellen deren Kultur über Tage bis Monate unumgänglich. In dieser Arbeit wurden Methoden zum direkten ex vivo-Nachweis autoreaktiver T-Helferzellen etabliert, die die reaktive Sekretion der proinflammatorischen Zytokine Interferon gamma und Tumor Nekrose Faktor alpha nach sechsstündiger Stimulation nachweisen. Die durchflusszytometrische Analyse antigenreaktiver Zytokinexpression in fixierten Zellen wies eine Sensitivität von 1/10.000 in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) auf. Es konnten damit bei 34 untersuchten MS-Patienten und 25 gesunden Kontrollpersonen keine MBP-reaktiven T-Helferzellen detektiert werden, während sich die Reaktion auf die beiden Kontrollantigene Tetanus Toxoid und Cytomegalie Virus-Antigen in den beiden Gruppen nicht relevant unterschied. Deshalb wurde in einer anderen Methode reaktiv sezerniertes Zytokin extrazellulär auf lebenden Zellen gebunden und durch einen anschließenden magnetischen Anreicherungsschritt die Sensitivität auf 2/100.000 erhöht. Bei einem von acht MS-Patienten wurde so eine Population MBP-spezifischer Zellen mit einer Ausgangsfrequenz von 2,15/100.000 nachgewiesen. Im Liquor von drei MS-Patienten ließen sich keine MBP-reaktiven proinflammatorischen T-Helferzellen detektieren. Diese Ergebnisse implizieren, dass die Frequenz MBP-spezifischer T-Helferzellen im peripheren Blut und im Liquor der meisten MS-Patienten und Kontrollpersonen geringer ist als die Sensitivität der etablierten Methoden, diese Zellen jedoch bei einigen Patienten in höheren Frequenzen nachgewiesen werden können. / Autoantigen-specific proinflammatory T-helper cells are assumed to play an important role in the pathogenesis of Multiple Sclerosis (MS). The most extensively studied autoantigen is Myelin Basic Protein (MBP). To detect autoantigen-specific T-cells, so far these had to be cultured for several days or months. In this work methods for the direct ex vivo detection of autoreactive T-helper cells have been established by detecting the reactive secretion of the proinflammatory cytokines Interferon gamma and Tumor Necrosis Factor alpha after six hour stimulation. The flow cytometric analysis of antigen-reactive cytokine expression in fixed cells showed a sensitivity of 1/10.000 in peripheral blood mononuclear cells (PBMC). With this method there could not be detected any MBP-reactive T-helper cells in 34 MS-patients and 25 healthy controls, whereas the reaction after stimulation with the two control antigens Tetanus Toxoid and Cytomegalovirus antigen did not differ relevantly between the two groups. Therefore in another method the reactively secreted cytokine was bound on the surface of living cells and the sensitivity was then increased to 2/100.000 by following magnetic enrichment. With that, there could be detected a population of MBP-specific cells in one of eight MS-patients with a frequency of 2,15/100.000 in PBMC. There could not be found any MBP-reactive proinflammatory T-helper cells in the cerebrospinal fluid of three MS-patients. Our results suggest that the frequency of MBP-specific T-helper cells in peripheral blood and cerebrospinal fluid is below the employed methods' detection limit in most MS-patients, but seldom these cells can be detected in higher frequencies.

