La queue de l’aire tegmentale ventrale (tVTA) est le principal contrôle inhibiteur des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Cette structure, bien qu’aujourd’hui très étudiée, n’est cependant pas encore référencée dans les atlas stéréotaxiques. Anatomiquement, nous avons pu apporter une définition de référence de la tVTA, à travers son analyse neurochimique, stéréologique, hodologique et génomique. Fonctionnellement, nous avons montré son rôle dans la réponse à des expériences émotionnelles aversives et nous avons testé son influence sur les symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson. Nous avons ainsi montré qu’une co-lésion de la tVTA dans un modèle murin de la maladie permet une amélioration des performances motrices, des seuils nociceptifs et des symptômes de type dépressifs. Ce travail a ainsi participé au progrès de nos connaissances sur la tVTA et ouvre de nouvelles pistes d’exploration quant à son implication fonctionnelle. / The tail of the ventral tegmental area (tVTA) is the major brake of the midbrain dopamine neurons. This structure although studied, is not yet referenced in stereotaxic atlases. Anatomically, this work allowed to obtain a reference definition of the tVTA through its neurochemical, stereological, connectivity-based and genomic analyses. Functionally, we studied its role for the response of aversive stimuli and we tested its influence on motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. We observed that a co-lesion of the tVTA in a rodent model of the disease induce motor, nociceptive and depressive-like symptoms improvements. This work has thus contributed to the progress of our knowledge on the tVTA and opens new explorative track for its functional implication.

Être capable d’ajuster les quantités consommées selon la densité énergétique des aliments contribue au maintien de l’équilibre de la balance énergétique. Dans un contexte de prévalence du surpoids chez l’enfant, il est crucial d’identifier les facteurs précoces susceptibles d’affecter les capacités d’ajustement énergétique. Durant toute la diversification alimentaire, les quantités ingérées, et donc les capacités d’ajustement énergétique, dépendent en partie de la qualité de l’interaction parent-enfant. Une étude épidémiologique suggère que les capacités d’ajustement énergétique se détérioreraient vers l’âge de un an. C’est aussi à cette période que survient le passage d’une alimentation spécifique bébé à une alimentation de type adulte.Aussi, dans ce travail, nous avons mis en place un suivi longitudinal afin de décrire, à l’aide d’une mesure expérimentale de compensation calorique, les changements développementaux des capacités d’ajustement énergétique entre 11 et 15 mois. Nous avons aussi exploré si certains facteurs relatifs aux caractéristiques individuelles des nourrissons, aux aliments qu’ils avaient consommés ou à l’interaction mère-nourrisson au cours du repas étaient liés aux capacités d’ajustement énergétique.Nous avons mis en évidence qu’à 11 et 15 mois les nourrissons sous-compensent leur prise énergétique à la suite de la consommation d’un premier aliment plus ou moins calorique, avec cependant de grandes différences interindividuelles. L’ajustement énergétique n’est pas meilleur si l’on considère l’ensemble des prises alimentaires au cours des 24h suivant la consommation de ce premier aliment. À 11 mois, les nourrissons ont de meilleures capacités d’ajustement énergétique lorsque, au cours du repas, la mère adapte le rythme des cuillerées à la taille des cuillerées ce qui pourrait refléter un nourrissage réceptif. À 15 mois, les nourrissons ajustent leur prise alimentaire sur des critères volumétriques plutôt que caloriques. Quel que soit l’âge, aucun lien n’a été mis en évidence entre l’expérience alimentaire des nourrissons (lactée et diversifiée) et leurs capacités d’ajustement énergétique. Concernant les changements développementaux, nous avons montré que les capacités d’ajustement énergétique se détériorent de 11 à 15 mois. Les nourrissons pour lesquels cette détérioration est plus importante sont perçus par leur mère comme étant plus ‘attirés’ par la nourriture. De plus, la détérioration des capacités d’ajustement énergétique est associée à une augmentation du z-IMC entre 11 et 15 mois et à un z-IMC plus élevé à 24 mois. Par ailleurs, plus les nourrissons sont exposés à des recettes de légumes de densité énergétique variable entre 8 et 11 mois, moins leur z-IMC est élevé à 8 mois et 11 mois. Ce travail souligne que les capacités d’ajustement énergétique sont associées à différents facteurs précoces relatifs au fonctionnement de la dyade