La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD. / Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD.

Bien que les statines forment la classe d'hypolipidémiants la plus utilisée, une toxicité musculaire a été reportée, pouvant ainsi provoquer l’apparition d’une myopathie. Dans la première partie, nous avons montré chez l’Homme et l’animal que les statines inhibent directement la chaine respiratoire mitochondriale, et induisent la production de radicaux libres dérivés de l’oxygène (RLO), qui active les voies apoptotiques dans les muscles glycolytiques, alors que les muscles oxydatifs ne sont pas atteints. Nous avons ensuite montré in vitro que le stress réducteur peut engendrer une oxydation mitochondriale, pouvant conduire à une activation de la voie de biogenèse mitochondriale. De plus l’augmentation du contenu mitochondrial induite a permis de protéger les cellules contre l’apoptose induite par les statines. Enfin, nous avons montré in vivo que l’induction des voies de biogenèse mitochondriale est nécessaire à la tolérance des statines dans les muscles oxydatifs. En conclusion, le phénotype mitochondrial, tant au niveau quantitatif que qualitatif, semble être un facteur clé dans l’apparition de la myopathie aux statines. / Although statins are the most prescribed class of lipid-lowering agents, adverse muscular toxicity has been reported, which can lead to the appearance of a myopathy. In the first part, we showed in Humans and animals that statins inhibit directly the mitochondrial respiratory chain, and induce the production of reactive oxygen species (ROS), that trigger apoptotic pathways in glycolytic skeletal muscles, whereas oxidative muscles are not impaired. We then showed in vitro that reductive stress can provoke mitochondrial oxidation, that could lead to an activation of mitochondrial biogenesis pathways. Moreover, the consequent increase in mitochondrial content enabled to protect cells against statin-induced apoptosis. Finally, we showed in vivo that the induction of mitochondrial biogenesis is necessary for statin tolerance in oxidative skeletal muscles. In conclusion, mitochondrial phenotype, both quantitatively and qualitatively, seems to be a key factor in the appearance of statin myopathy.

La sénescence endothéliale est une étape précoce menant à la dysfonction endothéliale, laquelle favorise la pathogénèse de maladies cardiovasculaires lors du vieillissement physiologique et, de manière prématurée, chez le sujet diabétique. La première étude indique que le stress oxydant favorise l’induction du système angiotensine local menant à la sénescence et la dysfonction endothéliale dans les cellules endothéliales en culture. La deuxième étude indique que l’expression redox-sensible des co-transporteurs sodium-glucose 2 (SGLT2) entraîne via le système angiotensine la sénescence et la dysfonction endothéliale en réponse au high glucose. De plus, les observations indiquent que l’Empagliflozine, un inhibiteur sélectif de SGLT2, et les anthocyanes du jus de cassis sont capables d’inhiber l’induction de la sénescence endothéliale au glucose. De ce fait, le système angiotensine local et le SGLT2 sont des cibles intéressantes pour retarder le vieillissement vasculaire. / Endothelial senescence is an early step to endothelial dysfunction, known to favor the development of cardiovascular diseases during ageing, or its accelerated form in diabetes. The first in vitro study shows that the activation of the local angiotensin system is favored by the oxidative stress and leads to endothelial senescence and dysfunction. The second study indicates that endothelial senescence and dysfunction in response to high glucose are driven by the redox-sensitive expression of sodium-glucose co-transporters SGLT-2, via the angiotensin system. Moreover, data also indicate that empagliflozin, a SGLT2 selective inhibitor, and anthocyans from black-currant juice can inhibit the glucose-induced endothelial senescence. Therefore, the local angiotensin system and SGLT2 are promising targets to stunt vascular ageing.