Worauf schon die Literatur hinweist, kann mit dieser Studie bestätigt werden: Eine langfristige metabolische Kontrolle stellt einen essentiellen Faktor in der adäquaten Betreuung von GDM Patientinnen dar. Dies wird nicht nur durch eine IGT bei einem Drittel der Probandinnen, sondern auch durch durchschnittlich höhere Insulin- und Kortisolspiegel 5,5 Jahre nach der Erkrankung bestätigt. Die Objektivierung einer psychiatrischen Beeinträchtigung oder Einschränkung neuropsychologischer Funktionen aufgrund einer persistierenden Hyperglykämie konnte nicht eindeutig bestätigt werden. In Gedächtnistests sowie im subjektiven psychischen und somatischen Befinden konnten nur tendenzielle Unterschiede gemessen werden. Dies gilt auch in Abhängigkeit von der metabolischen Kontrolle unabängig eines zu Grunde liegenden Gestationsdiabetes. Auch wenn die Studie keine kognitive Beeinträchtigung nachweisen konnte, sind Störungen durch langfristige metabolische Dysfunktionen nicht auszuschliessen. Bei der Durchführung weiterer derartiger Studien sind unbedingt die von uns einbezogenen Stoffwechselparameter (Kortisol, Insulin und Glukose) mit Einfluss auf die Kognition einzubeziehen. Ein regelmässiges Follow-Up der Schwangeren mit Gestationsdiabetes sollte in jedem Fall erfolgen, um einen postpartalen Typ-2-Diabetes mellitus rechtzeitig zu erkennen und therapieren zu können. / This study can confirm the importance of long term metabolic control in GDM Patients as the existing literature is already pointing out. It is an essential aspect in the adequate support of patients with gestational diabetes. It is shown not only by an impaired glucose tolerance in one third of GDM Patients but also by insuline and glucagon levels above average 5.5 Years after the concerning pregnancy. The objectification of psychiatric impairment or impairment in neuropsychological functions due to persistent hyperglycaemia could not be proved clearly. In memory tests as in psychological or somatic findings we could only measure tendencies without significant differences. This counts also for the metabolic control itself without the existence of preceding gestational diabetes. Even though there were no cognitive impairments proven, we could not exclude any disturbances due to long term metabolic dysfunction. With the execution of future studies, metabolic parameter that we used (Insulin, Glucagone, Glucose) should be included as influencing parameter to cognitive functions. A Follow Up in GDM Patients should be performed regularly in any case, not only to exclude the development of a possible diabetes mellitus.

Allen Eltern bzw. Müttern jedes dritten Neugeborenen wurde 1997 im Carl-Thiem-Klinikum Cottbus (größte Klinik im Land Brandenburg) das Angebot zur Teilnahme an einem longitudinalen Präventionsprogramm zur Vermeidung plötzlicher Säuglingstodesfälle gemacht. Dazu wurden 236 Fragebögen zur Erfassung von SID-Risiken ausgegeben, von denen 89 ausgewertet werden konnten. Nach dreimaliger kompletter Polysomnographie können im longitudinalen Verlauf des ersten Lebensjahres Referenzbereiche für Schlaflaborparameter in Altersabhängigkeit definiert werden. Für alle Einzelparameter polysomnographischer Untersuchungen an Säuglingen werden Referenzgraphiken dargestellt. Bei einem simultanen Anwendungsvergleich zwischen Thoraximpedanz und Induktionsplethysmographie zur Registrierung der Atmungsbewegungen bei Säuglingen konnte gezeigt werden, dass die Signalsicherheit beider Methoden keine signifikanten Unterschiede aufweist. Signifikante Zusammenhänge zwischen Säuglingen mit auffälligen Polysomnographien und dem Auftreten epidemiologisch gesicherter SID-Risikofaktoren (wie z.B. Bauchlage, Rauchen vor oder nach der Schwangerschaft u.a.) konnten nicht nachgewiesen werden. Allen Eltern die mit ihren Kindern an der Longitudinalstudie teilnahmen (72) wurde die kostenlose Anwendung eines Heimmonitors mit Event-Speicheroption angeboten. Die derzeit am Markt befindlichen Monitore mit Speicheroption ermöglichen eine bessere Artefakterkennung. In einer Parallelstudie mit 12 anämischen Säuglingen konnte gezeigt werden, dass der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Anämie und Atmungsregulationsstörung polysomnographisch verifizierbar ist. Wenn es gelingt anämiebedingte Störungen von Vitalparametern objektiv darzustellen, kann die Indikation für eine nötige Bluttransfusion besser begründet werden. / In 1997 all parents of every third newborn were offered to join the longitudinal program for prevention of sudden infant death in Carl-Thiem-hospital (the biggest hospital in Brandenburg). Therefore 236 questionnaires were handed to record SID-risk factors, 89 of them were evaluated. After three complete polysomnographic examination of each child during the first year of life, we were able to define reference values for parameters referring to age. For every single parameter of a polysomnographic examination reference graphs are shown. The simultaneous use of thoracic impedance and inductive plethysmography to register breathing movements, did not show a significant difference between the two methods. Significant relationship between infants with pathologic polysomnographic parameters and the occurrence epidemiological proven SID-risk-factors (i.e. smoking before or after pregnancy, prone position) could not be shown. All parents, who joined with their children (72) the study were offered a home monitor free of costs. The available home monitor with the option of storing the events allow the recognition of artefacts. A parallel polysomnographic study in 12 anaemic infants showed the well-known pathophysiologic relation between anaemia and breathing disorders. In case of objectivation of disorders in vital parameters due to anaemia, the indication for necessary blood transfusion is justified.