mère-nourrisson et au statut pondéral des nourrissons. Ces résultats ouvrent un nouveau champ de recherche visant à comprendre la causalité de ces liens. In fine, cela permettrait de mieux accompagner les parents pour qu’ils adoptent des pratiques permettant le développement optimal des capacités d’ajustement énergétique de leur enfant au cours de la période clé des 1000 premiers jours. / Being able to adjust food intake according to the energy density of food is one way to self-regulate energy intake and maintain a healthy energy balance. In the context of the prevalence of overweight in children, it appears crucial to identify early factors that may affect caloric adjustment abilities. During the complementary feeding process, the amount consumed, and in turn, the caloric adjustment abilities depend in part on the quality of the caregiver-infant interaction. An epidemiological study suggests that caloric adjustment abilities might deteriorate around one year old; a time when the transition from baby-foods towards adult like foods occurs in the infant diet.In this work, we performed a laboratory-based assessment of the infants’ caloric adjustment ability by adapting the preload paradigm. By using a longitudinal approach, we first described the developmental changes in infants’ caloric adjustment ability between 11 and 15 mo. Then, we explored whether some factors related to the infants’ characteristics, the type of foods consumed or the mother-infant interaction during the meal were linked to the caloric adjustment ability.We showed that, at 11 and 15 mo, the infants under-compensated their energy intake after consuming a food preload more or less caloric. However, we observed large inter-individual variation in this ability. The level of caloric adjustment was not better when considering the total food intake during the 24 h following the food preload consumption. At 11 mo, infants had better caloric adjustment ability when the mother adapted the spoonful pace to the spoonful weight content; this dynamic during the meal could reflect a responsive feeding. At 15 mo, the infants exhibited a volumetric adjustment rather than a caloric adjustment. Regardless of the studied age, no significant links were found between the infants’ feeding experience (milk and complementary foods) and their caloric adjustment ability. Regarding the developmental changes, we observed that the infants’ caloric adjustment ability deteriorated from 11 to 15 mo. The more this deterioration, the more the infants were perceived as ‘attracted by food’ by their mothers. Moreover, the more this deterioration, the more the z-BMI increased between 11 and 15 mo, and the higher the z-BMI was at 24 mo. In addition, the more the infants were exposed to a wide range of energy density for the vegetable-based recipes between 8 and 11 mo, the lower their z-BMI was at 8 and at 11 mo. This work highlights that caloric adjustment ability is associated with various early factors related to the mother-infant dyadic functioning and the infants’ weight status. These results open up a new research field to understand the causality underpinning these links. In fine, this would allow to assist parents to support an optimal development of their infant’s caloric adjustment abilities during the key period of the first 1000 days.

L’équilibre de l’écosystème microbien du caecum (Ca) et du colon ventral droit (Cn) équin peut être rompu par un changement brusque d’aliments et par une ration riche en amidon, et conduire à l’apparition de coliques. Chez des chevaux soumis à ces deux pratiques alimentaires, nous avons étudié les modifications de ces écosystèmes, de l’écosystème microbien fécal et de paramètres sanguins. Nous avons également testé la supplémentation composée de Saccharomyces cerevisiae et de microalgues Schizochytrium limacinum dans le cadre d’une collaboration avec Alltech. Nous avons montré que les écosystèmes microbiens du Ca et du Cn, stables lors d’un régime foin, pouvaient être rapidement modifiés par le stress provoqué par les deux pratiques alimentaires. Chez les chevaux supplémentés certains taxons bactériens potentiellement fibrolytiques ont augmenté dans le Ca et le Cn, et les dysbioses résultant d’un régime riche en amidon ont été limitées. Nous avons identifié plusieurs paramètres fécaux et sanguins reflétant les variations de l’écosystème microbien du Ca et Cn lors d’un changement de régime: les groupes bactériens fonctionnels, les abondances relatives de taxons bactériens (la famille XIII de Clostridiales, Succinivibrionaceae et des genres appartenant à Ruminococcaceae, Lachnospiraceae ou Prevotellaceae), les