122 pacientes fueron intervenidos realizándose una doble reparación mitral y tricúspide por una enfermedad orgánica reumática. La reparación de la válvula mitral consistió en una anuloplastia con anillo flexible de Durán asociada a comisurotomía en 98 pacientes (80.3%) y anuloplastia flexible aislada en 24 pacientes (19.7%). La reparación valvular tricúspide se realizó en 78 pacientes (63.9%) mediante anuloplastia con anillo flexible y comisorotomía, y en 44 (36.1%) una anuloplastia con anillo flexible de Durán® aislada. La comisurotomia mitral cerrada previa y el tiempo postclampaje constituyeron los principales factores predictivos de riesgo. La mortalidad tardía ha sido de 94 pacientes (77.1%). La causa cardiaca (60.7%) ha sido el motivo más frecuente. Un total de 46 (37.7%) pacientes han precisado de una reoperación. La reparación simultanea mitral y tricúspide en la enfermedad reumática orgánica con anuloplastia de Durán® presenta unos resultados precoces satisfactorios. No obstante, la progresión de la enfermedad valvular es determinante en los resultados a largo plazo. / Between 1974 and 1999, 122 consecutive patients (mean age, 45.1 ± 12.5 years) underwent combined mitral and tricuspid valve annuloplasty with a flexible ring for rheumatic disease. Mitral repair included commissurotomy associated with a flexible annuloplasty in 98 (80.3%), and isolated flexible annuloplasty in 24 (19.7%). Tricuspid valve repair included flexible annuloplasty in 44 patients (36.1%) and annuloplasty combined with tricuspid commissurotomy in 78 patients (63.9%). Predictors of early mortality were previous mitral closed commisurotomy and postclamping time. Late mortality was 94 patients (77.1%) and the main cause was cardiac failure. Forty-six (37.7%) patients required valve reoperation, of which 31 (67.4%) has been for a progression of rheumatic valvular disease. Simultaneous mitral and tricuspid valve repair in rheumatic valve disease with Duran® flexible annuloplasty shows a satisfactory thirty-day mortality. However, progression of valvular disease is determinant of long-term results.

Objetivos: El objetivo del estudio es el análisis de los factores asociados con la cesación en embarazadas comparadas con un grupo control (no embarazadas) y la determinación de si la terapia sustitutiva con nicotina añadida a formas de liberación puntual incrementa las tasas de abstinencia. Métodos: El diseño del estudio se divide en dos partes. La primera parte es un análisis descriptivo de las 193 embarazadas atendidas desde 2006 a 2012 en la Unidad de deshabituación tabáquica de Cantabria (Udesta) y la segunda, un análisis controlado no aleatorizado de aquellas embarazadas sin diagnóstico psiquiátrico y menores de 39 años y que recibieron terapia sustitutiva con nicotina (n:132). Resultados: En comparación con las mujeres no embarazadas, la probabilidad de las mujeres embarazadas de no llegar al día de es de 2,16 (1,57-2,98; p<0,001). Mientras que el 25,5% de las no embarazadas no están ni un día sin fumar en el caso de las no embarazadas es de un 42,5%. El análisis multivariante mostró que los factores que más influyen en no llegar al día D fueron: la dificultad percibida (p:0,033); el tener una alta puntuación en las cuatro primeras preguntas del Goldberg Ansiedad (p:0,016) y la presencia de un diagnóstico psiquiátrico previo (OR:0,57 [0,39-0,83]; p:0,003). Este último factor tiene también una gran influencia en el grupo de las no embarazadas (OR: 0,57 [0,39-0,83]; p:0,003). Los resultados del estudio controlado indican que las embarazadas pueden dejar de fumar y que el uso añadido de parches de nicotina incrementa las probabilidades de estar abstinente a los 6 meses (79,2% vs. 44,8%; OR: 4,70 (1,56-14,34), p:0,003). Las tasas de abstinencia a los seis meses fueron significativamente más altas en el grupo de las embarazadas que utilizaron parches de nicotina (48,8% vs. 28,3%, OR: 2,42 [1,05-5,63]; p:0,027). Conclusiones: Estos resultados sugieren que unas mayores tasas de abstinencia pueden ser obtenidas con el uso de parches en aquellas mujeres que también utilizan formas de liberación puntual. Además, otros factores como la presencia de ansiedad y de un diagnóstico psiquiátrico previo incrementa la probabilidad de no llegar abstinente al día D. / Aims. The aim of this work is to analyze the effectiveness of an intensive intervention on pregnant women, to analyze those factors associated with smoking cessation in pregnant women and to compared them with those present in non-pregnant women, and to determine whether the addition of nicotine patches to a faster acting form of nicotine increases quitting rates. Methods. The study has two parts. The first one is a descriptive study were all 193 smoking pregnant women attended from 2006 to 2012 in our Tobacco Unit (UDESTA, Santander, Spain) were included. The second one is a controlled, non-randomized study with those smoking pregnant women who had no psychiatric diagnosis, were younger than 39 y/o, and received nicotine relacement therapy (n:132), analyzing the influence of adding nicotine patches to those who were taking nicotine gum or lozenge. Results. In comparison to non-pregnant women, pregnant women odds ratio of being not able to stay at least one day was 2,16 (IC95%:1,57-2,98; p<0,001). Whereas 25.5% of non-pregnant women did not quit on the D-day, 42.5% of those pregnant did not start. Multivariant analysis shows that the factors with a higher influence on not being able to quit just a day are: the perceived difficulty of the task (p:0,033), a higher score in the four screening questions of Goldberg Anxiety Subscale (0,016) and the presence of a psychiatric diagnosis (OR: 0,47 [0,23-0,98], p:0,044). This last factor has also a strong influence in non-pregnant women (OR: 0,57 [0,39-0,83]; p:0,003). The results from the controlled study show that among those who were able to quit, the use of nicotine patches increased the probability of being abstinent at the sixth month (79,2% vs. 44,8%; OR: 4,70 [CI95%: 1,56-14,34], p:0,003). Therefore, abstinence rates at the sixth month were significantly higher in those pregnant women in the nicotine patch group (48,8% vs. 28,3%, OR: 2,42 [1,05-5,63]; p:0,027). Conclusions. These results suggest that higher quitting rates may be attained with the use of nicotine patches in those pregnant smokers who also use a faster acting form of nicotine replacement therapy. Additionally, different factors, like anxiety and a previous psychiatric diagnosis, increase the probability of not being abstinent at D-day in our sample.

