Mikroprozessorgesteuerte Implantate haben sich in zahlreichen Bereichen der Medizin etabliert. Physiologische, korpereigene Parameter werden erfasst, abgespeichert und konnen durch Telemetriesysteme weitergeleitet werden. Zusatzlich stehen Therapieoptionen zur Verfugung. Dazu zahlen Neurostimulatoren, welche im Bereich der Schmerztherapie und des fortgeschrittenen Morbus Parkinson erfolgreich angewendet werden ebenso wie Systeme zur Medikamentenapplikation. Beispielhaft hat sich die Entwicklung aktiver Implantate jedoch im Bereich der Herzschrittmacher- und Defibrillatortherapie vollzogen. Die vorliegende Arbeit beschaftigt sich mit der Erforschung physiologischer kardialer Parameter und ihrer Erfassung mit Hilfe von implantierbaren Sensoren. Dabei werden grundlegende technische Aspekte, die spezielle Sensorik zur Erfassung verschiedener Parameter und die Signalverarbeitung dargestellt. Es werden die bereits heute vielfaltigen Moglichkeiten implantierbarer kardialer Monitoringsysteme diskutiert. Neue Moglichkeiten wie das Monitoring ischamischer Ereignisse werden eroffnet. / Mikroprocessor controlled implantable systems are standard in many medical specialities. Physiological parameters can be recorded, stored and transfered via telemetry systems. In addition different therapeutic options are available: neurostimulation to treat patients with refractory pain and morbus parkinson, drug pumps for infusion of insulin etc.. Cardiac pacemakers and implantable cardioverter defibrillators were the driving force in the development of implantable sensors. We investigated different physiological cardiac parameters via implantable sensors. In this paper we discuss basic technical aspects, sensors, signal conditioning and signal analysis. The spectrum of available implantable sensors is shown. New options like the monitoring of transient myocardial ischemia are presented.

Der Scavenger Receptor BI (SR-BI) vermittelt den selective lipid transfer von Cholesterol und Vitamin E aus HDL in die Leber. Die zelluläre Aufnahme verschiedener Lipide aus HDL über den selben Mechanismus, vermittelt durch den selben Rezeptor wirft die Frage auf, ob diese Aufnahmeprozesse einander beeinflussen. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, daß die Aufnahme von neutralen Lipiden (Cholesterolester, Triacylglycerol) aus HDL in die Zelle von der Lipidzusammensetzung der Donorpartikel abhängen könnte. Wir untersuchten, ob der Vitamin-E-Gehalt von HDL die Aufnahme und den Efflux von Cholesterol in und aus HepG2-Zellen beeinflußt. Die Inkubation von HepG2-Zellen mit [3H]Cholesterol-markiertem HDL mit ansteigendem Vitamin-E-Gehalt ergab eine steigende Aufnahme von Vitamin E, während sich die Cholesterolaufnahme nicht veränderte. Der erhöhte zelluläre Gehalt an Vitamin E bewirkte eine Reduktion der PKC-Alpha- und SR-BI-Expression in Verbindung mit einem erniedrigten Cholesterolefflux aus HepG2-Zellen zu nativem HDL als Akzeptorpartikel. Die Verarmung der Zellen an Cholesterol führte zu einer erniedrigten PKC-Alpha- und SR-BI-Expression. Hingegen veränderte die Erhöhung des zellulären Cholesterolgehalts von HepG2-Zellen die PKC-Alpha- und SR-BI-Expression nicht, während der Cholesterolefflux aus HepG2-Zellen zu HDL im Vergleich zur Kontrolle gesteigert war. Wir schließen aus diesen Ergebnissen, daß Vitamin E und Cholesterol die SR-BI-Expression modulieren können und daß SR-BI den Efflux und möglicherweise auch den Influx von Cholesterol in HepG2-Zellen vermittelt. / The scavenger receptor BI (SR-BI) mediates selective lipid transfer of cholesterol and vitamin E from HDL to the liver. Cellular uptake of different lipids from HDL by the same mechanism, mediated by the same receptor rise the question, whether these uptake processes affect each other. Recent results show that the cellular uptake of neutral lipids (cholesterol ester, triacylglycerol) from HDL may depend on the lipid composition of the donor particles. We investigated whether the vitamin E-content of HDL affects cholesterol uptake and efflux by HepG2 cells. Incubation of HepG2 cells with [3H]cholesterol-labeled HDL, which contained increasing vitamin E-concentrations resulted in an increased uptake of vitamin E, whereas the cholesterol uptake did not change. The increased cellular content of vitamin E caused a decreased PKCalpha and SR-BI-expression combined with a decreased cholesterol-efflux from HepG2 cells to native HDL as acceptor. Depletion of cellular cholesterol decreased PKC-alpha and SR-BI-expression in HepG2 cells. Increase of cellular cholesterol of HepG2 cells, however, did not change PKCalpha and SR-BI-expression, whereas cholesterol-efflux from HepG2 cells to HDL increased. We conclude that vitamin E and cholesterol can modulate the SR-BI-expression and that SR-BI mediates the efflux and possibly also the influx of cholesterol by HepG2 cells.