La chitotriosidase (CHIT1) est une chitinase humaine appartenant à la famille glycosyl hydrolase 18 (GH18) qui hydrolyse la chitine. CHIT1 présente plusieurs caractéristiques enzymatiques conservées dans la famille GH18 qui ne sont pas complètement comprises. Pour renforcer nos connaissances sur le mécanisme catalytique de CHIT1 et de la famille GH18, j'ai amélioré la résolution des structures obtenues par diffraction de rayon-X du domaine catalytique de CHIT1. Ces structures correspondent à la forme apo de CHIT1, pseudo-apo ainsi qu’en complexe avec la chitobiose ont été obtenues à des résolutions comprises entre 0.95Å et 1.10Å. Mes résultats m’ont permis de proposer un nouveau mécanisme d’hydrolyse des chaines chito-oligosaccharidiques. En outre, grâce à une nouvelle stratégie de cristallisation, la première structure cristalline de CHIT1 complète a pu être obtenue à une résolution de 1.95Å. Mon étude donne de nouvelles perspectives sur le mode d'action de CHIT1 et les caractéristiques enzymatiques conservées dans la famille GH18. / Chitotriosidase (CHIT1) is a human chitinase belonging to the glycosyl hydrolase family 18 (GH18), a highly conserved enzyme family. GH18 enzymes hydrolyze chitin, a N-acetyl glucosamine polymer. CHIT1 is characterized by many enzymatic features that are conserved in GH18 and not completely understood. To increase our knowledge on the catalytic mechanism in CHIT1 and GH18 family, I improved the X-ray resolution crystal structure of CHIT1 catalytic domain in apo and pseudo apo forms as well as in complex with a synthetic substrate to a resolution range between 0.95Å and at 1.10Å. My results allow me to suggest a new mechanism for chito-oligosaccharide chains hydrolysis. Moreover, thanks to a new a crystallogenesis strategy, I obtained the first crystal structure of full length CHIT1 at 1.95Å resolution. My study presents many structural and mechanistic aspects of CHIT1 which gives new insights onto its mode of action and shed light into the conserved enzymatic features in GH18 chitinase family.

L’identification des facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse (MVTE) est un enjeu pour la prévention de la maladie et de sa récidive. Nous avons montré chez l’homme que le cumul des facteurs de risque cardiovasculaires d’athérosclérose (FRCV) est associé à la MVTE non provoquée, à sa gravité et au risque de récidive. Le vieillissement, FRCV et facteur de risque de MVTE, induit chez le rat une dysfonction endothéliale de la veine fémorale liée aux cyclooxygénases (COX), associée à la génération de prostanoïdes au profil pro-thrombogène. Chez le rat obèse ZSF1 jeune, le cumul des FRCV induit une dysfonction endothéliale veineuse précoce liée aux COX-1 et 2. Un traitement par Ω-3 chez le rat vieillissant permet de moduler le métabolisme de l’acide arachidonique pour générer des prostanoïdes moins délétères COX-2-dépendants pouvant réduire le risque thrombogène, faisant des Ω-3 un traitement adjuvant potentiel de la MVTE. / Identification of risk factors for venous thromboembolism (VTE) is a major concern for the prevention of the disease and its recurrence. We have shown in humans that the cumulative cardiovascular risk factors (CVFR) for atherosclerosis were associated with unprovoked VTE, its severity and the risk of recurrence. Aging, CVRF and VTE risk factor, induced an endothelial dysfunction in the rat femoral vein involving cyclooxygenases (COX) associated with potential pro-thrombogenic prostanoids generation. In the young obese ZSF1 rat, cumulative CVRF induced early venous endothelial dysfunction related to COX-1 and 2. Omega-3 treatment in aging rats modulates arachidonic acid pathway leading to COX-2-mediated formation of less deleterious prostanoids, associated with a decreased thrombogenic risk, making omega-3 a potential adjuvant treatment for VTE.

