No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

Die GABA-ergen Neurone als Teil des GnRH-Netzwerkes spielen eine Rolle bei den Veränderungen der altersabhängigen Prozesse der Reproduktionsfunktion. Um die Regulation der gonadalen Steroide auf die Expression von GAD in reproduktionsabhängigen Regionen zu untersuchen, wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit das männliche Rattenmodell gewählt. Nach der Untersuchung des endokrinen Zustands der Tiere anhand der Radioimmunoassay-Methode (RIA) wurden die zellulären Gentranskripte der beiden Isoformen von GAD, GAD65 und GAD67, mittels der Methode der in situ Hybridisierung in der POA, im Nukleus suprachiasmaticus (SCN), im mediobasalen Hypothalamus (MBH) und im Gyrus dentatus bestimmt. In allen untersuchten Regionen konnte nach der Kastration und einer anschließenden dreiwöchigen Erholungszeit kein Effekt beobachtet werden. Die Administration von Estradiol bewirkt in der POA eine signifikante Erhöhung der Expression von GAD65 und GAD67 um nahezu 40%. In den restlichen Regionen konnte dagegen kein Effekt gemessen werden. Die Testosteronbehandlung zeigte eine negative Wirkung auf die Regulation nur von GAD67: Eine 30%-ige Abnahme in der POA und eine 15%-ige im SCN. Im Gegensatz dazu trat im MBH und im Gyrus dentatus eine Verminderung der Expression nur bei GAD65 auf. Aus den hier vorgestellten Ergebnissen kann folgendes abgeleitet werden: Testosteron und Estradiol regulieren in unterschiedlicher Weise die Expression von GAD und so wiederum die inhibitorische Funktion von GABA. Da in der SCN, im MBH und im Gyrus dentatus im Gegensatz zu Estradiol eine Testosteron-Wirkung gemessen wurde, existiert eine eigene androgene Regulation von GAD. Weil die Estradiol-Zugabe eine Zunahme der Expression von GAD bewirkte und dieser Effekt von einer Abnahme der LH-Konzentration im Serum der betroffenen Tiergruppe begleitet wurde, ist die These bestätigt, dass GABA mit ihren inhibitorischen Funktionen zur Übermittlung der positiven Rückkopplung von Estradiol auf die LH-Freisetzung auf der Ebene der POA und nicht auf der Ebene der Axone agiert. Im Gegensatz zu Estradiol kann eine Progesteronbehandlung bei persistent östrischen Ratten einen LH-Peak auslösen und somit den Östrus-Zyklus wieder in Gang bringen. Aufgrund dieser Tatsache wurde im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit ein Tiermodell zur Untersuchung der molekularbiologischen altersabhängigen Veränderungen entwickelt. Dabei wurden drei Monate alte proöstrische Ratten (Y) und 12 Monate alte persistent östrische Ratten (MA) benutzt. Die MA-Ratten wurden mit Progesteron behandelt. Sowohl die MA-Ratten als auch die Y-Ratten wurden um 13 Uhr und um 17 Uhr getötet. Eine unbehandelte MA-Gruppe, deren Tiere um 10 Uhr getötet wurden, diente hier als Kontrollgruppe. Anhand der LH-Messung der untersuchten Gruppen wurde ein Kontrollwert (5 ng/ml LH) für die positive Reaktion der Tiere auf Progesteron (responding animals) festgestellt. Es konnte bei 44% der persistent östrischen Ratten ein erhöhter LH-Spiegel erfolgreich wieder erreicht werden. In den Gruppen dieses Modells entstand eine Analogie zwischen den Gruppen der behandelten MA-13-Uhr und Y-13-Uhr Tiere sowie zwischen den responding animals und den Y-17 Uhr-Tieren. Um aussagekräftige statistische Veränderungen entlang der hypothalamo-hypophysio-ovariellen Achse in individuellen Tieren zu erhalten, wurde die Taqman®-PCR und die quantitative, kompetitive RT-PCR eingesetzt. Dabei wurden die folgenden Gene untersucht: ER α und ER β, GnRH, GnRH-R, GAD65 und GAD67, sowie FSH-β. In der POA, Hypophyse und im Ovar wurde altersabhängigen Genexpression beobachtet: Eine signifikante Abnahme der Expression von ER β sowohl in der Gruppe responding animals als auch in deren analoger Gruppe wurde in der POA (34 %), Hypophyse (44 %) und im Ovar (um die 30 %) gemessen. In der Hypophyse verzeichneten die mRNA-Transkripte von ER α bei der Gruppe der behandelten mittelalten Ratten der 13 Uhr-Gruppe eine Zunahme von 55% und bei der 13-Uhr-Gruppe der jungen Ratten einen Anstieg von 153 %. Ebenso nehmen die mRNA-Konzentrationen von FSH-β sowohl bei den responding animals als auch bei deren analoger Gruppe in gleichem Masse (ungefähr 300 %) zu. Da die Veränderungen der Expression von ER β, ER α und FSH-β bei den zwei analogen Gruppen auftritt, ist zu vermuten, dass diese Gene altersabhängig expremiert und an der Zyklusregulation ursächlich beteiligt sind. Die restlichen Gene zeigten entlang der Achse keine altersrelevanten Veränderungen. Da ER β-Expressionsveränderungen in der POA, in der Hypophyse und im Ovar gemessen wurden, konnte der wichtigste Schluss der hier vorgestellten Untersuchungen gezogen werden, dass nämlich ER β für den Erhalt des Zyklus essentiell sein kann. In diesem Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein Tiermodell zur molekular biologischen Untersuchung der altersabhängigen Veränderungen mit sehr zufriedenstellender Ausbeute zur Wiederherstellung des Östrus-Zyklus (44%) erfolgreich entwickelt. Dieses Modell ermöglichte darüber hinaus die Untersuchung einer relativ hohen Anzahl an Genen entlang der hypothalamo-hypophysio-ovariellen Achse.