In Europa stellt die Multiple Sklerose (MS) die häufigste neuroimmunologische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) dar. Relevante Daten zum Krankheitsverlauf der MS wurden durch Untersuchungen im Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelits (EAE) gewonnen. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand wandern autoreaktive T-Zellen vom T-Helfer-1 (Th-1) Typ in das ZNS ein und lösen eine gegen Bestandteile der Markscheide gerichtete Entzündung aus. Diese Zellen exprimieren große Mengen des für sie typischen Zytokin Interferon-gamma (IFN-gamma), was in zahlreichen Zelltypen die Expression des Tryptophan degradierenden Enzyms Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) induziert. Seit 1998 ist bekannt, dass die Inhibition der IDO zu einer durch T-Zellen vermittelten Abstoßung allogener Feten führt. Diese immunregulatorische Funktion von IDO konnte auf den schnellen Abbau der essentiellen Aminosäure Tryptophan und der im folgenden Abbauweg synthetisierten T-Zell-toxischen Metabolite zurückgeführt werden. Da im entzündeten ZNS-Gewebe während der MS und der EAE das IDO induzierende Zytokin IFN-gamma ebenfalls exprimiert wird, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden in wie weit die IDO an der Immunregulation des ZNS unter autoimmuner Neuroinflammation während EAE, beteiligt ist. Mittels HPLC konnte gezeigt werden, dass die relative IDO Aktivität im ZNS während der akuten und der Erholungsphase der Erkrankung signifikant gesteigert ist. Erfolgte ab dem Ausbruch der Erkrankung die systemische Inhibition der IDO Aktivität mit dem spezifischen IDO-Inhibitor 1-Methyl-Tryptophan, so führte dies zu einem signifikant schwereren Krankheitsverlauf im Vergleich zu Kontrolltieren. Mittels Immunzytochemie wurde gezeigt, dass aktivierte Mikroglia IDO im entzündeten ZNS und in Zellkultur nach IFN-gamma Stimulation exprimieren. Aufgrund von RT-PCR Analysen weiterer Enzyme des Kynureninweges konnte dessen Regulation während EAE nachgewiesen werden Entlang dieses Stoffwechselweges werden T-zell-toxische Tryptophanmetabolite gebildet die an der Eliminierung autoreaktiver T-Zellen im ZNS während der Erholungsphase der EAE beteiligt sein könnten und somit die aktivierten Th1 Zellen im ZNS einen antiinflammatorischen Rückkopplungsmechanismus auslösen. / Multiple sclerosis (MS) is the most widespread neuroimmunological disease of the central nervous system (CNS) in Europe. By applying the animal model of MS, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), important insights into the disease course of MS have been gained. At present it is accepted that at the onset of the disease myelin-reactive T helper type 1 (Th1) cells infiltrate the CNS and induce autoimmune neuroinflammation. Activated Th1 cells express high amounts of the cytokine interferon-gamma (IFN-gamma). This pro-inflammatory signaling molecule is known to induce the expression of the tryptophan-degrading enzyme Indolmaine 2,3- Dioxygenase (IDO) in several cell types. Since 1998 it is known that inhibition of IDO induces the T cell-mediated rejection of allogeneic concepti in mice. The mechanism of this immunregulatory function of IDO was shown to be due to the degradation of the essential amino acid tryptophan and the subsequent synthesis of T cell toxic metabolites. Since the IDO-inducing cytokine IFN-gamma is also expressed within inflamed CNS tissue during MS and EAE, the present work investigated the role of IDO in immunregulation of the CNS during autoimmune neuroinflammation in the EAE model. A significant increase in relative IDO activity within the CNS during the acute and remission phases of EAE was identified by HPLC analysis. Systemic inhibition of IDO activity by the specific IDO inhibitor 1-methyl-tryptophan reduced the remission and exacerbated the progression of the disease in comparison to control animals. Activated microglia were identified by immunocytochemistry as IDO-expressing cells within the acute inflamed CNS and in cell culture after IFN-gamma stimulation. Enzymes following IDO in the kynurenine pathway were shown by RT-PCR to be up-regulated in the disease course. The analyzed enzymes are known to produce T cell toxic tryptophan metabolites and might therefore be involved in the elimination of autoreactive T cells from CNS tissue. In conclusion, the presented data support the view that autoreactive Th1 cells in the CNS induce a self-limiting negative feedback mechanism which limits the spread of inflammation, thereby reducing bystander damage in the CNS.