ÿþD / ÿþS

Praziquantel ist das Mittel der Wahl bei der Behandlung der Bilharziose. Für die Wirksamkeit des Medikaments spielt die Immunantwort des Wirts eine wichtige Rolle. Mikronährstoffe sind wichtig für die Funktion des Immunsystems. In Endemiegebieten der Bilharziose findet sich meist ein Mikronährstoffmangel. In dieser Studie wurde untersucht, ob ein Ausgleich des Mikronährstoffmangels das Behandlungsergebnis optimieren kann und Reinfektionen vermindert werden können. Für die randomisierte Interventionsstudie wurden 331 infizierte Kinder zwischen acht und 14 Jahren mit einer Eiausscheidung von über 30 Schistosoma haematobium Eiern pro 10 ml Urin ausgewählt. Die Kinder wurden zuvor in einer an zehn Grundschulen erhobenen Querschnittsstudie in einem blasenbilharzioseendemischen Gebiet in Tansania identifiziert. Die Interventionsgruppe erhielt vier Wochen lang ein Mikronährstoffpräparat und wurde danach mit Praziquantel behandelt, die Kontrollgruppe erhielt nur Praziquantel. Bei der Kontrolle des Therapierfolgs fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe hinsichtlich der Heilungsraten und der Infektionsstärke der Nichtgeheilten. Nach zehn Monaten wurden die Kinder nochmalig auf Eier im Urin untersucht, um Reinfektionen festzustellen. Fehlende bzw. spärliche Niederschläge machten jedoch Neuinfektionen fast unmöglich, da sich kaum Wasserstellen gebildet hatten, welche die Habitate von Bulinus nasutus - dem Zwischenwirt von S. haematobium im Untersuchungsgebiet - darstellen. Es waren nur 10 % der Kinder reinfiziert mit sehr geringen Infektionsstärken ohne signifikante Unterschiede zwischen den Studiengruppen. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass eine Mikronährstoffgabe den Therapieerfolg nach der Behandlung mit Praziquantel verbessern kann. Ob Reinfektionen verringert werden können, ließ sich aufgrund der anhaltenden Dürre in den Jahren 1999 und 2000 in dieser Studie nicht feststellen, sollte aber Gegenstand weiterer Studien sein. / Praziquantel is the drug of choice for schistosomiasis chemotherapy. The immune response of the host is an important factor in drug efficacy. Micronutrients are essential for an effective response of the immune system. In areas endemic for S. haematobium people often suffer from micronutrient deficiency. It was investigated whether a compensation of micronutrient deficiency can improve chemotherapy and reduce the rate and levels of reinfection. 331 children aged 8 to 14, highly infected with S. haematobium were selected for the randomised intervention-study. Children were identified in a cross-sectional study in 10 primary schools in Tanzania in an area endemic for S. haematobium. The intervention-group received a four weeks micronutrient supplementation followed by treatment with Praziquantel. The control-group was only treated with Praziquantel. The results showed no significant differences concerning cure rate and intensity of infection between the two study groups. The children were examined for reinfection ten months after treatment. Only ten percent of the children were reinfected with rather low levels of infection. There were no significant differences between the studied groups. Scarce rain during the rainy season inhibited the formation of the usual puddles, that form the essential habitat for Bulinus nasutus - the intermediate host of S. heamatobium. This substantially reduced the probability for new infections. It could not be confirmed whether micronutrient supplementation could improve the results after chemotherapy with Praziquantel. A decrease of reinfections due to micronutrient supplementations could not be confirmed due to the drought in 1999 and 2000, but should be a field for further investigations.