L’utilisation de glucocorticoïdes (GC) pour le traitement de maladies inflammatoires ou d’antagonistes des androgènes pour le cancer de la prostate est limitée par l’induction d’effets secondaires, tels que l’atrophie musculaire. Comme les mécanismes sous-jacents étaient mal connus, nous avons caractérisé le rôle de ces hormones dans la régulation des fonctions musculaires. Nos résultats montrent que le récepteur aux GC des myofibres contrôle négativement la masse musculaire par des actions distinctes en présence de concentrations physiologiques et pharmacologiques de GC. De plus, notre étude a permis d’identifier de nouveaux réseaux de gènes contrôlés par les GC dans le muscle. Nous avons également démontré que les androgènes favorisent le gain de performance musculaire via l’amélioration de la force. Ainsi, cette étude a clarifié les mécanismes régulant l’homéostasie musculaire et ouvre des perspectives prometteuses pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. / The use of glucocorticoids (GC) to treat inflammatory diseases or androgen antagonists for prostate cancer is limited by the occurrence of side effects such as muscle atrophy. As the underlying mechanisms were unclear, we characterized the effects of GC and androgens on muscle mass and function. Our results demonstrate that myofiber GC receptor negatively controls muscle mass by distinct actions under physiological and pharmacological levels of GC. Moreover, our data identified many genes and networks controlled by GC in myofibers. We also showed that androgens promote the gain in muscle performance during postnatal development via the improvement of specific maximal force and power. Thus, this study allowed to clarify the molecular and cellular mechanisms regulating muscle homeostasis, and paves the way to identify new therapeutic targets.

La prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 évolue de façon épidémique. Ces pathologies sont caractérisées par un état inflammatoire à bas bruit dont l’origine moléculaire est inconnue. L’une des pistes qui émerge concerne le microbiote intestinal et plus particulièrement des molécules pro-inflammatoires présentes à la surface des bactéries Gram(-) : les lipopolysaccharides (LPS). Nous avons récemment montré que ces LPS augmentent les taux circulants de glucagon-like peptide 1 (GLP-1), une hormone connue pour stimuler la sécrétion d'insuline. Par ailleurs, un lien existerait entre qualité nutritionnelle de l’alimentation et taux de LPS sanguins. Ainsi, alimentation, LPS et GLP-1 pourraient être liés. Ces travaux de thèse portent sur i) les mécanismes moléculaires reliant LPS et GLP-1 et ii) les conséquences physiopathologiques d’une endotoxémie expérimentale lors d’un régime obésogène. Nous montrons, in vitro, ex vivo et in vivo, que les LPS stimulent la sécrétion de GLP-1 par les cellules entéroendocrines via un mécanisme TLR4-dépendant. Les LPS présents dans l’intestin déclenchent cette sécrétion lors de situations pathologiques de dégradation de la muqueuse, faisant du GLP-1 un potentiel marqueur précoce d’altération de la barrière intestinale. Chez des souris sauvages, une endotoxémie expérimentale n’aggrave pas les conséquences métaboliques généralement observées lors d’un régime obésogène, certains paramètres sont même améliorés. Enfin, des souris présentant un défaut de détoxification des LPS nourries avec un régime obésogène prennent plus de masse corporelle que les souris contrôles. Les origines moléculaires de ces différences sont également recherchées. / Obesity and type 2 diabetes are metabolic diseases which have reached epidemic proportions worldwide. These metabolic disorders are related to a low grade inflammation whose molecular origin is still unknown. Previous studies have highlighted the involvement of the gut microbiota and especially components of the cell wall of Gram(-) bacteria: lipopolysaccharides (LPS). We have recently shown that LPS enhance glucagon-like peptide 1 (GLP-1) plasma levels, a hormone which is known to stimulate insulin secretion. Moreover there would be a link between the nutritional qualities of food and LPS plasma levels. Thus diet, LPS and GLP-1 may be closely related. The present work focuses on i) the molecular mechanisms linking LPS to GLP-1 and ii) the pathophysiological consequences of an experimental endotoxemia under obesogenic diet conditions. In vitro, ex vivo and in vivo experiments highlight LPS as potent secretagogues of GLP-1. They are able to induce GLP-1 secretion from enteroendocrine cells through a direct TLR4-dependent mechanism. Luminal LPS trigger GLP-1 secretion only under pathological conditions leading to intestinal mucosal damages. Therefore GLP-1 could be a promising early biomarker for diagnosing gut barrier injuries. Experimentally-induced endotoxemia in wild-type mice does not worsen the usually observed metabolic consequences of an obesogenic diet but rather seems to improve some of them. In addition, under high-fat diet, genetically-engineered mice with a defective LPS detoxification process gain more weight than control mice. The purpose of this thesis is also to disentangle the molecular explanation behind this difference.