Der humane Stammzellfaktor (SCF) ist ein zentraler Wachstumsfaktor für Mastzellen in der Dermis und für Melanozyten in den Basalzellschichten der Epidermis. Er wird u. a. von Keratinozyten produziert. In dieser Arbeit wurde die mögliche Regulation der Expression von SCF aus Keratinozyten durch All-Trans-Retinsäure (RA) und Dexamethason in vitro an Hand der HaCaT-Zelllinie untersucht. Die HaCaT-Zellen wurden mit den beiden o. g. Substanzen (10 hoch -5 M bis 10 hoch -9 M) über 24 Stunden und 11 Tage inkubiert. Die Auswertung der HaCaT-Zellzahl, des Gesamt-Proteins SCF, dessen Splicevarianten (mSCF, sSCF) und der Rezeptoren von RA (RAR-alpha, -beta, -gamma) und von Dexamethason (GR-alpha, -beta) erfolgte mittels ELISA und RT-PCR. Dabei ergaben sich folgende Resultate: RA bewirkt einen Anstieg von SCF, Dexamethason bewirkt bei Kurzinkubation eine deutliche Zunahme von SCF, bei Dauerinkubation einen starken Abfall. Die RA-Rezeptoren RA-alpha und -gamma waren nach Inkubation mit RA verstärkt nachzuweisen; die Glukokortikoid-Rezeptoren GR-alpha und -beta zeigten nach Inkubation mit Dexamethason ebenfalls eine vermehrte Expression. Die Expression des Mastzellwachstumsfaktors SCF könnte deshalb unter physiologischen, pathologischen und therapeutischen Bedingungen durch Retinoide und Glukokortikoide reguliert sein. / The human stem cell factor (SCF) is a crucial growth factor for mast cells in the dermis and for the melanocytes in the basal layers of the epidermis. SCF is produced, among others, by keratinocytes. This study examines the possible regulation of the expression of SCF from keratinocytes by all-trans retinoic acid (RA) and dexamethasone in vitro by the keratinocyte cell line HaCaT. The HaCaT-cells were incubated for 24 hours or 11 days, respectively, with one of the above mentioned substances (10 to the power of -5 M to 10 to the power of -9 M). The analysis of the number of HaCaT-cells, of the total SCF protein, its splice variants (mSCF, sSCF), the receptors of RA (RAR-alpha, -beta, -gamma), and of the dexamethasone (GR-alpha, -beta) was done by ELISA and RT-PCR. The following results were found: RA induces an increase of SCF, dexamethasone at a short incubation period a considerable increase of SCF, and at long-term incubation a strong decrease. The RA-receptors RA-alpha und -gamma expression is increased after incubation with RA, and the glucocorticoid-receptors GR-alpha and -beta after the incubation with dexamethasone. Therefore, it is probable that the increase of the mast cell growth factor SCF under physiological, pathological and therapeutic conditions could be regulated by retinoic acid and glucocorticoids.

Die Diagnostik von angeborenen Herzfehlern, und vor allem die häufig lebenslange postoperative Verlaufskontrolle dieser Patienten, verlangt nach einem möglichst schonenden und dennoch zuverlässigen bildgebenden Verfahren. In der Regel wird hierzu die Echokardiographie eingesetzt, die jedoch insbesondere bei älteren Patienten aufgrund eines unzureichenden Schallfensters Schwierigkeiten bereitet. Für diese Patienten bietet sich die Magnetresonanztomographie (MRT) als alternatives bildgebendes Verfahren an. Ziel dieser Untersuchung war es, nach der Evaluation zweier funktioneller MRT-Methoden, der Flussmessung im Phantomversuch und der Ventrikelfunktionsanalyse im Vergleich zur 3D-Echokardiographie, verschiedene MR-Methoden an 6 verschiedenen Patientenkollektiven mit verschiedenen angeborenen Herzfehlern unkorrigiert und operativ korrigiert anzuwenden. 1. Bei Patienten mit Aortenisthmusstenose zeigte sich, dass neben der guten Korrelation der Abschätzung des Druckgradienten über einer Stenose oder Re-Stenose mit Hilfe der MR-Flussmessung, auch die drei-dimensionale Rekonstruktion aus der MR-Angiographie (MRA) zusätzliche Informationen liefert. 2. In der postoperativen Verlaufskontrolle von Patienten mit Fallott´scher Tetralogie ergab die Analyse der mit der MRT ermittelten Funktionsparameter Regurgitationsfraktion über der Pulmonalklappe und rechtsventrikulärer Volumina eine Korrelation zwischen der QRS-Dauer und dem rechtsventrikulären enddiastolischen Volumen (RV-EDV), was auf eine mechanoelektrische Interaktion bei der Genese ventrikulärer Arrhythmien hinweist. 3. Die MRT war in der Lage bei Patienten mit kongenital korrigierter Transposition der grossen Gefässe alleine aufgrund der Analyse der Morphologie die Diagnose dieser Fehlbildung zu stellen und in der Mehrzahl der Fälle Begleitfehlbildungen aufzudecken. 4. Mit Hilfe der MR-Flussmessung konnten bei Patienten nach arterieller und atrialer switch Operation zur Korrektur einer kompletten Transposition der grossen Gefässe sowohl Stenosen im Vergleich zur invasiven Herzkatheteruntersuchung sicher quantifiziert werden als auch unphysiologische Flussverhältnisse, die möglicherweise das Auftreten von Stenosen in den Pulmonalarterien oder dem venösen "baffle" begünstigen, erkannt werden. 5. Bei der seltenen Ebsteinanomalie erwies sich die MRT als zuverlässige Methode insbesondere die pathologische Anatomie der Trikuspidalklappe zu detektieren, als auch die Ventrikelfunktion zu quantifizieren. 