Die nicht-invasive bildgebende Diagnostik hat bei koronarer Herzkrankheit einen wichtigen Stellenwert für die Diagnosestellung und Therapieplanung. In diesem Zusammenhang liefern nuklearmedizinische Verfahren wichtige Daten zur Gewebsperfusion und erlauben die bildliche Darstellung und Quantifizierung relevanter Details des kardiomyozytären Stoffwechsels. Die quantitativ bedeutendste Methode der nuklearmedizinischen Herzdiagnostik ist die Perfusionsszintigraphie mit Tl-201 oder einem der Tc-99m-markierten Tracer (Sestamibi, Tetrofosmin). Die Perfusionsszintigraphie gibt eine Darstellung der Perfusionsverhältnisse auf zellulärem Niveau während Belastung und Ruhe und erlaubt zusätzlich die Einschätzung der myokardialen Vitalität. Neben der Darstellung der Myokard-Perfusion ist die Untersuchung des myokardialen Energiestoffwechsels von besonderem Interesse, da jegliche Kontraktion auf der Bereitstellung einer ausreichenden Menge energiereicher Phosphate beruht und Störungen des Energiestoffwechsels zu unmittelbaren Konsequenzen für die Kontraktion führen. In der klinischen Diagnostik hat sich die Darstellung des myokardialen Glukosestoffwechsels mit F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG) durchsetzen können und gilt als Goldstandard für den Vitalitätsnachweis. Jede Perfusionsstörung wirkt sich unmittelbar auf den myokardialen Energiehaushalt aus. Als Indikator für die Störung des Energiehaushalts kann die veränderte Nutzung unterschiedlicher energieliefernder Substrate dienen. Die Folgen von Koronarstenosen für den kardiomyozytären Energiehaushalt lassen sich demnach durch die veränderte Nutzung radioaktiv markierter Substrate erfassen und bildlich mittels nuklearmedizinischer Methoden darstellen. Während die Darstellung des myokardialen Glukosestoffwechsels bereits Eingang in die klinische Diagnostik gefunden hat, ist die Analyse des kardialen Lipidmetabolismus aufgrund der Komplexität der möglichen Stoffwechselwege schwieriger und bislang ohne klinische Bedeutung. Lipide sind aber - zumindest theoretisch - von besonderem Interesse, da ihre Oxidation einerseits für den Hauptteil der ATP-Produktion verantwortlich ist und andererseits Abbauprodukte aus dem Lipidstoffwechsel zu einer Schädigung des Herzens beitragen können. Das Ziel dieser Arbeit war dementsprechend die Bestimmung der Extraktion langkettiger Fettsäuren in (chronisch) ischämischem (hibernierendem) und in reperfundiertem ("stunned myocardium") Myokard. Als Fettsäure wurde I-123-Iodophenyl-Pentadekansäure verwendet, die vergleichbar mit Palmitinsäure in die Zellen aufgenommen und dann entweder der beta-Oxidation zugeführt oder in intrazelluläre Lipidpools integriert wird. Im ersten Teil der Arbeit erfolgten Experimente mit isolierten Rattenherzen, die flußkonstant nach Langendorff perfundiert wurden. Der Fettsäuremetabolismus wurde mittels Indikator-Verdünnungsmethode untersucht, wobei Tc-99m-Albumin als intravaskulärer Referenztracer diente. Es erfolgten Experimente zur Charakterisierung der Fettsäure-Extraktion während unterschiedlicher Flußraten und während 90minütiger Reperfusion nach 20minütiger Ischämie (Flußreduktion auf 25% des Kontrollwertes). Als Perfusat diente eine modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung, der entweder 10 mmol/l Glukose oder 10 mmol/l Glukose + 5 I.E./l Alt-Insulin zugesetzt wurden. Die Ergebnisse der Untersuchungen am isolierten Rattenherz zeigen, daß die Extraktion von Fettsäuren auch in (akut) minderperfundiertem Myokard erhalten ist. Die I-123-IPPA-Extraktion stieg bei Reduktion des Blutflusses zunächst exponentiell und bei Reduktion unter 25% des Kontrollflusses mehr als exponentiell an. Bei Zusatz von Insulin zum Perfusat war die Beziehung zwischen Fluß und Fettsäure-Extraktion qualitativ nicht verändert. Quantitativ ergaben sich Differenzen, die insbesondere das Ausmaß der Nettoextraktion bei hohen Flußraten betrafen (höher bei Zusatz von Insulin). Während Reperfusion hing die Fettsäureextraktion von der Zusammensetzung des Perfusats ab. Bei Insulinzusatz (gute intrazelluläre Glukoseverfügbarkeit) war die Fettsäureextraktion reduziert, ohne Insulinzusatz diskret gesteigert. Die Erholung der Wandbewegung ging der Normalisierung der Fettsäureextraktion zeitlich voraus. Das kapilläre Permeabilitäts-Oberflächen-Produkt (PS-Produkt) für I-123-IPPA war in beiden Perfusatgruppen während Reperfusion deutlich auf 20-30% des Kontrollwerts vermindert. Der Abfall des PS-Produkts ist primär Ausdruck einer Ischämie- (oder Reperfusions-) assoziierten Endothelschädigung mit verminderter Permeabilität für I-123-IPPA. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht. Dabei handelte es sich einerseits um Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit effektiver Reperfusion ("stunning") und andererseits um Patienten mit chronischer KHK und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion ("hibernation"). Die Ergebnisse der Patientenuntersuchungen zeigen (ähnlich wie die Daten der Experimente am isolierten Herzen), daß sich myokardiales stunning und hibernation durch unterschiedliche Muster der Fettsäureverwertung unterscheiden. Chronisch minderperfundiertes Myokard zeigte eine erhaltene Fettsäureextraktion, während die Fettsäureaufnahme in reperfundiertem Myokard vermindert war. In reperfundiertem Myokard überdauerte die Reduktion der Fettsäureextraktion die Störung der regionalen Wandbewegung. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der Experimente am isolierten Herzen wie auch der Patientenstudien, daß durch Szintigraphie mit radioaktiv markierten Fettsäuren unterschiedliche ischämische Syndrome (stunning, hibernation) differenziert werden können. Allerdings ist die Störung der Fettsäureextraktion unspezifisches Zeichen einer Myokardschädigung und auch nach Beseitigung des schädigenden Einflußes noch über einen relativ langen Zeitraum nachweisbar. Der potentielle klinische Nutzen der Fettsäureszintigraphie wird erheblich davon abhängen, inwieweit es gelingt, unterschiedliche Fettsäure-Verwertungsmuster mit der individuellen Prognose eines Patienten zu korrelieren. / The most important single procedure in nuclear cardiology is myocardial perfusion imaging with Tl-201 or one of the Tc-99m labeled tracers (sestamibi, tetrofosmin). Perfusion scintigraphy allows the assessment of perfusion on a cellular level during stress and at rest, and of myocardial viability. Besides the assessment of myocardial perfusion, the examination of myocardial energy metabolism is of special interest, because every contraction relies on a sufficient amount of high-energy phosphates and every disturbance of energy metabolism is directly followed by a disturbance of myocardial contraction. In clinical cardiology, imaging of myocardial glucose metabolism with F-18 fluoro-deoxyglucose (FDG) is the accepted gold standard for myocardial viability. Every disturbance of perfusion exerts direct influence on energy metabolism. The altered use of the different energy-yielding substrates can be regarded as an indicator of the degree of metabolic disturbance. Therefore, the consequences of coronary stenoses on energy metabolism can be assessed with radioactive substrates and imaged with nuclear medicine methods. Whereas imaging of glucose metabolism is part of today's clinical cardiology, the analysis of lipid metabolism is - due to the complexity of possible metabolic pathways - more difficult and so far without clinical relevance. However, lipids are of special importance, because (1) their oxidation is responsible for the major part of ATP production and (2) degradation products from the lipid metabolism contribute to cardiac damage. The aims of these studies were to examine the extraction of long-chain fatty acids in chronically ischemic ("hibernating") and in reperfused ("stunned") myocardium. In the experiments, I-123 iodophenylpentadecanoic acid (IPPA) served as labeled long-chain fatty acid. Cellular uptake of IPPA is comparable to palmitic acid and - after uptake - IPPA undergoes either beta-oxidation or is integrated into intracellular lipid pools. The first part of these studies deals with experiments in isolated rat hearts which were subjected to retrograde perfusion according to Langendorff. Fatty acid metabolism was analyzed in these hearts using the indicator-dilution technique with Tc-99m albumin as intravascular reference. Fatty acid extraction was assessed at different flow rates and during reperfusion after flow reduction to 25% of control for 20 min. All hearts were perfused with a modified Krebs-Henseleit solution with the addition of either 10 mmol/l glucose or 10 mmol/l glucose + 5 IU insulin. The results of the isolated rat heart experiments show that the extraction of long-chain fatty acids is preserved in myocardium subjected to (acute) low flow ischemia. IPPA extraction increased exponentially with reduction of blood flow and even showed a more than exponential increase at flow rates below 25% of control. After adding insulin to the perfusate the relation between flow and fatty acid extraction was not altered qualitatively. Quantitatively, differences were detected which primarily refer to a higher net extraction at high flow rates. Fatty acid extraction during reperfusion depended on the composition of the perfusate. After addition of insulin (high intracellular glucose availability) fatty acid extraction was reduced, whereas it was increased without insulin. Recovery of wall motion preceded the normalization of fatty acid extraction. The capillary permeability-surface product (PS product) for IPPA was reduced in both perfusate groups to 20-30% of control. The decrease of the PS product can be primarily