Des études chez le rongeur et l’Homme ont montré que la détection orosensorielle des lipides alimentaires implique une dimension gustative. Deux lipido récepteurs candidats sont présents dans les bourgeons du goût : CD36, dont l’implication dans le « goût du gras » a été démontrée par des études menées au laboratoire chez la souris, et GPR120. Les travaux de cette thèse ont montré que le GPR120 n’intervient pas directement dans cette détection, mais permettrait de moduler la sensibilité aux lipides. Ce système gustatif permet d’adapter les choix alimentaires aux besoins énergétiques tout en satisfaisant au plaisir de la consommation d’aliments palatables. Cependant, les personnes obèses surconsomment les aliments riches en énergie. S’il existe des perturbations centrales des mécanismes de récompense, nos résultats suggèrent que le système de détection périphérique des lipides est aussi altéré chez les souris obèses. Une diminution réversible de la sensibilité gustative pour les lipides est observée chez des souris rendues obèses par un régime riche en acides gras saturés, conséquence d’une dérégulation de la signalisation calcique CD36-dépendante dans les papilles gustatives. Pour déterminer l’origine de ces perturbations, le rôle de l’endotoxémie métabolique (due à une augmentation du LPS plasmatique provenant du microbiote intestinal) observée lors de l’obésité a été testé. Nous avons montré que, pris hors du contexte de l’obésité, l’endotoxémie bas-bruit est insuffisante pour altérer à elle-seule la détection orale des lipides. L’origine de cette altération est donc multifactorielle, impliquant probablement une combinaison de modifications hormonales et inflammatoires. / Dietary lipids are detected by the gustatory system in rodents and humans. Two candidate lipid-receptors are found in taste buds: CD36, which is involved in the fat taste as shown by studies conducted in our laboratory, and GPR120. Our results show that GPR120 is not directly involved in the gustatory detection of lipids in mice, but could rather be involved in the modulation of the sensitivity for fat. When this gustatory system works properly, food choices can meet the organism’s energy needs. Besides, the pleasure brought by the consumption of palatable foods is satisfied. However, obese people often overconsume energy-dense food. In the central nervous system, perturbations of the reward mechanisms have been observed, but our data show that the peripheral detection system is also altered in obese mice. A reversible decrease in the gustatory sensitivity for lipids has been found in diet-induced obese mice (diet rich in saturated fatty acids). This phenomenon is the consequence of a deficiency in the regulation of the CD36-dependant calcium signaling in gustatory papillae. To determine the origin of these perturbations, the role of obese-associated metabolic endotoxemia (characterized by an increase in plasma LPS coming from the intestinal microbiota) was investigated. We showed that low-grade endotoxemia, when studied outside of the context of obesity, is insufficient to trigger an alteration of the oral lipid detection. The origin of this alteration is therefore multifactorial, probably involving a combination of hormonal and inflammatory modifications.