6. Nach Fontanoperation erwies sich die MRT mit der Ventrikelfunktionsanalyse und Flussmessung ebenfalls als geeignete Methode, um pathologische Flussverhältnisse im Operationsgebiet zu detektieren und ihren möglichen Einfluss auf die ventrikuläre Funktion zu analysieren. In der Primärdiagnostik und insbesondere in der postoperativen Verlaufskontrolle von angeborenen Herzfehlern stellt die MRT somit unter Einsatz der MR-Flussmessung und Ventrikelfunktionsanalyse eine zuverlässige nicht-invasive Methode dar, die auch im Vergleich zur Herzkatheteruntersuchung einige Vorteile aufweist. / The diagnostics of congenital heart disease, and especially the need for frequent lifelong postoperative follow-up examinations, require an imaging modality as gentle and reliable as possible. The method commonly used for this purpose ? echocardiography - is associated with some disadvantages, especially in older patients with an insufficient acoustic window. For these patients magnetic resonance imaging (MRI) is an alternative imaging modality. The aim of this study was to evaluate two functional MR methods, flow measurement with a flow phantom and ventricular function analysis in comparison to 3D echocardiography. These methods were performed in 6 different groups of patients with uncorrected or surgically corrected congenital heart diseases. 1. Beside a good correlation between the estimated pressure gradients in the area of stenoses and re-stenoses in patients with coarctation with the aid of MR flow measurements, three-dimensional reconstruction from MR angiography (MRA) data supplies additional information. 2. The analysis of parameters such as regurgitant fraction over the pulmonary valve and right ventricular volumes derived by MRI in the postoperative follow-up of patients with tetralogy of Fallot showed a correlation to QRS duration which indicates a mechanoelectrical interaction as one etiology of arrhythmias in these patients. 3. The diagnosis of a congenitally corrected transposition of the great arteries could be made only by anatomical evaluation of the MR images. In the majority of patients all additional anomalies could be detected by MRI. 4. With the use of MR flow measurements as compared to gradients measured invasively by cardiac catheterization it was possible to reliably quantify stenoses. Furthermore, unphysiologic flow patterns, which could favor the development of pulmonary artery or "baffle" stenoses, could be detected. 5. MRI could be reliably used to detect the abnormal morphology of the tricuspid valve in patients with Ebstein anomaly and to quantify ventricular function in these patients. 6. Furthermore, after Fontan operation MRI was a suitable method to detect pathologic flow patterns at the operation site and to analyze their potential effects on ventricular function. MRI using the techniques of flow measurements and ventricular function analysis is a reliable non-invasive tool in the primary diagnostic procedure and especially in the postoperative follow-up of congenital heart disease. It has advantages even in comparison with the invasive method of cardiac catheterization.

Das Gen für die Expression von Helicobacter pylori Urease wurde in das Genom von Salmonella typhi Ty21a (Typhoral() integriert. Der resultierende Stamm erhielt die Bezeichnung Salmonella typhi Ty21a(pDB1). Neun gesunden Probanden wurde Salmonella typhi Ty21a(pDB1) verabreicht. In der Kontrollgruppe erhielten drei gesunde Probanden Salmonella typhi Ty21a. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei keinem der Probanden beobachtet. Zehn von 12 Probanden zeigten eine humorale Immunantwort gegen Antigene von Salmonella typhi, nachgewiesen über die Detektion spezifischer Antikörper produzierender Zellen, aber bei nur zwei Probanden ließ sich eine Serokonversion nachweisen. Eine zelluläre Immunantwort gegen das H-Antigen von Salmonella typhi konnte bei insgesamt fünf Probanden nachgewiesen werden. Insgesamt sechs Probanden zeigten eine zelluläre Immunantwort gegen Urease von Helicobacter pylori in zumindest einem von drei der zur Anwendung gebrachten Testsysteme (Proliferation, T-cell-Elispot, IFN-gamma Elisa). Eine humorale Immunantwort gegen Urease von Helicobacter pylori konnte bei keinem der Probanden nachgewiesen werden. Ty21a(pDB1) ist somit ein geeigneter Prototyp zur Optimierung einer Salmonella basierte Impfung zur Induktion einer zellulären Immunantwort, die zu einer protektiven Immunität gegenüber Helicobacter pylori führen könnte. / Helicobacter pylori urease was expressed in the common live typhoid vaccine Salmonella typhi Ty21a (Typhoral() yielding Salmonella typhi Ty21a(pDB1). Nine volunteers received Salmonella typhi Ty21a(pDB1) and three control volunteers received Salmonella typhi Ty21a. No serious adverse effects were observed in any of the volunteers. Ten out of 12 volunteers developed humoral immune responses to the Salmonella carrier as detected by antigen-specific antibody-secreting cells but only two volunteers seroconverted. A total of five volunteers showed cellular responses to the carrier. Six out of nine volunteers that had received Salmonella typhi Ty21a(pDB1) showed a T-cell response to Helicobacter urease in at least one of the three assays for detection of cellular response (Proliferation, T-cell-Elispot, IFN-gamma Elisa). No volunteer had detectable humoral responses to urease. Salmonella typhi Ty21a(pDB1) is a suitable prototype to optimize Salmonella-based vaccination for efficient cellular responses that could mediate protective immunity against Helicobacter.