Introducción Las Instrucciones Previas suponen una reafirmación de la autonomía de los ciudadanos en momentos de incapacidad para la toma de decisiones. España, a pesar del gran desarrollo legislativo al respecto, presenta un limitado conocimiento y uso del documento de Instrucciones Previas entre la población. Objetivo Evaluar el conocimiento, formalización y actitud hacia el documento de Instrucciones Previas de los usuarios del Servicio Murciano de Salud, así como analizar sus deseos de cuidados al final de la vida y preferencias de tratamiento de soporte vital. También investigamos sobre la predisposición de los ciudadanos a la donación de órganos para trasplante y los factores asociados. Material y métodos Estudio observacional descriptivo transversal, desarrollado en consultas de Atención Primaria de las Áreas de Salud I, III, IV y VII del Servicio Murciano de Salud, desde Septiembre de 2012 a Junio de 2013. Como herramienta de recogida de datos, se empleó una encuesta diseñada ad hoc. Dicha encuesta, autocumplimentada por los participantes, recogía las variables sociodemográficas del usuario, variables relacionadas con su salud y experiencias vitales, así como el grado de conocimiento, formalización y actitud hacia el documento de Instrucciones Previas, y los deseos de cuidados al final de la vida. Las preferencias de tratamiento de soporte vital fueron recogidas mediante el cuestionario Life Support Preferences Questionnaire (LSPQ). La población de estudio estuvo compuesta por usuarios del Servicio Murciano de Salud que acudieron a consultas de Atención Primaria. Se repartieron 1200 encuestas, de las cuales fueron realizadas 1051. Resultados La muestra presentó una edad media de 39,65 años (DE: 14,46; Rango: 18-87), siendo el 60,1% del total mujeres. El 56,3% tenía estudios universitarios, el 92,6% era de origen español y el 72,2% se declaró católico. El 52,6% manifestó tener un estado de salud bueno o muy bueno, y el 27,4% había sufrido la pérdida de un familiar en el último año. El 65,7% desconocía el documento de Instrucciones Previas, y solo el 3,3% lo había formalizado. El 24,8% lo realizaría en los próximos tres meses. Tras el análisis de regresión logística se asociaron al desconocimiento del documento tener bajo nivel de estudios, ausencia de enfermedades crónicas y ausencia de actividad laboral. El 47,8% había pensado alguna vez sobre cómo le gustaría ser tratado al final de la vida; el 88,2% hablaría sobre este tema con su familia; el 42,6% lo había hecho en alguna ocasión. Al 50% le gustaría que su médico le preguntara sobre este asunto. El 74,2% preferiría morir en su casa y el 45,6% ser enterrado. El 71,8% donaría sus órganos para trasplante, y los factores que resultaron estar asociados a una actitud desfavorable hacia la donación fueron bajo nivel de estudios, ser extranjero, ser varón y tener un mal estado de salud. Los participantes mostraron una actitud positiva hacia los tratamientos de soporte vital, excepto en el caso de muy mal pronóstico, encontrándose como factores asociados al rechazo del tratamiento la edad, las creencias religiosas y las experiencias vitales. Conclusiones Existe un escaso conocimiento y uso del documento de Instrucciones Previas entre la población, evidenciando la necesidad de iniciar proyectos de formación a los profesionales y de promoción entre los ciudadanos. La comunicación sobre los deseos al final de la vida del paciente no alcanza los niveles deseados en las consultas médicas ni en las familias, así que debe ser mejorada para conseguir una adecuada Planificación Anticipada de Decisiones. Aunque la predisposición de la población para la donación de órganos para trasplante alcanza niveles considerables, las instituciones deben seguir fomentando la donación. Múltiples factores y circunstancias influyen en las preferencias de tratamiento de soporte vital, por lo cual los profesionales sanitarios deben explorar los deseos de los pacientes y tener en cuenta sus características individuales. / Introduction Advance Directives mean a reaffirmation of citizens’ autonomy in times of disability for taking decisions. Spain, in spite of the great legislative development in this subject, shows a limited knowledge and use of Advance Directives among the population. Objective To evaluate knowledge, completion rates and attitude towards Advance Directives for users of the Murcia Health Service, as well as to analyse their wishes of care at the end of life and preferences for life support treatment. We also perform research into the predisposition of citizens towards organ donation for transplantation and associated factors. Material and methods Descriptive cross-sectional study developed in Primary Care Centres from Health Areas I, III, IV and VII from the Murcia Health Service, from September 2012 to June 2013. An ad hoc designed survey was used as a tool for gathering data. That survey, filled in by the participants, contained sociodemographic variables from users, variables related with their health and life experiences, as well as the level of knowledge, completion rates and attitude towards Advance Directives, and their wishes of care at the end of their lives. Preferences for life support treatment were gathered by a Life Support Preferences Questionnaire (LSPQ). The studied population was made up of users of the Murcia Health Service that went to Primary Care Centres. 1200 surveys were delivered, of which1051 were completed. Results The mean age of participants was 39.65 years (SD: 14,46; Range: 18-87), 60,1% were women. 56,3% had a university education, 92,6% were Spanish and 72,2% declared themselves as Catholic. 52,6% expressed having a good or very good state of health, and 27,4% had suffered the loss of a relative in the last year. 65,7% did not know Advance Directives, and just 3,3% had completed it. 24,8% would do it in the three next months. After logistic regression analysis, low education level, lack of chronic disease and lack of labour activity were the primary factors relating to the lack of awareness of the document. 47,8% had at some point thought about how they would like to be treated at the end of their lives; 88,2% would talk about this with their families; 42,6% had discussed it at some point. 50% would like their doctor to ask them about this. 74,2% would prefer to die in their home and 45,6% would like to be buried. 71,8% would donate their organs for transplantation, and the factors that seemed to be related to an unfavourable attitude towards donation were low level education, being a foreigner, being male and having a bad state of health. Participants showed a positive attitude towards life support treatments, apart from the case of a very bad prognosis, factors related to the rejection of treatment were found to be age, religious beliefs and life experiences. Conclusions There is a lack of knowledge and use of Advance Directives among the population, making clear the need to start training projects for professionals as well as promotion projects among the citizens. Communication about citizens’ wishes at the end of their lives does not reach desired levels in medical consultations or families, so it must be improved in order to get a proper Advanced Care Planning. Although the population predisposition for organ donation for transplantation reaches considerable levels, institutions must continue encouraging donation. Multiple factors and circumstances have influenced in preferences for life support treatment, therefore health professionals must explore the wishes of patients and keep in mind their individual characteristics.