Les complications vasculaires rétiniennes constituent des évènements qui peuvent être observés au cours de rétinopathies pouvant être à l’origine d’une cécité à tous les stades de la vie. Ces complications concernent particulièrement la rétinopathie du prématuré, la rétinopathie diabétique et la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Les lipides offrent de nombreuses possibilités pour prévenir et éventuellement freiner le développement de ces rétinopathies. Parmi eux, la classe des plasmalogènes est particulièrement riche en acides gras poly-insaturés (AGPI), qui sont libérés par une phospholipase indépendante du calcium (iPLA2) et qui sont précurseurs de métabolites biologiquement actifs. Certains de ces métabolites sont connus pour être impliqués dans la modulation de l’angiogenèse rétinienne. L’objectif de ce travail de thèse a été d’évaluer l’implication des plasmalogènes dans le développement vasculaire rétinien par l’intermédiaire de la libération des AGPI par la iPLA2. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons caractérisé les évènements cellulaires et moléculaires du développement vasculaire rétinien postnatal chez un modèle animal d’inhibition de la iPLA2 rétinienne que nous avons préalablement développé, ceci de manière comparative avec un modèle de déficience totale en plasmalogènes. Nous avons également tenté de mettre en évidence de potentielles altérations du métabolisme des plasmalogènes chez au cours d’une rétinopathie à composante vasculaire chez l’homme, la rétinopathie diabétique. Nos résultats ont suggéré que les plasmalogènes sont indispensables pour le développement physiologique des vaisseaux rétiniens. Ils seraient impliqués dans le contrôle de la formation de la trame astrocytaire et la mise en place du réseau endothélial par l’intermédiaire des AGPI libérés par la iPLA2. Les mécanismes moléculaires impliqueraient la voie des Angiopoïétines-Tie sans affecter celle du VEGF. Chez l’homme, nous avons noté une réduction des AGPI circulants, en particulier l’acide docosaexanéïque et l’acide arachidonique, sur les phosphatidyl-éthanolamines chez tous les patients diabétiques avec ou sans rétinopathie diabétique, sans implication des formes plasmalogènes. Nos résultats suggèrent une implication du métabolisme des plasmalogènes dans le contrôle du développement vasculaire en période péri-natale mais pas au cours de la rétinopathie diabétique. Ce contrôle serait exercé par l’intermédiaire des AGPI libérés par la iPLA2. / Retinal vascular complications are secondary events of several retinopathies that result in blindness at all ages. Such complications can be observed in retinopathy of prematurity, diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Lipids, and particularly polyunsaturated fatty acids (PUFAs), display beneficial properties in the prevention of such retinopathies. Among the different lipid classes, the plasmalogen subclass is particularly interesting since it is known to be rich in PUFAs. These PUFAs are known to be released by a calcium-independent phospholipase (iPLA2) and further converted into biologically active metabolites. Some of these metabolites are known to be involved in the modulation of retinal angiogenesis. The aim of this work was to evaluate the involvement of plasmalogens in retinal vascular development through PUFA release by iPLA2. To check this hypothesis, we have comparatively characterized cellular and molecular mechanisms of postnatal retinal vascular development in an animal model of retinal iPLA2 inhibition as well as in a model of plasmalogens deficiency. On the other hand, we have attempted to identify potential alterations in plasmalogen metabolism in diabetic retinopathy. Our results suggest that plasmalogens are essential for the physiological development of retinal vessels. They are involved in the control of astrocyte template formation and the development of the primary vascular network through PUFA released by iPLA2. Molecular mechanisms by which PUFAs from plasmalogens control retinal vascular development involve Angiopoietin-Tie pathways, without affecting those involving VEGF. In the human study, we have observed a decrease in the bioavailability of circulating PUFAs, and especially docosaexaneic acid and arachidonic acid binded to phosphatidyl-ethanolamine in all diabetic patients with or without diabetic retinopathy. Plasmalogens were not involved in these modifications. Our results suggest that plasmalogen metabolism is involved in the control of primary vascular growth during retinal development but not in diabetic retinopathy. Plasmalogens may control early steps of retinal vascular development through the release of PUFAs by iPLA2.