In den letzten Jahren haben sich die Empfehlungen für eine Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie bezüglich Antibiotikawahl und Applikationsdauer verändert und gehen nicht speziell auf die Kinderherzchirurgie ein. Im Deutschen Herzzentrum Berlin wurde seit 1988 bei Operationen aufgrund angeborener Herzfehler die Kombinationsprophylaxe mit Piperacillin und Cefotaxim angewandt. Neue internationale Empfehlungen schlagen jedoch ein Cephalosporin der I. oder II. Generation vor. Fragestellung dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist deshalb, ob eine Umstellung der im DHZB üblichen Kombinationsprophylaxe auf eine Monoprophylaxe mit Cefotiam gerechtfertigt ist. Vom 1.3. - 31.8. 1995 wurden 180 Patienten mit Operationen am offenen Herzen in die Studie eingeschlossen. 99 Patienten erhielten die bisher im DHZB etablierte Kombinationsprophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin (Cx/P-Gruppe). 81 Patienten bekamen eine Monoprophylaxe mit Cefotiam (Ct-Gruppe). Die postoperative Infektionsrate betrug in der Ct-Gruppe 14,8 % und in der Cx/P-Gruppe 17,2 %. Die Prophylaxe erfolgte für beide Gruppen durchschnittlich 103 Stunden bzw. 110 Stunden. Die Studie konnte aufgrund geringer Patientenanzahl aus statistischer Sicht keinen Beweis für einen Unterschied erbringen. Dafür zeigte die Metaanalyse, daß auch bei einer großen Patientenanzahl (n=4177) kein statistischer Unterschied zwischen einer Schmalspektrum- und einer Breitspektrumprophylaxe besteht. Es wurde ferner gezeigt, daß Cefotiam den Anforderungen einer effektiven Prophylaxe gerecht wird und Vorteile gegenüber der Kombinationsprophylaxe aufweist. Die Studie hat dazu beigetragen, daß seit 1996 in der Kinderherzchirurgie im DHZB eine Monoprophylaxe mit einem Cephalosporin der I. Generation - Cefazolin - durchgeführt wird und hat weiterhin eine Verkürzung der Prophylaxedauer bewirkt. / Perioperative antibiotic prophylaxis for patients with congenital heart diseases Recommendations for antimicrobial prophylaxis regarding the choice of antibiotics and the application time have changed and do not include cardiac surgery for infants. A combination of piperacillin and cefotaxim has been used since 1988 in the German Heart Institute of Berlin. Updated recommendation now propose the use of a I. or II. generation cephalosporin. The purpose of this prospective study was to evaluate whether a change from the so long used combined prophylaxis towards a monoprophylaxis with cefotiam is justified. From 1st of March until 31st of August 1995 a total number of 180 patients with an open heart surgery were included into the study. 99 patients received a combination with cefotaxim and piperacillin (cx/p-group), which was the standard combination in the German Heart Institute of Berlin. 81 patients received a monoprophylaxis with cefotiam (ct-group). The postoperative rate of infections was 14,8 % in the ct-group and 17,2 % in the cx/p-group. For both groups the duration of prophylaxis was on average 103 respectively 110 hours. Due to a relatively small number of patients the study could not show a statistically significant difference between both prophylactic regimes. The performed meta-analysis comparing the postoperative infections in small spectrum and broad spectrum prophylaxis in the open heart surgery did not find a significant difference in a large group of patients (n=4177). Our study supports the fact, that cefotiam meets the criteria of an effective antibiotic prophylaxis and has additional benefits compared to the combined prophylaxis scheme. The results of this study have led to a replacement of the old perioperative prophylaxis regime by cefotiam for open heart surgery for infants in the German Heart Institute of Berlin since 1996 and have led to a reduction of the application time during the prophylaxis.

Hintergrund. Untersuchungen bei Patienten mit funktionellen Mutationen des Noradrenalin-Transporter-Gens deuten darauf hin, dass eine verminderte Noradrenalin-Wiederaufnahme zur Pathophysiologie der idiopathischen Orthostatischen Intoleranz beitragen kann. Methoden. In einer doppeltblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie wurden die kardiovaskulären Effekte einer selektiven pharmakologischen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (2x 8 mg Reboxetin p.o.) bei gesunden Testpersonen untersucht. In der ersten Teilstudie (n=23) wurden autonome Funktionstests und eine Kipptischuntersuchung durchgeführt. Herzfrequenz, Blutdruck und zerebrale Blutflussgeschwindigkeit wurden dabei kontinuierlich nicht-invasiv gemessen. Herzzeitvolumen und peripherer Widerstand wurden impedanzkardiografisch bestimmt. In einer zweiten Teilstudie (n=10) wurde der Effekt akuter selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf die Sensitivität gegenüber blutdruckwirksamer Pharmaka getestet. Dafür wurden steigende intravenöse Dosen von Phenylephrin, Isoproterenol und Nitroprussid gegeben und die Änderungen von Blutdruck und Herzfrequenz in individuellen Dosis-Wirkungskurven bestimmt. Ergebnisse. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung waren Herzfrequenz und Blutdruck im Liegen erhöht. Während der Kipptischuntersuchung führte die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zu einer deutlich gesteigerten Herzfrequenz (120+/-3 /min vs. 83+/-3 /min unter Placebo, p / Background. Observations in patients with functional mutations of the norepinephrine transporter (NET) gene suggest that impaired norepinephrine uptake may contribute to idiopathic orthostatic intolerance. Methods. In a double-blind, placebo-controlled, and randomized crossover study we investigated the cardiovascular effects of acute selective pharmacological inhibition of the norepinephrine transporter (2x 8mg reboxetine p.o.) on healthy volunteers. Autonomic function test and a graded head-up tilt test were performed (n=23). Heart rate, blood pressure and cerebral blood flow velocity were measured non-invasively and continuously. Cardiac output and peripheral resistance were measured by impedance cardiography. In a smaller subset of volunteers (n=10) we also investigated the effects of acute inhibition of the Norepinephrine transporter on the sensitivity to pressor and depressor agents. Therefore, increasing doses of phenylephrine, isoproterenol, and nitroprusside were administered intravenously and individual dose-response-curves were plotted. Results. Norepinephrine reuptake inhibition increased both, supine heart rate and blood pressure. During head-up tilt, heart rate was profoundly increased with norepinephrine reuptake inhibition (120+/-3 /min vs. 83+/-3 /min with placebo, p

Das Mammakarzinom gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen der Frau. Die Prognose einer Brustkrebserkrankung richtet sich nach den Stadien der TNM-Klassifikation, dabei ist die Wahrscheinlichkeit eines fortgeschrittenen Stadiums bei später Diagnosestellung erhöht. Daher ist insbesondere die Früherkennung der Erkrankung Gegenstand klinischer Forschung. Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, liegt in der Normalbevölkerung bei 7-10%. Eine individuelle Erhöhung des Risikos findet sich bei familiärer Belastung bezüglich Brustkrebs, sowie einer früheren Erkrankung an einer Präkanzerose wie des Carcinoma ductale in situ (DCIS), des Carcinoma lobulare in situ (CLIS) und der atypischen ductalen Hyperplasie (ADH). Besonderes Augenmerk in der Krebsforschung liegt zur Zeit auf dem Zusammenhang zwischen Tumorwachstum und der Bildung neuer Gefäße, der Angiogenese. Diese Neubildung von Kapillaren ist in hohem Maße von der Ausschüttung bestimmter Wachstumsfaktoren abhängig, von denen der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) aufgrund seiner Endothelspezifität der mitogenen Wirkung große Bedeutung besitzt. Aber auch der in fast allen Geweben vorkommende und für viele physiologische Prozesse entscheidende Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) und seine Bindungs-proteine (IGFBP-1 bis IGFBP-7) scheinen bei der Tumorentwicklung eine wichtige Rolle zu spielen. Zahlreiche klinische Studien beschäftigen sich daher mit dem Vergleich von Serum-oder Plasmakonzentrationen an VEGF, IGF-1 und seiner Bindungsproteine zwischen Krebspatienten und Kontrollgruppen. Dabei sind für Brustkrebspatientinnen erhöhte VEGF- und IGF-1-Konzentrationen und erniedrigte IGFBP-3-Konzentrationen beschrie-ben. Auch für Patientinnen mit einer DCIS-Erkrankung sind erhöhte VEGF-Konzentrationen gefunden worden. Diese Untersuchung beschäftigt sich mit der Wertigkeit einer Messung der genannten Wachstumsfaktoren zur regelmäßigen Untersuchung von Brustkrebsrisikopatientinnen in der Klinik. Dafür wurde ein Kollektiv von 106 Frauen untersucht, die entweder aufgrund einer familiären Belastung oder der Erkrankung an einer Präkanzerose in der Spezial-sprechstunde der Frauenklinik der Charité behandelt bzw. beraten wurden. Für einen Vergleich innerhalb der Hauptgruppen "familiäre Belastung" und "Präkanzerose" wurde eine Einteilung in Subgruppen nach Menopausenstatus, in der Gruppe der familiär belasteten Frauen zusätzlich nach Höhe des berechneten Risikos und in der Gruppe der Patientinnen mit Präkanzerose zusätzlich nach Antiöstrogenbehandlung und Familienanamnese bezüglich Brustkrebs vorgenommen. Als Kontrollgruppen dienten ein Kollektiv von Mammakarzinompatientinnen sowie ein Normalkollektiv aus 234 gesunden Frauen ohne ersichtliche Risiken. Die VEGF, IGF-1 und IGFBP-3-Konzentrationen wurden mittels eines Enzyme-linked Immunoassays (ELISA) im Serum gemessen und verglichen. Dabei fanden sich für VEGF und IGFBP-3 keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Haupt- und Subgruppen (p>0,05). Für IGF-1 konnte eine signifikante Abhängigkeit der Serumkonzentration vom Menopausenstatus bestätigt werden (p0,05). Auch der Vergleich zwischen den VEGF-Konzentrationen von Risikopatientinnen und dem Normalkollektiv wies keinen signifikanten Unterschied aus (p>0,05). Um die intraindividuelle Konstanz der Werte über einen längeren Zeitraum zu prüfen, wurden 34 Frauen, von denen mehr als ein Serum-Wert vorlag, untersucht. Dabei konnte eine intraindividuelle Streubreite der VEGF-Werte im Mittel von 115 pg/ml (Median 118,5 pg/ml, Range 2-310 pg/ml), der IGF-1-Werte im Mittel von 36 ng/ml (Median 27,5 ng/ml, Range 0-134 ng/ml) und der IGFBP-3-Werte im Mittel von 1792 ng/ml (Median 1587 ng/ml, Range 1-4074 ng/ml) festgestellt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass aufgrund der starken interindividuellen Streuung der VEGF-, IGF-1- und IGFBP-3-Werte eine Kontrolle der Serum-konzentration nur nach Bestimmung eines