Though a major illness in modern society, depression is still not completely understood. A number of empirical observations point to the importance of basic cognitive processes as well as personality variables as antecedents of a depressive disorder. In this work it is argued that “state orientation”, a personality style characterized by the inability to actively influence one’s focus of thought, plays an important role in the development of at least some forms of major depressive disorder. In the present work, it is suggested that (1) state-oriented cognitions are equivalent to sustained information processing, that (2) depressed individuals are characterized in particular by state-oriented cognitions related to prior failure experiences, that (3) sustained processing of affective information will interfere with normal executive cognitive functioning in depressed individuals resulting in impairments of normal behavior, and that (4) both sustained information processing and “affective interference” will be associated with specific dysfunctional patterns of brain activity in depressed individuals. In the first chapter of this thesis, theorizing pertaining to “action control” and the relationship between action control and state orientation are reviewed. After having established the potential functional significance of state-oriented cognitions, their possible link to depression is developed by introducing the “degenerated-intention hypothesis”. Afterwards, the role of state orientation in the advent of the depressive state is discussed against the background of the “functional helplessness” model of depression. Next, recent empirical findings related to executive dysfunction associated with state-oriented cognitions in major depressive disorder and related dysfunctional patterns of brain activity are reviewed. By considering evidence from studies on executive functioning, brain imaging, and neurophysiological studies, support is found for a possible frontocingulate dysfunction associated with a state-oriented cognitive style underlying a major depressive disorder. Consistent with the proposed link between depression and state orientation, in the second chapter of the thesis, Studies 1a – 1c demonstrate that subclinically and clinically depressed individuals are specifically characterized by failure-related state orientation. Moreover, the results of Study 2, described in Chapter 3, reveal that sustained processing of affectively valenced information may indeed interfere with subsequent executive cognitive functioning, especially in individuals demonstrating relatively high levels of depression. Finally, in line with the idea that sustained information processing and affective interference will be related to an individual’s level of state orientation and will be reflected in specific patterns of neural activity, Study 3, presented in Chapter 4, provides considerable evidence for disturbed brain function in clinically depressed individuals during processing of affective information as well as subsequent executive cognitive functioning and its relation to state-oriented thought. The current research supports the idea that state orientation, in particular its failure-focused form, is a crucial process involved in the development and maintenance of a depressive disorder. Specifically, the present findings suggest that certain forms of major depressive disorder are associated with sustained processing of affective information and with the resulting affective interference with executive cognitive functioning. Findings further suggest that sustained information processing is experienced by affected individuals as ruminative, state-oriented thought on past aversive experiences, and that both sustained information processing and affective interference are associated with distinct patterns of brain activity, which are related to early stimulus evaluation, conflict monitoring, and conflict resolution. The processes possibly underlying some forms of depression, as proposed in this thesis, comprise what may be called “the spinning mind”, whose important functional significance is to hinder an individual from adaptive behavior by impairing the ability to direct thought. Although state orientation may therefore appear to be maladaptive per se, it may be argued instead that this mode of action control is also an adaptive process as long as critical limits of certain parameters are met and the spinning mind is prevented. These and similar considerations are addressed in the concluding discussion in Chapter 5.