attributed to ischemia- and/or reperfusion-associated endothelial damage. The second part of these studies deals with the examination of (1) patients after acute myocardial infarction with effective reperfusion (clinical model of "stunning") and (2) patients with chronic coronary artery disease and reduced left ventricular function ("hibernation"). The results in these patient groups show (comparable to the data of the isolated heart experiments) that myocardial stunning and hibernation can be distinguished by different patterns of fatty acid utilization. Fatty acid extraction was preserved in chronically hypoperfused myocardium, whereas it was reduced in reperfused segments. In reperfused myocardium, the reduction of fatty acid extraction outlasted the wall motion abnormality. In conclusion, the results show that scintigraphy with radio-labeled long chain fatty acids can distinguish between different ischemic syndromes (stunning, hibernation). However, the alteration of fatty acid extraction is an unspecific sign of cardiac damage which persists after removal of the harmful stimulus. The potential clinical benefit of fatty acid scintigraphy will largely depend on the definition of different fatty acid utilization patterns and the correlation of these utilization patterns with the prognosis of individual patients.

Die Migration und Proliferation vaskulärer Zellen spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen und trägt zudem in hohem Maße zu restenosebedingten Komplikationen interventioneller Therapien der Atherosklerose bei. Dies bedingt ein großes Interesse an pharmakologischen Interventionsmöglichkeiten zur Prävention / Therapie atherosklerotischer und restenotischer vaskulärer Läsionen. Dabei kommen neben lokal applizierbaren Substanzgruppen insbesondere Pharmaka in Betracht, die bereits Anwendung zur Behandlung metabolischer Risikofaktoren kardiovaskulärer Erkrankungen finden. Hierzu gehören insbesondere die oralen Antidiabetika vom Typ der Thiazolidindeone, die als Liganden für den "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma" (PPARg) agieren. PPARs sind eine Gruppe neuer Regulatoren der Genexpression, für die in den vergangenen Jahren eine Reihe vaskulärer Wirkungen nachgewiesen wurden. Wir konnten zeigen, daß die Proliferation und Migration von Gefäßmuskelzellen durch PPARg-Liganden gehemmt wird. Untersuchungen zu den beteiligten Signalübertragungsschritten ergaben, daß die pharmakologische Aktivierung von PPARg in Gefäßmuskelzellen insbesondere die durch die Mitogen-aktivierten Protein Kinasen ERK1/2 vermittelte Signaltransduktion beeinflußt. Diesbezüglich haben wir nachgewiesen, daß PPARg in Gefäßmuskelzellen die mitogene Signaltransduktion via ERK1/2 MAPK -> Elk-1 -> c-fos und die chemotaktische Signalübertragung via ERK1/2 MAPK -> Ets-1 -> Matrixmetalloproteinase-9 hemmt. Wir konnten ferner zeigen, daß PPARg-Liganden die Endothelzellmigration hemmen, die durch die Neovaskularisation atherosklerotischer Plaques und der damit verbundenen erhöhten Vulnerabilität einer Plaqueruptur eine Rolle in der Pathobiologie der Atherosklerose spielt. Diese migrationshemmende Wirkung der PPARg-Liganden basiert vermutlich auf einer Inhibition der für die Endothelzellmigration erforderlichen Signaltransduktion über den PI3 Kinase -> Akt -> eNOS Pathway. Die Inhibition dieses Signalwegs könnte die Folge der von uns beobachteten PPARg-Ligand-induzierten Expression der Phosphatase PTEN sein, die den PI3K -> Akt Signalweg negativ reguliert und die Aktivierung und Phosphorylierung von Akt inhibiert. Somit haben PPARg-aktivierende Liganden eine wichtige Funktion in der Behandlung der metabolischen Hauptrisikofaktoren kardiovaskulärer Erkrankungen, spielen aber gleichzeitig eine vermutlich ebenso wichtige Rolle in der Protektion atherosklerotischer und restenosebedingter Gefäßwandveränderungen durch direkte vaskuläre Effekte. / Migration and proliferation of vascular cells not only play an important role in the pathogenesis of atherosclerotic lesion formation, but also contribute to restenosis after therapeutic angioplasty. Therefore, pharmacological strategies for the prevention and/or treatment of atherosclerotic and restenotic vascular lesions are of great clinical interest. This involves substances that can be locally administered via stents, as well as agents that are already in clinical use for the treatment of metabolic risk factors. Among the latter, antidiabetic thiazolidinediones which function as ligands for the "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPARg), have been identified as promising drugs to target vascular lesion formation. PPARs constitute a group of novel regulators of gene expression, that exert several vascular effects. We report that vascular smooth muscle cell proliferation and migration is inhibited by PPARg-ligands. Investigating