Introducción La violencia de género (VG) y la violencia doméstica no de género (VD) son un grave problema de salud pública contra el que el sistema sanitario debe jugar un papel fundamental en la detección precoz, la asistencia a las víctimas y la colaboración con la gestión eficaz del conflicto y la salida de la violencia, donde la actuación médico-legal mediante la elaboración de los Partes de Lesiones (PL) cobra gran importancia. Objetivos Objetivo principal Determinar las características de los casos de violencia doméstica atendidos en un servicio de urgencias hospitalario, la respuesta sanitaria ante aquellos en la atención a la salud de las víctimas y la posible facilitación de su salida de la violencia mediante la correcta elaboración de los Partes de Lesiones (PL). Objetivos específicos Estudiar los casos atendidos en un servicio de urgencias por VG, VD y otros tipos de violencia en domicilio (OVD), determinando las características sociodemográficas y clínicas de las víctimas, los perfiles lesionales y la gravedad de las agresiones y las asistencias prestadas, la frecuentación, la existencia de factores de riesgo de VG y la calidad de los PL elaborados. Material y Método Estudio transversal, observacional, retrospectivo y descriptivo, de pacientes atendidos por violencia en el ámbito doméstico, de noviembre 2011 a mayo 2015, en un servicio de urgencias hospitalario de área de 270.000 habitantes, en los que se había realizado PL. Se definieron variables acordes con los objetivos pretendidos, que se analizaron estadísticamente mediante tablas de contingencia y pruebas de chi-cuadrado de Pearson y Anova para contraste de proporciones y medias, así como regresiones logísticas binarias univariantes y multivariantes para determinar factores de riesgo de VG. Se estudió la cumplimentación de los PL y se aplicó un baremo para medir su calidad. Resultados Se detectaron 525 asistencias por violencia en el ámbito doméstico (465 pacientes), El 68% de la violencia familiar fue VG, 48 casos por cada 100.000 asistencias. La víctima de VG fue de 35 años, española (10,2% magrebíe, 9,3% sudamericana), con nivel socioeconómico medio (32% bajo y 70% no trabaja), que suele referir VG previa y más del 60% presenta asistencias previas sospechosas de VG no declarada. Las víctimas de VD fueron mayoritariamente hombres, menores de edad, españoles (6,2% sudamericanos, 2,7% magrebíes), de clase media, descendientes de sus agresores (hijos agredidos por sus padres y en proporción 5 veces mayor por padrastros) y madres menores de 60 años agredidas por sus hijos. Las agresiones por VG fueron físicas y psicológicas, de severidad moderada y lesiones menos graves de múltiples localizaciones. Las de VD fueron más severas y graves, localizadas en EESS, precisando 7 veces más ingresos. Ambos grupos hiperfrecuentaron a Urgencias. En VG son factores de riesgo de reincidencia, violencia severa y lesiones graves tener entre 30 y 39 años, un nivel socioeconómico bajo, antecedentes personales de alcoholismo y/o consumo de drogas y no haber tenido previamente alguna solicitud de asistencia en Urgencias sospechosa de VG. Los PL fueron de alta calidad cuando se utilizó el formulario específico de VG (72% en casos de VG), siendo de baja calidad el 90% de los PL genéricos. Conclusiones Es posible y necesario conocer la dimensión particular en cada medio del problema de la violencia doméstica para poder plantear eficazmente nuestra actuación contra ella. Existen muchas oportunidades en un servicio de urgencias hospitalario de intervenir en la detección, asistencia y ayuda a la víctima en la posible salida de la violencia. Cumplimentar correctamente los PL de VG y utilizarlos en VD, podría mejorar su calidad y la atención a las víctimas. El trabajo conjunto de responsables y profesionales debe ir encaminado hacia ello. / Introduction Intimate partner violence (IPV) and domestic violence (DV) are a serious public health problem where the health system must play a key role in the early detection, victim assistance and collaboration with the effective conflict management and the way out of violence, and where medicolegal action by developing Injury Reports (IR) may be essential. Objetives Main objetive Determine the characteristics of domestic violence cases treated at a hospital emergency department (ED), the health response to those in the health care of victims and facilitating their possible output of violence by correctly reporting the IR. Specific objectives Study IPV, DV and other violence in the home cases assisted in an ED and determining the sociodemographic and clinical characteristics of the victims, the injury patterns and severity of aggression and injuries, the attendance in emergency department, the risk factors of IPV and the quality of the IR. Methods It was designed a transversal, observational, retrospective and descriptive studio, of patients treated for domestic violence, when an IR form was filled in, from November 2011 to May 2015, in a hospital ED from area of 270,000 inhabitants. Variables were defined according to the objectives, which were statistically analyzed using contingency tables and chi-square test and ANOVA to contrast proportions and means and binary logistic regression univariate and multivariate analysis to determine IPV risk factors. IR cumplimentation was studied and a scale was applied to measure quality. Results 525 assists were detected by violence in the home (465 patients), 68% of family violence was IPV, 48 assists per 100,000. The IPV victim was 35 years old, Spanish (10.2% North African, 9.3% South American), with middle socioeconomic status (32% low, 70% does not work), often referred prior IPV and over 60% have suspected previous unreported IPV assists. VD victims were mostly men, minors, Spanish (6.2% South America, 2.7% North Africans), middle class, descendants of their aggressors (children abused by their parents and in proportion 5 times greater for stepfathers) and mothers under 60´s assaulted by their children. Violence in IPV were physical and psychological, of moderate severity and less serious injuries from multiple locations. The DV aggressions were more severe and serious, located at upper extremities, and 7 times more hospital admissions. Both groups had increased attendance to the ED. To be between 30 and 39 years old, low socioeconomic status, personal history of alcohol and/or drugs of abuse consumption and not having suspected previous unreported IPV assists, were risk factors in IPV for recurrence, severe violence and serious injuries. The IR were of high quality when the specific form of IPV IR was used (72% of IPV cases), but were of low quality in the 90% of generic IR form used. Conclusions It is possible and important to know the particular dimension of the problem of domestic violence in each environment in order to combat it effectively. There are many opportunities in a hospital ED to intervene in the detection, assistance and support to the victim on the way out of violence. Correctly fill IPV IR form and use them in DV cases, could improve its quality and attention to victims. The joint work of health managers and practitioners should be directed towards it.