proportions et le ratio d’AGV, la concentration de valerate, les lipopolysaccharides fécaux ainsi que le beta-hydroxybutyrate sanguin. Ces paramètres semblent prometteurs pour diagnostiquer les dysbioses du gros intestin équin et prévenir l’apparition des coliques chez le cheval. / The balance of the microbial ecosystem of the caecum (Ca) and the right ventral colon (Cn) of the horse can be disturbed by an abrupt change of feed and by a high-starch diet, and lead to appearance of colic. We investigated the alterations of these ecosystems, of the faecal microbial ecosystem and of blood parameters in horses subjected to these two dietary practices. In addition, we tested a supplementation combining the yeast Saccharomyces cerevisiae and the microalgae Schizochytrium limacinum, in a context of partnership with Alltech. We showed that the Ca and Cn microbial ecosystems were stable under a hay diet, and can rapidly be modified under a stress caused by the two dietary practices. In supplemented horses, some potential fibrolytic bacterial taxa increased in the Ca and Cn, and the dysbiosis resulting from a high-starch diet were limited. We identified several faecal and blood parameters reflecting the variations of the Ca and Cn microbial ecosystem under a change of diet: the bacterial functional groups, the relative abundances of bacterial taxa (family XIII of Clostridiales, Succinivibrionaceae and genera belonging to Ruminococcaceae, Lachnospiraceae or Prevotellaceae), the proportion of acetate and propionate, the VFA ratio, the valerate concentration, the faecal lipopolysaccharides and the blood beta-hydroxybutyrate. These parameters appeared promising to diagnose dysbiosis in the proximal hindgut and thus prevent colic appearance in horses.

La myrtille et l’airelle rouge, deux arbrisseaux de la famille des Ericacées, sont consommées comme des aliments, boissons et suppléments alimentaires pour leur valeur nutritionnelle et leur richesse en polyphénols antioxydants. Dans les plantes, la qualité et la quantité de composés phénoliques sont influencées par les parties morphologiques de la plante à utiliser. En particulier, les composés phénoliques des végétaux exercent leur activité antioxydante dans la protection des lipides alimentaires et le compartiment gastrique a été proposé comme le site majeur pour le stress oxydatif lié au régime alimentaire. L’objectif général de cette thèse était d’étudier les variations saisonnières des composés phénoliques d’extraits de feuilles, branches et fruits de la myrtille et de l’airelle rouge ainsi que l’activité antioxydante de ces extraits. Pour cette étude, des extraits aqueux et hydroéthanoliques (fruits uniquement) des échantillons collectés en mai, juillet et septembre pendant les années 2013-2014 ont été obtenus par extraction assistée par microondes.Les analyses qualitatives et quantitatives par UPLC / MS des extraits de la myrtille ont montré la présence de dérivés de l’acide caféique et de l’acide p-coumarique et des glycosides de flavonols dans les feuilles tandis que des oligomères de flavanols étaient aussi présents dans les branches, et ce dans des quantités élevées. La thioacidolyse a révélé de faibles degrés de polymérisation (2-4) et l’(-)-épicatéchine comme unité principale des flavan-3-ols. Il existe une très bonne corrélation entre la Somme des Composés phénoliques par UPLC et la Teneur en Polyphenols Totaux ou l’activité antioxydante dans le test DPPH, excepté pour les feuilles du mois de mai. Ces dernières sont relativement riches en dérives de l’acide p-coumarique. Les effets de la saison apparaissent plus marqués pour les feuilles qui présentent une plus grande activité antioxydante et teneur en polyphénols en juillet et septembre. Ces paramètres sont optimaux en juillet pour les branches de myrtille. La période de de cueillette peut être définie en fonction des structures phénoliques désirées.Dans l’airelle rouge, la présence prédominante de monomères et oligomères de flavanols et de glycosides de quercétine a été identifiée dans toutes les parties morphologiques. Les proanthocyanidines contiennent la (+)-catéchine et la (-)-épicatéchine comme unités d'extension et terminale. De plus, la teneur en polyphénols totaux (méthode de Folin, UPLC) a montré une augmentation légère mais significative de mai à septembre pour les feuilles et les branches. Cette augmentation a été confirmée pour l'activité antioxydante dans le test DPPH pour les feuilles et les branches en 2014.L’activité antioxydante des extraits de myrtille et d’airelle rouge lors de l’inhibition de l’oxydation lipidique (accumulation de diènes conjugués) a été évaluée