the signalling steps that are involved, we find that pharmacological activation of PPARg interferes with signal transduction through the mitogen-activated protein kinases ERK1/2 in vascular smooth muscle cells. We demonstrate that PPARg inhibits mitogenic signal transduction via ERK1/2 MAPK -> Elk-1 -> c-fos and also blocks chemotactic signalling through the ERK1/2 MAPK -> Ets-1 -> matrix metalloproteinase-9 pathway in vascular smooth muscle cells. We also showed that PPARg-ligands inhibit endothelial cell migration, which participates in the neovascularization of atherosclerotic plaques, thereby contributing to plaque destabilization and increased risk of plaque hemorrhage. This antimigratory action of PPARg-ligands results from an inhibition of signal transduction via PI3 Kinase -> Akt -> eNOS, a pathway that is crucial for endothelial cell migration. Since we observed a PPARg-ligand-induced upregulation of PTEN, a phosphatase that negatively regulates the PI3K -> Akt signalling pathway, this might constitute the mechanism by which PPARg-ligands inhibit endothelial cell migration. In conclusion, PPARg-activating ligands may provide a dual benefit in cardiovascular disease by ameliorating metabolic risk factors, as well as protecting the vasculature from atherosclerotic and restenotic alterations through direct vascular effects.

Die chirurgische und strahlentherapeutische Behandlung oropharyngealer Tumoren führt häufig zu einer Beeinträchtigung des Schluckens und Sprechens. Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des Schweregrades der Schluck- und Sprechprobleme bei Patienten, die wegen Tumoren der Regio tonsillaris nach unterschiedlichen Operationsmethoden behandelt wurden. 54 Patienten mit oropharyngealen Tumoren (unterteilt nach den Operationsmethoden: A: Tumortonsillektomie; B: Oropharynxteilresektion mit primärem Wundverschluß; C: Oro-pharynxteilresektion mit plastischer Rekonstruktion) wurden mittels Befragung, mit einem standarisierten Fragebogen, einem kompletten HNO-Status inklusive transnasaler Endo-skopie, mit drei unterschiedlichen Sprachverständlichkeitstests und einer Röntgenkine-matographie untersucht. Die besten funktionellen Resultate (sowohl der Schluck- als auch der Sprechfunktion) zeigten sich in Gruppe A, während sich in den Gruppen B und C deutlich schlechtere Ergebnisse fanden. Zwischen den Gruppen B und C ließen sich nur geringe Unterschiede feststellen. Die statistische Analyse konnte eine positive Korrelation der Ergebnisse innerhalb der Sprach-verständlichkeitstests sowie der drei Tests untereinander nachweisen. Die Arbeit zeigt, daß durch Oropharynxteilresektionen mit primärem Wundverschluß und mit plastischer Rekonstruktion annähernd gleichwertige Resultate erzielt werden, obwohl der operationsbedingte Gewebedefekt vor plastischer Rekonstruktion deutlich größer ist. Diese Ergebnisse widersprechen einigen Literaturangaben, die schlechtere funktionelle Ergebnisse nach plastischer Rekonstruktion beschreiben. Die Arbeit zeigt außerdem, daß sich die drei verwendeten Sprachverständlichkeitstests für die Untersuchung der beeinträchtigten Sprech-funktion nach operativer Behandlung oropharyngealer Tumoren eignen. / The surgical and radiotherapeutical treatment of oropharyngeal tumors often results in swallowing and speech malfunction. The purpose of this study is to investigate the severity of swallowing and speech malfunction in patients with tumors of the tonsillar region, which were treated by different surgical strategies. 54 Patients with oropharyngeal tumors (seperated according to the surgical strategy: A: radical tonsillectomy; B: partial oropharyngectomy and primary closure; C: partial oropharyngectomy and plastic reconstruction) were investigated by interrogation, a standardized questionaire, a full otorhinolaryngological examination including transnasal endoscopy, three different speech tests and a radiographic swallow examination. The best functional results (regarding swallow- as well as speech function) were found in group A. The functional results in group B and C were distinctly worse, but only minimal differences could be found between these two groups. Statistical analysis confirmed a positive correlation of the results of the three speech tests and beetween the three speech tests. The study shows very similar functional results after partial oropharyngectomy with primary closure and partial oropharyngectomy with plastic reconstruction, although the tissue defect before plastic reconstruction was distinctly greater. These results differ from some results in the literature, which describe worse functional results after plastic reconstruction. The study also shows the usability of the three speech tests to assess variant degrees of speech malfunction after surgical and radiotherapeutical treatment of oropharyngeal tumors.