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L’estudi se centra en els estudiants de medicina de la UdL en el període de temps de 1999 a 2014, període en què s’ha produït un canvi del pla d’estudis. L’objectiu era conèixer els perfils de personalitat dels estudiants, les seves dades sociodemogràfiques, les vinculacions familiars amb les ciències de la salut, les motivacions i l’època que han pres la decisió de voler ser metges, el seu bagatge i experiències personals que han tingut abans de començar la carrera respecte de la malaltia, minusvalideses i voluntariat. Per a l’estudi de la personalitat s'ha utilitzat el qüestionari NEO-PI-R S’ha analitzat la possible relació existent entre les diferents variables sociodemogràfiques i entre aquestes variables i els perfils de personalitat. S'han trobat diferències significatives entre gèneres, tant pel que fa a la personalitat com a antecedents. També s’ha trobat que el perfil de personalitat dels estudiants del Pla 93 mostra diferències significatives amb els del Pla Bologna, congruents amb els perfils de personalitat descrits en la literatura com els estudiants del Mil•lenni, però també poden tenir a veure amb el contingut del pla d’estudis. / El estudio se centra en los estudiantes de medicina de la UdL en el periodo de tiempo de 1999 a 2014, periodo durante el cual se produjo un cambio de plan de estudios. El objetivo era conocer los perfiles de personalidad de los estudiantes, sus datos sociodemográficos, las vinculaciones familiares con las ciencias de la salud, las motivaciones y la época en que han tomado la decisión de querer ser médicos, su bagaje y experiencias personales vividas antes de empezar la carrera respecto de la enfermedad, minusvalías y voluntariado. Para el estudio de la personalidad se ha utilizado el cuestionario NEO-PI-R. Se ha estudiado la posible relación entre las diferentes variables sociodemográficas y entre estas variables y los perfiles de personalidad. Se han encontrado diferencias significativas entre géneros, tanto respecto a la personalidad como a antecedentes. También se ha encontrado que el perfil de personalidad de los estudiantes del Plan 93 muestra diferencias significativas con los del Plan Bologna, congruentes con los perfiles de personalidad descritos en la literatura como los estudiantes del Milenio, pero también pueden tener que ver con el contenido del plan de estudios. / The study focuses on the Medical Students of UdL in the time frame between 1999 and 2014, a period in which a change of the study programme has been produced. The aim was to analyse the personality profiles of the students, their socio-demographic data, the family links with Medicine and Health Sciences, their motivations, the period of time when they decided to become a doctor, their knowledge and the personal experiences that they had before starting their degree with respect to illness, disability and social workers. In this study we searched the possible relationship between the different socio-demographic variables and also between these variables and the personality profiles. For the study of personality the questionnaire NEO-PI-R has been used and we have found significant differences between lineages regarding personality as well as predecessors. We discovered that the personality profile of students of the Study Programme 93 shows significant differences with those of the Bologna Programme; congruent with the personality profiles described in the literature as students of the Millennium, but it can also refer to the Study Programme contents.

Alrededor de un 10% de la población entre 40 y 80 años en España padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable que se caracteriza por la limitación del flujo aéreo que suele ser progresiva y está asociada a una respuesta inflamatoria crónica en las vías aéreas y en los pulmones debido a la inhalación de partículas nocivas o gases. Las exacerbaciones y comorbilidades contribuyen a la gravedad global de los pacientes. El proceso inflamatorio pulmonar se caracteriza por aumento de neutrófilos, macrófagos y linfocitos en la vía aérea y se incrementa durante las agudizaciones de la enfermedad. Los mecanismos moleculares de la inflamación pulmonar han sido recientemente caracterizados, implicando la vía de activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) y la remodelación de la cromatina en el núcleo celular mediante la acetilación o deacetilación de las histonas nucleares. El proceso inflamatorio pulmonar se caracteriza por una actividad disminuida de la enzima deacetiladora de las histonas (HDAC) lo cual es responsable de que la inflamación en la EPOC sea parcialmente resistente a los glucocorticoides. El humo del tabaco puede ser responsable de este efecto, ya que el estrés oxidativo que produce puede afectar a la actividad de esta enzima tanto ex vivo como in vitro. Sin embargo, los mecanismos que controlan esta respuesta inflamatoria durante las agudizaciones de la enfermedad no son bien conocidos. La hipótesis general de esta tesis doctoral es que la respuesta inflamatoria que sufren los pacientes con EPOC en la fase estable esta aumentada durante las agudizaciones y puede ser modulada mediante fármacos que potencian la actividad de la HDAC. El objetivo de este estudio es investigar el efecto de la modulación de la actividad HDAC sobre el proceso inflamatorio a nivel pulmonar en pacientes que sufren una agudización de EPOC. Para contrastar esta hipótesis se han realizado tres estudios: 1) Estudio de los mecanismos inflamatorios y su modulación farmacológica en un modelo celular de agudización de EPOC 2) Estudio sobre el mecanismo molecular de inflamación durante la fase de agudización comparado con la fase estable en pacientes con EPOC, y 3) Ensayo clínico para investigar los efectos de fármacos potenciadores de la actividad histona deacetilasa sobre la modulación de los mecanismos de inflamación en pacientes con EPOC agudizado. Nuestros datos proporcionan información nueva acerca de los mecanismos moleculares utilizados por H. influenzae, un gérmen frecuentemente implicado en las EEPOC. Demostramos que H. influenzae activa la respuesta inflamatoria en los macrófagos, células que regulan toda la respuesta inflamatoria en las EEPOC, mediante una disminución de la actividad HDAC que se puede revertir con concentraciones bajas de teofilina en presencia de glucocorticoides. Las agudizaciones de la EPOC se acompañan de cambios