dans des conditions in vitro simulant la digestion. Tout d'abord, l'inhibition de l’oxydation lipidique a été conduite sur des émulsions huile de tournesol-dans-eau stabilisées par la sérum albumine bovine (BSA) ou des phospholipides d’œuf (PL), qui simulent l’état physique des lipides alimentaires lors de la digestion gastrique. L’oxydation a été initiée par la metmyoglobine, une forme de fer apportée par la viande rouge. Dans les deux modèles d’émulsions, les extraits aqueux des branches et des feuilles et l’extrait hydroethanolique de fruit de myrtille sont des inhibiteurs plus efficaces de l'oxydation lipidique durant la première phase de digestion (pH 5) que durant la seconde phase (pH 3). D’autre part, un extrait de feuilles de myrtille a été testé dans un modèle complet de digestion in vitro statique (étapes orale, gastrique et intestinale). L'oxydation lipidique, rapide lors de la l’étape gastrique (systèmes BSA et PL) et puis plus lente lors de l'étape intestinale (système PL), a été totalement inhibée par l'extrait de feuilles de myrtille. / Bilberry and lingonberry, two shrubs of the Ericaceae family, are consumed as food, beverage and dietary supplements due to their nutritional value and richness in antioxidant polyphenols. In plants, the quality and quantity of phenolic compounds are influenced by the parts of the plant to be used. In particular, plant phenolic compounds provide antioxidant activity in the protection of dietary lipids from oxidation and the gastric compartment has been proposed as a major site for diet-related oxidative stress. The aim of this thesis is to simultaneously assess the seasonal variations of phenolic compounds in leaves, stems, and fruits of bilberry and lingonberry extracts, as well as their antioxidant activity. For this study, aqueous and hydroethanolic (only fruits) extracts of bilberry and lingonberry samples collected in May, July and September during the years 2013-2014 were obtained under microwave-assisted extraction.In bilberry extracts, qualitative and quantitative analyses by UPLC/MS showed the presence of caffeoyl derivatives, p-coumaroyl derivatives, and flavonol glycosides in leaves whereas in stems, flavanol oligomers were additionally identified in significant amounts. Thioacidolysis revealed low degrees of polymerization (2-4) and (-)-epicatechin as the main flavan-3-ol unit. The sum of the phenolic compounds by UPLC was highly correlated with the Total Polyphenol Content and the antioxidant activity in the DPPH test for all the extracts except those of May leaves. The latter were relatively richer in p-coumaric acid derivatives. Seasonal effects were more marked for leaves which exhibited higher antioxidant activities and phenolic contents in July and September when these parameters were maximum in July for bilberry stems. The harvest period can be refined based on the desired phenolic structures. For lingonberry, the predominant presence of monomers and oligomers of flavanols and quercetin glycosides was found in all the morphological parts. Proanthocyanidins contain (+)-catechin and (-)-epicatechin as both extension and terminal units. The sum of the phenolic compounds by UPLC was less correlated with the Total Polyphenol Content and the antioxidant activity in the DPPH test than in bilberry. Furthermore, the total phenolic content (Folin method, UPLC) showed a slight but significant increase from May to September for both leaves and stems. This increase was confirmed for the antioxidant activity by the DPPH test for both leaves and stems in 2014.The antioxidant activity of bilberry and lingonberry extracts against lipid oxidation (formation of lipid-derived conjugated dienes) was evaluated under in vitro simulated digestion conditions. Firstly, the inhibition of lipid oxidation was performed using sunflower oil-in-water emulsions stabilized by bovine serum albumin (BSA) or egg yolk phospholipids (PL), both emulsifiers mimicking dietary components. Oxidation was initiated by metmyoglobin, a form of dietary iron from red meat. In both emulsion models, aqueous extracts from stems and leaves and the hydroethanolic fruit extract of bilberry proved to be more efficient inhibitors of lipid oxidation in the early phase of digestion (pH 5) than during the second phase (pH 3). Secondly, a bilberry leaf extract was tested in the inhibition of lipid oxidation in a complete static in vitro digestion model (oral, gastric and intestinal phases). The fast lipid oxidation in the gastric step (BSA and PL systems) and the slower lipid oxidation in the intestinal step (PL system) were totally inhibited by the bilberry leaf extract.