Un concept qui a fait son apparition ces dernières années est l’utilisation de micronutriments comme agents thérapeutiques connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, cardio-protectrices ou anticancéreuses. Dans notre travail, nous nous sommes intéressés à l’étude des mécanismes d’actions in vivo et in vitro du resvératrol et de deux formulations naturelles, l’une impliquée dans les effets antioxydants (produit « X ») et l’autre (produit « Y ») destinée à corriger les désordres de nature lipidique de sujets présentant un syndrome métabolique. Nous avons caractérisé les effets pro-différenciateurs d’un polyphénol naturel, le resvératrol, sur cellules squelettiques musculaires C2C12 en culture. L’étude a montré que ce polyphénol permet d’induire l’expression de facteurs de la différenciation musculaire (Myogénine, Scrp3) et d’augmenter le taux de la myosine, protéine impliquée dans la contraction musculaire. Enfin, le resvératrol permet de moduler l’expression de microRNA, comme par exemple miR-133b impliqué dans les mécanismes de différenciation musculaire. Les résultats sur le stress oxydant montrent que le produit « X » est capable, à la fois, de moduler de façon modérée l’expression des gènes des défenses anti-radicalaires au niveau du muscle gastrocnémiens (Sirt1, Sod1, Ucp2, Nrf1) mais aussi au niveau des cellules musculaires squelettiques murines C2C12 (Prdx1, Nrf2, Pgc1α) en culture. Les résultats au niveau des gastrocnémiens ont montré également une élévation du potentiel global des défenses anti-radicalaires par dosage KRL. Une diminution du taux de ROS intracellulaires a été observée avec sonde DHE dans les cellules C2C12 en culture. L’étude des mécanismes d’action de « Y » a montré qu’il est capable de moduler de façon modérée l’expression des gènes du métabolisme énergétique (Gs1, Srebp1c, Fabp3, Vlcad, Pparβ) dans les cellules C2C12. Nos résultats montrent également que « Y » induit un effet anti-inflammatoire par la diminution du nombre de lymphocytes sous un régime riche en calorie. Toutefois, « Y » n’est pas un agoniste de PPARα et de PPARγ dans nos conditions. L’ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail confirme que les micronutriments sont capables d’induire des effets au niveau génique quoique de façon modérée. Des études à long terme sont nécessaires pour comprendre et confirmer réellement leur impact sur l’organisme / A concept that has emerged in recent years is the use of micronutrients as therapeutic agents known for their anti-inflammatory, antioxidant, cardio-protective or anticarcinogenic proprieties. In this work, we studied the in vivo and in vitro mechanism of action of resveratrol and two natural formulations, one involved in the antioxidant effects (product "X") and the other (product "Y") involved in the correction of lipid disorders in people affected by metabolic syndrome. We characterized the pro-differentiating effect of a natural polyphenol, resveratrol, on C2C12 skeletal muscle cell line. This study showed that this polyphenol can induce the expression of muscle differentiation factors (myogenin, Scrp3) and increases the level of myosin, a protein involved in muscular contraction. Finally, resveratrol can modulate the expression of microRNA, such as miR-133b involved in the muscular differentiation process. Concerning oxidative stress, the results shows that "X" is capable both, to slightly modulate expression of anti-radicalar defense genes in gastrocnemius muscle (SIRT1, SOD1, UCP2, NRF1) but also, in C2C12 murine skeletal muscle cells (PRDX1, NRF2, PGC1α). The results in the gastrocnemius showed a rise of the overall radicalar defense potential by using KRL assay. A decrease of intracellular ROS was observed with the DHE probe in C2C12 cells. The study of "Y" has shown that it is able to slightly modulate the expression of genes involved in energetic metabolism (Gs1, Srebp1c, Fabp3, VLCAD, Pparβ) in C2C12 cells. Our results also shown that "Y" induces an anti-inflammatory effect by reducing the number of lymphocytes in mice fed by a High Fat/ High Sucrose diet. However, "Y" is not an agonist of PPARα and PPARγ in our conditions. The overall results obtained in this work confirms that micronutrients can induce slightly effects on gene expression. Long-term studies are needed to understand and confirm their true impact on organism