inflamatorios, tanto a nivel pulmonar como sistémico, que no se resuelven por completo tras la agudización. El mecanismo molecular implicado en los cambios inflamatorios pulmonares es en parte mediado por el estrés oxidativo y el factor nuclear NF-κB. La mayor activación del factor nuclear NF-κB observada durante la agudización disminuye en fase estable en probable relación con el tratamiento glucocorticoideo. Sin embargo, la actividad HDAC no aumenta en la fase estable y podría ser la responsable de la persistencia de la inflamación neutrofílica tras la agudización. Al utilizar dosis bajas de teofilina junto a glucocorticoides desde el momento de la agudización se consigue aumentar la actividad de la HDAC en fase estable y reducir así la carga inflamatoria. / Al voltant d'un 10% de la població entre 40 i 80 anys a Espanya pateixen malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC). La MPOC és una malaltia prevenible i tractable que es caracteritza per la limitació del flux aeri que sol ser progressiva i està associada a una resposta inflamatòria crònica a les vies aèries i en els pulmons a causa de la inhalació de partícules nocives o gasos. Les exacerbacions i comorbiditats contribueixen a la gravetat global dels pacients. El procés inflamatori pulmonar es caracteritza per augment de neutròfils, macròfags i limfòcits en la via aèria i s'incrementa durant les aguditzacions de la malaltia. Els mecanismes moleculars de la inflamació pulmonar han estat recentment caracteritzats, implicant la via d'activació del factor nuclear kappa B (NF-κB) i la remodelació de la cromatina en el nucli cel•lular mitjançant l'acetilació o deacetilación de les histones nuclears. El procés inflamatori pulmonar es caracteritza per una activitat disminuïda de l'enzim deacetiladora de les histones (HDAC) la qual cosa és responsable que la inflamació en la MPOC sigui parcialment resistent als glucocorticoides. El fum del tabac pot ser responsable d'aquest efecte, ja que l'estrès oxidatiu que produeix pot afectar l'activitat d'aquest enzim tant ex vivo com in vitro. No obstant això, els mecanismes que controlen aquesta resposta inflamatòria durant les aguditzacions de la malaltia no són ben coneguts. La hipòtesi general d'aquesta tesi doctoral és que la resposta inflamatòria que pateixen els pacients amb MPOC en la fase estable aquesta augmentada durant les aguditzacions i pot ser modulada mitjançant fàrmacs que potencien l'activitat de la HDAC. L'objectiu d'aquest estudi és investigar l'efecte de la modulació de l'activitat HDAC sobre el procés inflamatori a nivell pulmonar en pacients que pateixen una agudització d'MPOC. Per contrastar aquesta hipòtesi s'han realitzat tres estudis: 1) Estudi dels mecanismes inflamatoris i la seva modulació farmacològica en un model cel•lular d'agudització d'MPOC 2) Estudi sobre el mecanisme molecular d'inflamació durant la fase d'agudització comparat amb la fase estable en pacients amb MPOC, i 3) Assaig clínic per investigar els efectes de fàrmacs potenciadors de l'activitat histona desacetilasa sobre la modulació dels mecanismes d'inflamació en pacients amb MPOC aguditzat. Les nostres dades proporcionen informació nova sobre els mecanismes moleculars utilitzats per H. influenzae, 1 germen freqüentment implicat en les EEPOC. Vam demostrar que H. influenzae activa la resposta inflamatòria en els macròfags, cèl•lules que regulen tota la resposta inflamatòria en les EEPOC, mitjançant una disminució de l'activitat HDAC que es pot revertir amb concentracions baixes de teofilina en presència de glucocorticoides. Les aguditzacions de la MPOC s'acompanyen de canvis inflamatoris, tant a nivell pulmonar com sistèmic, que no es resolen completament després de la agudització. El mecanisme molecular implicat en els canvis inflamatoris pulmonars és en part intervingut per l'estrès oxidatiu i el factor nuclear NF-κB. La major activació del factor nuclear NF-κB observada durant l'agudització disminueix en fase estable a probable relació amb el tractament glucocorticoideo. No obstant això, l'activitat HDAC no augmenta en la fase estable i podria ser la responsable de la persistència de la inflamació neutrofílica després de la agudització. En utilitzar dosis baixes de teofilina costat de glucocorticoides des del moment de la agudització s'aconsegueix augmentar l'activitat de la HDAC en fase estable i reduir així la càrrega inflamatòria / About 10% of the population between 40 and 80 years in Spain suffer from chronic obstructive pulmonary disease (COPD). COPD is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is usually progressive and is associated with a chronic inflammatory response in the airways and lungs due to inhalation of noxious particles or gases. Exacerbations and comorbidities contribute to the overall severity of patients. The pulmonary inflammatory process characterized by increased neutrophils, macrophages and lymphocytes in the airways and increases during exacerbations of the disease. The molecular mechanisms of lung inflammation have been recently characterized, involving pathway activation of nuclear factor kappa B (NF-kB) and chromatin remodeling in the cell nucleus by acetylation or deacetylation of core histones. Pulmonary inflammatory process is characterized by the deacetiladora decreased enzyme histone (HDAC) which is responsible for inflammation in COPD is partially resistant to glucocorticoid activity. Snuff smoke may be responsible for this effect, as the oxidative stress that occurs can affect the activity of this enzyme both ex vivo and in vitro. However, the mechanisms that control the inflammatory response during exacerbations of the disease are not well known. The general hypothesis of this dissertation is that the inflammatory response experienced by patients with COPD in stable phase is increased during exacerbations and may be modulated by drugs that enhance the activity of HDAC. The objective of this study is to investigate the effect of modulating HDAC activity on the inflammatory process in the lungs in patients suffering from COPD exacerbation. To test this hypothesis, three studies were performed: 1) Study of the inflammatory mechanisms and pharmacological modulation in a cellular model of exacerbation of COPD 2) Study on the molecular mechanism of inflammation during the exacerbation compared to the stable phase in patients COPD, and 3) clinical trial to investigate the effects of enhancing drugs histone deacetylase