individuellen Referenzwertes von klinischem Nutzen sein kann. Zur Zeit scheint die Messung von VEGF, IGF-1 und IGFBP-3 zur Kontrolle von Risikopatientinnen wenig aussagekräftig zu sein. / Breast Cancer is among the most common female malignancies. The prognosis in the case of breast cancer is made according to the status of the TNM-classification, in which the possibility of an advanced stage is higher in the case of a late diagnosis. This is the reason why the early recognition of the illness receives special attention in clinical research. The average risk among the normal population lies at 7-10%. Individually increased risk is given in the case of family history for breast cancer, having earlier suffered from precancer, a carcinomca ductale in situ (DCIS), a carcinoma lobulare in situ (CLIS) and the atypical ductal hyperplasie (ADH). In cancer research special attention is currently given to the connection between tumour growth and the creation of new blood vessels, called angiogenesis. This new creation of capillaries is highly dependent on the setting free of certain growth factors of which the vascular endothelial growth factor (VEDF) is especially important due to ist endothelspecificity. However the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) which occurs in nearly all tissues and is decisive for many physiological processes, and its binding proteins (IGFBP-1 to IGFBP-7) appear to play an important role in tumour development. Many clinical studies therefore occupy themselves with a comparison between the serum or plasma-concentrations at VEGF, IGF-1 and its binding proteins among cancer patients and control groups. These comparisons find higher VEGF and IFG-1 concentrations and lower IGFBP-3-concentrations among breast cancer patients. For patients with a DCIS illness higher VEGF concentrations have also been found. This study looks at the possible clinical use of the measurement of the mentioned growth factors during the regular check up of breast cancer risk patients. For this purpose a collective of 106 women were examined that were being treated or advised during the consultancy of the Charité's women's clinic due to a family cancer risk or having been diagnosed with a precancer. In order to compare among the main groups "family risk" and "precancer" a separation into subgroups according to menopausal status was undertaken, within the group "family risk" an additional separation according to the calculated risk was done and the group "precancer" was further split according to anti-estrogen treament and family anamnesis with regards to breastcancer. A collective of breast cancer patients as well as a collective of 234 healthy women without distinct risks functioned as control groups. The concentrations of VEGF, IGF-1 and IGFBP-3 in the serum were measured with an enzyme linked immunoassays (ELISA) and compared. No significant differences between the separate maingroups and subgroups could be found (p>0,05). In the case of IGF-1 a significant dependency of the concentration in the serum and the menopausal status could be confirmed (p0,05). The comparison between the concentrations of VEGF of risk patients and the healthy collective also did not show any significant differences (p>0,05). In order to check the intraindividual consistency of the values over a longer period of time 34 women, for which there existed more than one serum-value, were examined. Here, intraindividual differences of the VEGF-values of 115 pg/ml (Median 118,5 pg/ml, Range 2-310 pg/ml), the IGF-value of 36 ng/ml (Median 27,5 ng/ml, Range 0-134 ng/ml) and the IGFBP-3-value of 1792 ng/ml (Median 1587 ng/ml, Range 1-4074 ng/ml) was found. In summary it can be said that, due to the high interindividual differences of the values of VEGF, IGF-1 and IGFBP-3, a control of the serum concentration can only be of clinical use if a individual reference value is measured.

Einleitung: Für die Messung der "Narkosetiefe" werden vorwiegend Parameter des Elektroenzephalogramms (EEG) untersucht, welche offenbar keine Aussage zur Unterdrückung von Bewegungen auf Schmerzreize treffen können. Dies ist auch wenig verwunderlich, da Untersuchungen an Tieren die Ausschaltung einer Bewegung auf Schmerzreiz durch Anästhetika auf der spinalen Ebene erwarten lassen. Der spinale H-Reflex, ein elektrisch ausgelöster, monosynaptischer Reflex, wurde bereits zur Überwachung der Unterdrückung von Bewegungen während der Narkose vorgeschlagen. Diese Arbeit diente der vergleichenden Untersuchung der H-Reflex-Amplitude mit EEG-Parametern unter Sevofluran-Narkosen. Es wurden Konzentrations-Wirkungs-Kurven ermittelt, sowie die Eignung als Parameter zur Vorhersage von Bewegungen auf schmerzhafte Reize überprüft. Weiterhin sollte der Effekt des schmerzhaften Reizes auf die H-Reflex-Amplitude selbst aufgeklärt werden. Methodik: Nach Zustimmung der Ethikkommission und schriftlicher Einwilligung wurden 28 Patientinnen in die Studie eingeschlossen. Sie wurden präoperativ untersucht. Nach anfänglicher Vertiefung bis zur Toleranz einer Larynxmaske, wurde die Narkose mit Hilfe der "up-and-down"-Methode auf einen Wert nahe der minimalen alveolären Konzentration (MAC) eingestellt. Nach mindestens 15 Minuten konstanter Konzentration wurde von einem "steady-state" ausgegangen und am volaren Unterarm