Le muscle squelettique (MS) est un tissu métabolique important. L'objectif de ma thèse était de caractériser le rôle des corégulateurs de la transcription, PGC-1β (transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor-gammacoactivator 1beta) et TIF2 (Transcriptional Intermediary Factor 2) dans ce tissu. Mon travail a démontré que PGC-1β limite le stress oxydatif est crucial dans le maintien de la structure et de la fonction mitochondriale, via le contrôle de l’expression de gènes impliqués dans les voies de signalisation liées à l’énergie, à la dynamique mitochondriale et à la machinerie d’import mais n'est pas indispensable pour le contenu mitochondrial. Mon travail aussi démontré que TIF2 de la MS a un impact négatif sur la durée de vie des mammifères. De plus, la déplétion de TIF2 conduit à une protection partielle du MS contre les dommages oxydatifs induits par le stress. Ainsi notre travail représente une avancée dans l’établissement futur de traitements contre les troubles liés au stress oxydatif et au vieillissement. / Skeletal muscle (SM) accounting for ~ 40% of total body mass is an important metabolic tissue. The aim of my thesis was to characterize the role of transcriptional coregulators, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1β (PGC-1β) and transcriptional intermediary factor 2 (TIF2) in this tissue. My work demonstrated that PGC-1β is crucial to maintain SM mitochondrial structure and function, by controlling expression of genes involved in energy pathways, mitochondrial dynamics and import machinery, but is dispensable for mitochondrial content and fiber type maintenance. Furthermore, it limits oxidative stress. The second part of my work demonstrated that myofiber TIF2 has negative impact onmammalian life span. Moreover, TIF2 ablation leads to partial protection of SM from oxidative stress-induced damage. In conclusion, our work provides a better understanding of SM homeostasis regulation and insights in treatments for disordersrelated to oxidative stress and aging.

Le cancer figure parmi les principales causes de décès dans le monde. Afin de traiter le cancer, les chimiothérapies en combinaison avec la chirurgie sont les plus utilisées. Des composés organométalliques tel que les sels de platine représentent une référence en clinique. Malgré leur succès, ils comportent des limites qui sont des toxicités sur les tissus sains et le développement de résistances. Notre équipe collabore depuis plusieurs années avec divers chimistes afin de développer de nouvelles molécules organométalliques anticancéreuses à base de Ruthénium (ROC) et à base d'Osmium (ODC). Au cours de ma thèse, j'ai réalisé des études de type structure/fonction de nouvelles molécules afin de trouver les paramètres physicochimiques importants pour leur activité biologique et afin d'identifier leur mode d'action. Mes travaux ont démontré que le potentiel d'oxydoréduction des composés serait un facteur important pour leur cytotoxicité. De plus, j'ai identifié de nouvelles voies de signalisation régulées par ces composés, tels que les voies de signalisation d'Hif-1 et Nrf2, et les HDAC. L'ensemble de ces résultats nous permet de mieux comprendre les propriétés biologiques des composés organométalliques ce qui à terme devrait permettre une optimisation de leur structure pour améliorer leur activité anticancéreuse. / Cancer is one of the leading causes of death in the world. To treat cancer, several therapeutic approaches exist. Chemotherapy in combination with surgery is one of the most used. Organometallic compounds such as platinum salts represent a reference in clinic. Despite their success, they have limitations that are toxicity to healthy tissue and the development of resistance. Our team has been working for several years with chemists to develop new organometallic Ruthenium (ROC) and Osmium compounds (ODC). During my Ph.D. I performed structure/function studies on novel molecules in order to find the important physico chemical parameters for their biological activity. My work demonstrated that the redox potential is a crucial factor for the cytotoxicity of the compounds. ln addition, I identified novel regulatory pathways that are targeted by these compounds, such as the Hif1 and Nrf2 pathways, and the HDACs. All together these results allow us to have a better understanding of the biological properties of the organometallic compounds, which will in time allow a optimization of their structure to favor their anticancer activity.