activity on the modulation of the mechanisms of acute inflammation in patients with COPD. Our data provide new information about the molecular mechanisms used by H. influenzae, a germ frequently involved in EEPOC. We demonstrated that H. influenzae active inflammatory response in macrophages, cells that regulate the inflammatory response in all the EEPOC, by decreasing the HDAC activity can be reversed with low concentrations of theophylline in the presence of glucocorticoids. Exacerbations of COPD are accompanied by inflammatory changes, both pulmonary and systemic level that are not resolved completely after the exacerbation. The molecular mechanisms involved in lung inflammatory changes is partly mediated by oxidative stress and nuclear factor NF-kB. The increased activation of nuclear factor NF-kB during the sharpening decreases observed in stable phase probably related to glucocorticoid treatment. HDAC activity is not however, increases in the stable phase and could be responsible for the persistence of neutrophilic inflammation after the exacerbation. By using low doses of theophylline and corticosteroids since the time of sharpening it is able to increase the activity of HDAC in stable phase and thereby reduce the inflammatory burden

Introducción y Objetivos: El tratamiento con células madre en ingeniería tisular supone una interesante opción de tratamiento, pero las aplicaciones clínicas están limitadas por la morbilidad y el bajo número de células obtenidas. Recientes estudios han identificado una abundante fuente de células madre en tejido adiposo. Estas células madre de tejido adiposo (ASC), son capaces de diferenciarse a diferentes linajes celulares y expresan múltiples factores de crecimiento, lo que las hace indicadas para aplicaciones clínicas. La bola adiposa de Bichat (BFP), una masa de tejido adiposo encapsulado que se localiza en la cavidad oral, podría representar una fuente de fácil acceso para dentistas y cirujanos orales. Substitutos biosintéticos como el fosfato tricálcico (β-TCP), la hidroxiapatita (HA) y mezclas de ambos (fosfato bicálcico; BCP), han sido utilizados con éxito como biomateriales para injertos óseos. El uso de factores de crecimiento que estimulen la diferenciación osteogénica es también de interés para ingeniería tisular ósea. Los objetivos del estudio son investigar si BFP es una fuente abundante de ASC, y si ASC estimuladas sólo 15min con proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2), y sembradas en diferentes biomateriales compuestos de β-TCP sólo o mezclas de β-TCP y HA, favorecen la formación ósea. Materiales y Métodos: ASC obtenidas de tejido adiposo subcutáneo abdominal y BFP fueron contadas y analizadas por citometría de flujo para determinar el número celular, fenotipo y porcentaje de ASC. A las 2 semanas, la multipotencialidad de las ASC de BFP fue también analizada. Seguidamente, se sembraron ASC estimuladas o sin estimular durante 15 minutos con 10 ng/ml de BMP-2 en diferentes biomateriales de fosfato cálcico. La adhesión, proliferación y diferenciación osteogénica de las ASC fue analizada y comparada. Resultados: BFP contiene ~30% de ASC. El nº de ASC por gramo de tejido adiposo de BFP a la semana de cultivo fue dos veces superior que en tejido adiposo subcutáneo abdominal. La expresión de marcadores angiogénicos fue también superior, y además presentaban multipotencialidad. Un tratamiento con BMP-2 de 15min incrementó la proliferación y diferenciación osteogénica de ASC en BCP compuesto de 60% HA y 40% de β-TCP, pero no en otros biomateriales con menor porcentaje de HA. Conclusiones: BFP es una fuente rica de ASC y apropiada para ingeniería tisular ósea. Una corta estimulación con BMP-2 de sólo 15min es suficiente para estimular la proliferación y diferenciación osteogénica de las ASC. Por lo tanto., estas células podrían tratarse con BMP-2 durante 15min y sembrarse en BCP compuesto de 60% HA para mejorar la regeneración ósea. / ABSTRACT Background and Objective: Stem cells offer an interesting tool for tissue engineering, but the clinical applications are limited by donor site morbidity and low cell number upon harvest. Recent studies have identified an abundant source of stem cells in subcutaneous adipose tissue. These adipose stem cells (ASC), are able to differentiate to several lineages and express multiple growth factors, which makes them suitable for clinical application. Buccal fat pad (BFP), an adipose encapsulated mass in the oral cavity, could represent an easy access source for dentists and oral surgeons. Biosynthetic substitutes such as β-tricalcium phosphate (β-TCP), hydroxyapatite (HA), and mixtures of HA/β-TCP (biphasic calcium phosphate; BCP) have been successfully used as bone graft biomaterials. Growth factors stimulating osteogenic differentiation are also interesting for bone tissue engineering applications. We aimed to investigate whether BFP is a rich source of ASC, and whether ASC triggered for only 15 min with bone morphogenetic protein-2 (BMP-2), and seeded onto different calcium phosphate scaffolds composed of β-TCP alone or mixtures of HA/β-TCP, could stimulate bone formation. Materials & Methods: ASC obtained from subcutaneous abdominal adipose tissue and BFP were counted and analyzed by flow cytometry, to determine ASC cell number, phenotype and percentage. At two weeks of culture, the multipotent differentiation potential of ASC from BFP was analyzed. Furthermore, fresh ASC either or not stimulated with 10ng/ml BMP-2 for 15min were seeded on different calcium phosphate scaffolds. ASC attachment, proliferation and osteogenic differentiation was analyzed and compared. Results: BFP contained ~30% of ASC. The ASC number obtained per gram of adipose tissue from BFP at one week of culture was 2-fold higher than in subcutaneous abdominal adipose tissue. Angiogenic marker expression was also higher, and ASC showed multipotent differentiation potential as well. Fifteen min BMP-2 treatment increased ASC cell proliferation and osteogenic differentiation on BCP composed of 60% HA and 40% β-TCP, but not on other scaffolds containing less percentage of HA. Conclusions: Buccal fat pad is a rich alternative source of ASC suitable for bone tissue engineering. Short stimulation of only 15 minutes with BMP-2 is enough to stimulate ASC proliferation and osteogenic differentiation. Therefore ASC could be treated shortly with BMP-2 and seeded on BCP with 60% HA to improve bone regeneration.