ein elektrisch ausgelöster Schmerzreiz (Tetanus-Reiz, 60 mA) appliziert. Für die Ermittlung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve diente ein pharmakokinetisch-pharmadynamisches Modell, welches auf einem sigmoidalen Emax-Modell beruht. Die Eignung eine Bewegung vorherzusagen wurde anhand der "Prediction Probability" (PK-Wert) überprüft. Ergebnisse: Bei 14 Patientinnen konnte der H-Reflex kontinuierlich über die gesamte Messperiode ausgelöst werden. Die Wachwerte betrugen für die H-Reflex-Amplituden 6,5 (+/- 4,1 SD) mV. Sevofluran unterdrückt die H-Reflex-Amplituden konzentrationsabhängig. Die Unterdrückung konnte gut durch das sigmoidale Modell dargestellt werden (Median - r^2 = 0,96). Die Unterdrückung der H-Reflex-Amplitude unterliegt einer signifikant steileren Konzentrations-Wirkungs-Beziehung als die der EEG-Parameter spektrale Eckfrequenz 95 (SEF95) und bispektraler Index (BIS). Die H-Reflex-Amplitude konnte Bewegungen auf einen Schmerzreiz mit einer PK von 0,74 vorhersagen, während mittels der EEG-Parameter SEF95 und BIS lediglich zufällige Aussagen bezüglich stattfindender Bewegungen getroffen werden können. Der Schmerzreiz veränderte die H-Reflex-Amplitude, das spontane frontale Elektromyogramm und die Herzfrequenz, nicht jedoch die kortikal abgeleiteten Parameter BIS und SEF95. Schlussfolgerung: Aus dieser Arbeit ergeben sich Hinweise, dass die Unterdrückung von Bewegungen auf schmerzhafte Reize und die Unterdrückung der H-Reflex-Amplitude durch Sevofluran eng verknüpft sind. Auch wenn kein kausaler Zusammenhang besteht, so würde dies die hohe Vorhersagekraft der H-Reflex-Amplituden für Bewegungen auf Schmerzreiz erklären. Sie ist zur Überwachung der Unterdrückung von groben gezielten Bewegungen während einer Narkose geeignet. Mittels H-Reflex-Amplituden können Aktivierungen des Rückenmarkes registriert werden, welche auf kortikaler Ebene nicht sichtbar werden. Zukünftige auf dem H-Reflex basierende Studien können weitere Einsichten in die Mechanismen der Anästhesie liefern und behilflich an der Erarbeitung von Richtlinien zur optimalen Medikamentendosierung sein. / Introduction: The measurement of "depth of anesthesia" is mostly done by parameters of the electroencephalogram (EEG), which can not make a statement about the suppression of movement due to painful stimulation. This is not surprising, looking at recent animal studies that assume the anesthetic induced unresponsiveness to noxious stimulation at the side of the spinal cord. The spinal H-reflex, an electric induced, monosynaptical reflex has been proposed to monitor the suppression of movements during anesthesia. This dissertation shows a comparative examination of the H-reflex-amplitude and parameters of the EEG under anesthesia with sevoflurane. Concentration-response functions have been determined, the prediction of movement to painful stimulation has been tested. Also the effect of the painful stimulus itself on the H-reflex-amplitude has been discovered. Methods: After approval of the institutional review board and informed consent were obtained, 28 patients were included into this study. The examination has been done prior to surgery. After induction of anesthesia until a laryngeal mask was tolerated, sevoflurane was decreased to a level close to minimum alveolar concentration (MAC) using the "up-and-down" method. After at least 15 minutes of constant sevoflurane concentration a "steady-state" was assumed and a painful electrical stimulation (tetanic stimulus of 60mA) was applied. The concentration-response functions were determined using pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling, based on a sigmoid Emax model. To estimate and compare the predictive value of the parameters, prediction probability Pk was calculated. Results: On 14 patients the H-reflex could been measured continuously throughout the study period. At awake level, H-reflexes had a mean amplitude of 6,5 (+/- 4,1 SD) mV. Sevoflurane depresses the H-reflex-amplitude in a concentration dependent way, which was well modeled by the sigmoid Emax model (median r^2 = 0,96). The depression of the H-reflex-amplitude underlies a significant steeper concentration-response function as the EEG-parameters spectral edge frequency (SEF95) and bispectral index (BIS). H-reflex-amplitude could predict movement on to painful stimulation with a Pk value of 0,74, whereas EEG-parameters could only make statements, concering upcoming movements, by chance. The painful stimulation changed H-reflex-amplitude, frontal recorded electromyogram and heart-frequency but not the cortical recorded parameters BIS and SEF95. Conclusions: Results indicate that the suppression of movement and the suppression of the H-reflex-amplitude caused by sevoflurane are close connected. Although it does not imply a causual connection, it would explain the high predictive value of the H-reflex-amplitude for motor responses to noxious stimuli. H-reflex-amplitude can be used to monitor the suppression of gross purposeful movements during sevoflurane anesthesia. Using H-reflex-amplitude spinal activation can be registered, which are not seen on cortical level. Coming up studies based on the H-reflex can help to get more insights into the mechanisms of anesthesia and help to develop guidelines for optimal drug dosing.