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative du système nerveux central qui se caractérise notamment par l’accumulation de peptide beta-amyloïde (Aβ) dans le tissus nerveux. Dans la première partie de cette thèse nous avons montré que l’interaction des oligomères Aβ1-42 de haut poids moléculaire avec la membrane plasmique des cellules PC12 différenciées ou des cellules nerveuses (neurones et astrocytes primaires) provoque des variations de la [Ca2+]i dépendant de l’activation des récepteurs NMDA. Dans la seconde partie nous avons montré qu’une pré-exposition des cellules PC12 et des cellules nerveuses à de faibles concentrations de peptide Aβ module l’interaction ultérieure des oligomères avec la membrane plasmique. Enfin dans le cadre d’une collaboration avec l’entreprise Innovative Health Diagnostics (IHD) nous avons participé à la caractérisation d’une sonde amyloïde fluorescente développée pour réaliser des tests de détection de la MA à partir d’échantillons sanguins. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system which is characterized in particular by the accumulation of beta amyloïde peptide (Aβ) in nerve tissues. In the first part of this thesis we showed that the interaction of high molecular weight Aβ1-42 oligomers with the plasma membrane of differenciated PC12 or nerve cells (neurons and astrocytes) triggers variations of their depending on the activation of the NMDA receptors. In the second part we showed that a pre-exposure of PC12 and nerve cells with low concentrations Aβ1-42 of modulates the later interaction of oligomers with the plasma membrane. Finally in collaboration with the company Innovative Health Diagnostics (IHD) we participated in the characterization of a fluorescent amyloid probe developed to realize detection test of AD from blood samples.

Le virus de l'hépatite C (HCV) représente un problème de santé publique à l'échelle mondiale. Les thérapies actuelles ne permettent pas de guérir tous les patients infectés par le HCV et certains antiviraux ont des effets secondaires importants. Dans la première partie de ma thèse, nous avons identifié des combinaisons d'antiviraux à action directe (DAA) et d'inhibiteurs d'entrée caractérisés par un effet synergique dans la prévention et le traitement du HCV dans des modèles de culture cellulaire et les souris uPA-SCID avec un foie chimérique. Ceci représente une nouvelle stratégies de lutte contre l'infection par le HCV. Dans la seconde partie de ma thèse, nous avons démontré que le mode de transmission du HCV de cellule à cellule est la voie de transmission dominante dans les modèles de culture cellulaire. De plus, les virus résistant aux DAA se propagent efficacement grâce à la transmission de cellule à cellule. L'inhibition de la transmission de cellule à cellule en utilisant des inhibiteurs d'entrée est un moyen efficace pour empêcher l'émergence de virus résistant aux DAA et pour potentialiser l'efficacité antivirale des DAA pour éradiquer l'infection par le HCV. / Hepatitis C virus (HCV) poses a threat to global health with infecting about 170 million people. Current therapies cannot cure all the patients infected with HCV and have obvious side effects. In the first part of my thesis, we uncovered combinations of direct-acting antivirals (DAAs) and entry inhibitors caracterized by a synergistic effect in prevention and treatment of HCV infection using HCV cell culture models and human liver chimeric uPA-SCID mice, thereby providing a new strategy to control HCV infection. In the second part of my thesis, we demonstrated that HCV cell-cell transmission is the dominant transmission route in cell culture models and that DAA-resistant HCV spread efficiently through cell-cell transmission to develop viral resistance. Blocking cell-cell transmission using entry inhibitors allows to prevent the emergence of DAA-resistant virus and potentiates the antiviral efficacy of DAAs to clear HCV infection. In summary, we provide novel strategies to enhance antiviral efficacy by combining entry inhibitors and DAAs and to prevent viral resistance by blocking viral cell-cell transmission.