La historia natural de la infección por el VIH se ha modificado drásticamente gracias a los grandes progresos que se han realizado en el campo de los fármacos anti-rretrovirales. En este sentido, se considera tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) a cualquier combinación de tres o más fármacos, que incluyan generalmente a dos inhibidores de la transcriptasa reversa y un inhibidor de la proteasa. Estos regí-menes terapéuticos han mostrado ser muy superiores en eficacia antiviral a la monote-rapia o la biterapia convencional, frenar la progresión de la inmunodeficiencia, dismi-nuir la morbilidad y mortalidad de los infectados y han permitido conocer mejor la etiopatogenia de enfermedad. El término TARGA no es más que una forma de nombrar el tipo de tratamiento que están recibiendo los infectados y es independiente de cual es su respuesta terapéutica. De hecho, la experiencia con muestreos poblacionales extensos indica que sólo un 40-50% de los sujetos tratados consiguen bajar la carga viral plasmática hasta niveles indetectables. Además, en adultos VIH+ con supresión completa de la replicación viral a corto plazo, la reconstitución inmunológica parece ser sólo parcial pues no se consigue recuperar totalmente ni el número de linfocitos CD4+ ni sus funciones perdidas. La información existente en área de la infección pediátrica por el VIH, comparada con la del adulto, es aún muy escasa o poco documentada, especialmente en lo que a los TARGA (eficacia antiviral y reconstitución inmunológica) se refieren.El objetivo del presente trabajo es estudiar la recuperación inmunológica de ni-ños infectados verticalmente por el virus de la inmunodeficiencia humana tras un pe-riodo prolongado de TARGA. Para ello se ha realizado un estudio longitudinal y retros-pectivo en 34 niños infectados verticalmente por el VIH y sometidos a TARGA. Para poder determinar el grado de recuperación desde el momento basal o pre-TARGA has-ta cuatro años después de iniciar el TARGA, hemos agrupado nuestra población de infectados en una categoría evolutiva, su eficacia terapéutica. En ella se ha tenido en cuenta el cambio que han sufrido los valores de carga viral plasmática a lo largo del estudio quedando los niños agrupados en tres categorías, los que presentaron alta, media o baja eficacia. En ellos hemos analizado:- Los subpoblaciones de linfocitos circulantes CD4+ y CD8+. En concreto su ca-pacidad efectora (CD28), y su grado de maduración (CD45RA, CD45R0) o de activación (CD38, HLA-DR).- Las respuestas proliferativas linfocitarias in vitro a estímulos policlonales.- El equilibrio plasmático y la síntesis in vitro. de citocinas de tipo Th1, Th2 y Proinflamatorio El hallazgo inmunológico, que precozmente manifiesta la supresión viral, es el incremento significativo de la subpoblación CD4+CD45RA (vírgenes o no primadas). La linfopenia de las células CD4+CD28+, que se evidenció desde el momento basal, revirtió hasta valores normales secuencialmente y en paralelo al incremento de las células CD4+ vírgenes (con el fenotipo CD3+CD4+CD28+CD45RA). La repoblación de los linfoci-tos CD4+ con estas características, muestra que la alta supresión viral conseguida en estos niños permite la recuperación de la linfopenia CD3+CD4+ con un gran potencial para generar nuevas respuestas inmunológicas específicas y responder ante nuevas agresiones antigénicas. Además, las células analizadas muestran dos característica que definen mejor a los linfocitos emergentes a la sangre periférica. Por una lado, la au-sencia de expresión de HLA-DR, signo evidente de la inmadurez o inactividad celular y, por otro lado, que la mayoría expresan CD38. El fenotipo CD38+HLA-DR- caracterizan a los linfocitos CD4+ recientemente diferenciados de los precursores de origen tímico.La linfocitosis CD8 global no disminuye significativamente a lo largo de los cua-tro años de evolución del TARGA. Sin embargo, los datos observados en esta cohorte de niños muestran que los linfocitos CD8+ también se afectan pero solo a nivel de la reordenación de las subpoblaciones que la componen. Con el TARGA disminuyen las linfocitosis basales de las subpoblaciones de células efectoras con fenotipo CD8+CD45R0 (maduras), CD8+HLA-DR+ (activadas) y CD8+CD28- (citotóxicas). Sin em-bargo, las altas cifras basales de las subpoblaciones complementarias (CD8+CD45RA, CD8+CD28+, CD8+HLA-DR-), se mantienen o incluso aumentan en la evolución TARGA, por lo que los valores de la población de linfocitos CD8+ no se modifica en su conjunto. Altos niveles de células CD8+ con fenotipo maduro, activado y/o citotóxico se ha aso-ciado con altas viremias y linfopenia CD4. En este sentido, en situaciones de alta su-presión de la replicación viral, disminuye la presión ejercida sobre el sistema inmunoló-gico y conduce a descensos en las subpoblaciones CD8+ efectoras circulantes. Los cambios cuantitativos mostrados en este estudio sobre el reequilibrado de las subpo-blaciones de linfocitos CD8+ son poco evidentes en los momentos iniciales del TARGA, pero claramente objetivables en los momentos tardíos, uno o dos años después de que las células CD4+ hayan recuperado sus valores normales.El TARGA, permite una recuperación funcional de los linfocitos de sangre perifé-ricos ya en momentos muy tempranos del tratamiento. Esta recuperación funcional coincide en el tiempo con los incrementos significativos de los linfocitos CD4+ con feno-tipo de célula virgen (CD4+CD45RA), CD4+CD28+, CD4+HLA-DR- y CD4+D38+, sin que en esos momentos se objetiven aún cambios en las subpoblaciones de los linfocitos CD8+. Los intensos déficits proliferativos, a todos los mitógenos, y los déficits de secre-ción de IL-2, observados en las respuestas funcionales del momento basal, revierten a la normalidad en los dos primeros años de TARGA. Aunque en este trabajo no se han realizado estudios funcionales con linfocitos CD4+ purificados, la coincidencia cronoló-gica en su aparición sugiere que las actividades funcionales exploradas se correlacio-nan más con los niveles de linfocitos CD4+ circulantes que con los de linfocitos CD8+, los cuales se mantienen invariables a lo largo de la evolución del TARGA. Es más, la alta repoblación de células CD4+ que se observa en los pacientes con alta eficacia no modifica los niveles plasmáticos ni inducidos in vitro de IFN-&#61543;. Los linfocitos CD8+, in-crementados en el momento basal y mantenidos en altas tasas, son células hiperpro-ductoras de esta citocina cuya conservación funcional, es inmunológicamente deseable debido a que es un importante mediador para el control viral.Por el contrario, el análisis de las citocinas de tipo Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10) pone de