Peritoneale Verwachsungen sind die häufigste Komplikation nach operativen Eingriffen. Sie haben abdominelle Beschwerden, chronische Ileuszustände und den akuten Ileus zur Folge. Diese peritonealen Reaktionen sind bei Neugeborenen und Säuglingen besonders ausgeprägt. Seit es operative abdominelle Eingriffe gibt, stellt das Vermeiden von peritonealen Adhäsionen ein zentrales Problem dar. Eine Vielzahl von Substanzen, lokal oder systemisch angewendet, wurde getestet, um Adhäsionen zu vermeiden. Bis heute hat sich kein gesicherter Standard für die Sekundärprophylaxe von Adhäsionen etabliert. Eine nicht ausreichende Wirksamkeit oder klinisch nicht akzeptable Nebenwirkungen sind dafür die Ursache. Das primäre Vermeiden von Verwachsungen steht nach wie vor im Mittelpunkt chirurgischer Bemühungen. Das organschonende Operieren und das Verbannen von Talkum an den Handschuhen der Chirurgen sind weltweit anerkannte Maßnahmen der Primärprophylaxe von Adhäsionen. Dass man auch den Abrieb von Bauchtüchern, die üblicherweise aus Baumwolle gefertigt sind, für die Entstehung von Adhäsionen verantwortlich machen muss, ist seit langem bekannt, wurde aber bisher in der operativen Praxis weitestgehend ignoriert. Die vorliegende tierexperimentelle Arbeit am Rattenmodell zeigt, dass die Verwendung alternativer Werkstoffe (Polyestergewebe) anstelle der üblichen Baumwolltücher zu einer deutlichen Verminderung der Adhäsionszahl und -stärke führt. Im zweiten Teil der Arbeit wird gezeigt, dass neben diesen primärprophylaktischen Maßnahmen auch sekundär Adhäsionen reduziert werden können. Wir untersuchten hierzu die Wirkung von PF 5080, einem Perfluorcarbon, auf das Peritoneum. Eine deutliche Reduktion der postoperativen Verwachsungen am Rattenmodell ließ sich nachweisen. Die lokale und systemische Wirkungsweise dieser Substanz ist noch weitgehend unbekannt und bedarf weiterer Forschung. / Peritoneal adhesions are the most common complication after surgical procedures. They often cause abdominal pain and bowel obstruction. Those peritoneal reactions are very intense in newborn and infants. Since the first days of open abdominal surgery the avoidance of adhesions has been a key problem. A countless array of drugs for local or systemic use to reduce adhesions has been tested. Until now no proven standard of secondary prophylaxis against adhesions has been established. The reasons are inefficiency or unacceptable side effects. The primary avoidance of adhesions is still the main focus for surgeons. Surgical techniques which keeps the organ carefully and the banishment of talcum from surgical gloves are widely acknowledged standards in the primary prophylaxis of adhesions. The fact that cotton particles from surgical swabs also contribute to postoperative adhesions has been known for along time but until now ignored in surgical practice. This study shows that the use of alternative material like polyester instead of cotton during operation does strongly reduce the formation of adhesions in rat. A further finding of this study is that the instillation of PF 5080, a Perfluorocarbon, in the late phase of the operation in the abdominal cavity does also reduce postoperative adhesions in rat. The local and systemic mode of function remains unknown and will be the subject to further research.