Situé dans le noyau suprachiasmatique (SCN) de l’hypothalamus, l'horloge principale contrôle les rythmes des processus comportementaux et métaboliques chez les mammifères. Par exemple, les rythmes quotidiens de veille-sommeil, d'alimentation-jeûne, de glycémie, de tolérance au glucose et de sensibilité à l'insuline sont régulés par l'horloge SCN. La lumière est le synchroniseur principal du SCN, même si de nombreux facteurs autres que la lumière, tels que l'éveil comportemental ou des facteurs métaboliques, peuvent également moduler la phase ou la période des SCN. L'objectif de cette thèse était d'étudier différents aspects des interactions entre l'éveil comportemental, les rythmes circadiens et le métabolisme du glucose. Dans la première partie, nous avons déterminé l'action centrale du Gastrin-Releasing Peptide (GRP), un neuropeptide synthétisé dans le SCN, sur le métabolisme du glucose. Nos résultats indiquent qu’une injection icv de GRP induit une hyperglycémie prolongée. Nous avons également montré qu’une privation de sommeil à court terme conduit à une détérioration de la tolérance au glucose. Dans la deuxième partie, nous avons démontré que l'éveil comportemental induit par la privation de sommeil ou une injection de caféine améliore l’entraînement photique de l'horloge SCN chez un rongeur diurne : le rat roussard du Soudan, Arvicanthis ansorgei. Ces réponses circadiennes chez une espèce diurne qui sont opposées à celles précédemment mises en évidence chez les rongeurs nocturnes pourraient avoir des applications biomédicales. / Located in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN), the master clock generates rhythms of behavioural and metabolic processes in mammals. For example, daily rhythms of sleep-wake, fasting-feeding, plasma glucose concentration, glucose tolerance and insulin sensitivity are regulated by the SCN clock. Light is the primary synchronizer of SCN pacemaker though many light-independent factors such as behavioural arousal and metabolic cues also have phase and period resetting properties. The aim of thesis was to study different aspects of the interactions between behavioural arousal, circadian rhythms and glucose metabolism. In the first part, we extended the study of brain control of glucose metabolism by investigating the central action of gastrin-releasing peptide (GRP), a neuropeptide synthesized in the SCN, on glucose metabolism. Our result indicates that central GRP induces long-lasting hyperglycemia. We also showed that acute sleep deprivation leads to impaired glucose tolerance. In the second part, we demonstrated that behavioural arousal induced by sleep deprivation or caffeine treatment enhances photic-entrainment of the SCN clock in the diurnal Sudanian grass rat, Arvicanthis ansorgei. These circadian responses in a diurnal species are opposite to the earlier findings in nocturnal rodents and may have biomedical applications.

L’infection par le virus de l’hépatite C (HCV) est une cause majeure d’hépatite chronique, de cirrhose hépatique et ce carcinome hépatocellulaire dans le monde. La compréhension des relations entre le virus et sa cellule hôte, l’hépatocyte, est indispensable pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’un vaccin préventif. La particularité de ce virus est son lien étroit avec le métabolisme lipidique. Le virus circule dans le sang associé aux lipoprotéines, formant une lipo-viro-particule (LVP) infectieuse. L’apolipoprotéine E (apoE) est une protéine cellulaire faisant intégralement partie de la LVP. Elle joue un rôle majeur dans l’infection et à la production des particules virales. Durant ce travail de thèse, j’ai pu approfondir les connaissances sur le rôle d’apoE dans le cycle viral du HCV sous deux aspects très différents. D’une part, j’ai pu démontré que la forme libre d’apoE, non liée aux lipoprotéines, inhibe la réplication du HCV grâce à la régulation du métabolisme lipidique hépatique, en induisant un efflux de cholestérol ABCG1-dépendant. D’autre part, j’ai participé à une étude démontrant que l’apoE liée à la LVP contribue à l’échappement du virus au système immunitaire, en masquant les épitopes de la protéine virale E2 aux anticorps neutralisants. Ces études ont mis en évidence deux nouveaux rôles d’apoE dans la pathogenèse du HCV. / Hepatitis C virus (HCV) infection is a major cause of chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma worldwide. Understanding virus-host interactions in hepatocytes will contribute towards the development of new therapeutic strategies and a protective vaccine. HCV life cycle and the lipid metabolism are inextricably intertwined. A particular feature of this virus is that, in the blood, HCV virions are associated with lipoproteins, forming an infectious lipoviroparticle (LVP). Apolipoprotein E (apoE) is a key component of LVPs that plays an essential role in HCV entry and virions production. My PhD project entailed a more detailed dissection of apoE’s role in the HCV life cycle. I demonstrated that lipid-free apoE inhibits HCV replication by regulating the hepatic lipid metabolism via an ABCG1-dependent cholesterol efflux. Furthermore, I contributed to a study demonstrating that LVP-associated apoE helps the virus escape host immunity by blocking access of neutralizing antibodies to the viral glycoprotein E2. The work presented highlights two new roles of apoE in HCV pathogenesis