manifiesto que los TARGA no incrementan ni modifican el nivel plasmático ni la ca-pacidad de las células periféricas para producirlas in vitro. De esta forma, el predomi-nio Th1 sobre Th2, el cual estaba en desequilibrio por déficit del primero, que no por exceso del segundo, ha sido restaurado en los pacientes. Por otro lado, los niveles plasmáticos e inducidos in vitro de citocinas proinflamatorias (IL-6 y/o TNF-&#61537;) se en-cuentran incrementados en los momentos basales y se mantienen elevados a lo largo de la evolución del TARGA. Ello es un signo indicativo de que la hiperactivación crónica generada por el VIH aún no está normalizada o de la discreta replicación que puede acontecer a escala tisular y que no se traduce en aumentos de la viremia plasmática.En resumen, tras cuatro años continuados de TARGA, los niños infectados por el VIH+ se benefician inmunológicamente de estos tratamientos. En ellos se puede objetivar una recuperación de los linfocitos CD4+, un reequilibrio de los linfocitos CD8+ circulantes y la normalización de las respuestas funcionales a estímulos policlonales. La calidad de la supresión viral conseguida (intensidad y persistencia) es el factor limitan-te más importante que define la intensidad y la cronología de los eventos inmunológi-cos recuperados. El nivel de eficacia terapéutica observado (virológica e inmunológica) en los pacientes tratados con TARGA, aunque insuficiente para erradicar definitivamen-te el virus, suponen una buena contención de la enfermedad a la espera de que se generen nuevos diseños terapéuticos que lo consigan definitivamente. / The natural history of HIV infection has been dramatically modified thanks to the development of Highly Active Anti-Retroviral Treatment (HAART). This therapeutic strategies have been demonstrated a stronger antirretroviral effect, to delay the progression of the disease and to diminish the morbidity and mortality among HIV positive subject. In order to reduce the decline slope of CD4+ lymphocyte, the main goal of HAART is to reduce the viremia to undetectable levels the longer as possible.We have performed this study to check if there is a real and effective qualitative and quantitative restoration of the immune system in children born to HIV positive mothers that are receiving HAART. Attending to the retrospective changes that have been observed in the plasma viral load, our cohort has been stratified in three groups of antiviral response, high, medium and low efficacy. We have analysed several lymphocyte subpopulations that are present in the peripheral blood, the plasmatic level of cytokines, and the in vitro blastogenic capacity of lymphocytes and also the synthesis of cytokines.Our findings suggest that children acquire immunologic benefits after four years of continuous HAART. In them can be observed a restoration of CD4+ lymphocytes, a balance between different subpopulations of CD8+ lymphocytes and a recover of in vitro functional activity of lymphocytes. The viral suppression achieved is the limiting factor, and this defines the intensity and chronology of the immune restoration. There is also a quantitative and qualitative amelioration of immune functions in spite of only discrete inhibitions of viral replication.The confirmations that even after four years of effective HAART still persist high levels of active CD8+ lymphocytes and that them are continually generated from thymic precursors, evidences an ongoing viral replication even at low levels.HAART is effective in controlling HIV replication and permits a sustained restoration of the immune system but is unable to eradicate definitively the virus.

This thesis explores techniques, models and algorithms for an efficient management of Cloud systems and how to apply them to the healthcare sector in order to improve current treatments. It presents two Cloud-based eHealth applications to telemonitor and control smoke-quitting and hypertensive patients. Different Cloud-based models were obtained and used to develop a Cloudbased infrastructure where these applications are deployed. The results show that these applications improve current treatments and that can be scaled as computing requirements grow. Multiple Cloud architectures and models were analyzed and then implemented using different techniques and scenarios. The Smoking Patient Control (S-PC) tool was deployed and tested in a real environment, showing a 28.4% increase in long-term abstinence. The Hypertension Patient Control (H-PC) tool, was successfully designed and implemented, and the computing boundaries were measured / Aquesta tesi explora tèniques, models i algorismes per una gestió eficient en sistemes al Núvol i com aplicar-ho en el sector de la salut per tal de millorar els tractaments actuals. Presenta dues aplicacions de salut electrònica basades en el Núvol per telemonitoritzar i controlar pacients fumadors i hipertensos. S'ha obtingut diferents models basats en el Núvol i s'han utilitzat per a desenvolupar una infraestructura on desplegar aquestes aplicacions. Els resultats mostren que aquestes aplicacions milloren els tractaments actuals així com escalen a mesura que els requeriments computacionals augmenten. Múltiples arquitectures i models han estat analitzats i implementats utilitzant diferents tècniques i escenaris. L'aplicació Smoking Patient Control (S-PC) ha estat desplegada i provada en un entorn real, aconseguint un augment del 28,4% en l'absistinència a llarg termini de pacients fumadors. L'aplicació Hypertension Patient Control (H-PC) ha estat dissenyada i implementada amb èxit, i els seus límits computacionals han estat mesurats. / Esta tesis explora ténicas, modelos y algoritmos para una gestión eficiente de sistemas en la Nube y como aplicarlo en el sector de la salud con el fin de mejorar los tratamientos actuales. Presenta dos aplicaciones de salud electrónica basadas en la Nube para telemonitorizar y controlar pacientes fumadores e hipertensos. Se han obtenido diferentes modelos basados en la Nube y se han utilizado para desarrollar una infraestructura donde desplegar estas aplicaciones. Los resultados muestran que estas aplicaciones mejoran los tratamientos actuales así como escalan a medida que los requerimientos computacionales aumentan. Múltiples arquitecturas y modelos han sido analizados e implementados utilizando diferentes técnicas y escenarios. La aplicación Smoking Patient Control (S-PC) se ha desplegado y provado en un entorno real, consiguiendo un aumento del 28,4% en la abstinencia a largo plazo de pacientes fumadores. La aplicación Hypertension Patient Control (H-PC) ha sido diseñada e implementada con éxito, y sus límites computacionales han sido medidos.