La esperanza de vida y la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad continua in crescendo, por lo que el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la perdida de memoria son problemas acuciantes en el ámbito de la salud. La memantina, antagonista de los receptores NMDA de glutamato, es un fármaco de elección en la enfermedad de Alzheimer. Los objetivos de esta tesis son, pues: i) investigar el efecto de la edad y la privación de sueño en un modelo animal de O. degus, mediante la evaluación del aprendizaje, la memoria espacial y la memoria de trabajo; ii) explorar el efecto de la memantina sobre el deterioro cognitivo inducido por privación de sueño; iii) explorar si existe una posible relación entre la edad y los niveles de corticosterona y el grado de ejecución conductual en los distintos paradigmas de memoria y aprendizaje; y iv) explorar la contribución de diferentes neurotransmisores implicados en los procesos de memoria, aprendizaje y regulación del sueño, en el contexto del envejecimiento y el deterioro cognitivo asociado a la edad en un potencial modelo roedor para la EA. La metodología utilizada para llevar a cabo los objetivos consiste en i) gente-handling para la inducción de privación de sueño; ii) paradigmas conductuales para la evaluación del aprendizaje y la memoria, en concreto la Radial Arm Maze, el Barnes Maze y la tarea de Novel Object Recognition; iii) la técnica de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para determinar los niveles de corticosterona en plasma sanguíneo; y iv) cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la detección y cuantificación de neurotransmisores. Los resultados obtenidos en esta tesis demuestran que la privación de sueño es un paradigma válido para inducir deterioro cognitivo transitorio en los estudios de memoria que se sirvan del O. degus como modelo experimental. Asimismo, se muestra que la edad es un factor de sensibilización para el efecto de la privación de sueño, ya que el deterioro producido por este procedimiento es significativamente mayor en los animales de mayor edad. Además, en esta tesis se demuestra que la privación de sueño incrementa los niveles de corticosterona plasmática de forma significativa respecto a los niveles obtenidos tras un periodo de sueño normal. Este incremento aumenta significativamente con la edad. Asimismo, que los niveles de Glut, ACh y 5HT en la corteza frontal y el hipocampo del O. degus, se ven alterados con la edad: la ACh y la 5-HT disminuyen en la corteza y el hipocampo, respectivamente, mientras que el Glut aumenta en ambas estructuras. También se demuestra en esta tesis que la memantina administrada previamente a la privación de sueño tiene un efecto protector significativo sobre el deterioro cognitivo que se mantiene en los individuos añosos. Asimismo, los resultados obtenidos aquí muestran que la relación entre el Glut, la ACh, la 5-HT y los niveles de corticosterona alterados por la privación de sueño indican deterioro cognitivo. Por último, que la mejoría en la ejecución de las tareas tras la administración de memantina revela un papel crítico de este neurotransmisor en los procesos de memoria de referencia y memoria de trabajo evaluados mediante los paradigmas de RAM, BM y NOR, y confirmaría la prescripción de este fármaco en el deterioro de los procesos mnésicos asociados a la edad. / Cognitive impairment induced by sleep deprivaton: effect of age and memantine treatment Abstract Given the increase in both the life expectancy and the prevalence of different age-related neurodegenerative diseases, age-related cognitive impairment is a worth focusing issue as regards health. Among the symptoms of such impairment, memory decline is the most striking. Therefore, several drugs are being developed to improve cognitive symptomatology in age-related diseases like Alzheimer’s disease. One of these drugs is memantine. Thus, this thesis aims to i) investigate the effect of age and sleep deprivation in a model of O. degus, throughout the evaluation of learning and spatial and working memories; ii) to explore the effect of memantine on the cognitive impairment induced by sleep deprivation; iii) to explore the relationship between corticosterone plasma levels and the cognitive performance assessed with the different behavioural paradigms; and iv) to explore the role of several neurotransmitters involved in learning, memory and sleep regulation in a context of aging and age-related cognitive impairment in a putative rodent model of AD. The methodological procedures used to achieve these objectives were i) gentle-handling to induce sleep deprivation; ii) behavioural paradigms for the assessment of learning and memory, more specifically the Radial Arm Maze, Barnes Maze and Novel Object Recognition task; iii) the Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay technique for the determination of plasmatic corticosterone levels; and iv) High Performance Liquid Chromatography for neurotransmitters determination and quantification. The results obtained in this thesis show that sleep deprivation is an effective procedure to induce a transitory cognitive impairment in the O. degus. Also, it is shown that age is a sensitization factor for the effect of sleep deprivation, given that the impairment achieved is significantly higher in aged animals. Moreover, the results in this thesis demonstrate that plasma corticosterone levels are increased by sleep deprivation in comparison with the corticosterone levels found after a normal sleep period, and that this difference significantly increases with age. Together with this, the results show that both cortical and hippocampal levels of Glut, Ach, and 5HT are altered with age: on the one hand, ACh and 5HT are reduced in cortex and hippocampus, respectively. On the other hand, Glut is increased in both structures. The results presented in this thesis also demonstrate that memantine, administered prior to sleep deprivation, shows a protective effect over the cognitive impairment induced by this procedure, and that this effect is also present in aged animals. Furthermore, the relationship between Glut, Ach, and 5HT levels, together with the increased corticosterone found after sleep deprivation indicate cognitive impairment. Lastly, it is demonstrated that the improvement in cognitive performance after memantine administration reveals a determinant role for this system in both reference and working memory processes assessed by RAM, BM and NOR, and further supports the use of this drug for the treatment of age-related memory alterations.

La pèrdua de contactes sinàptics és un fenomen que té lloc en tot el sistema nerviós durant la histogènesis dels circuits neuronals. La superproducció sinàptica inicial ve seguida d'una pèrdua de sinapsis anomenada eliminació sinàptica durant el desenvolupament, en l'envelliment i en algunes malalties. Les neurotrofines, són proteïnes essencials per la supervivència de les motoneurones i també participen en altres processos biològics. Amb el model neuromuscular de rosegadors hem investigat la localització de les neurotrofines (BDNF, NT-3 i NT-4) i els seus receptors (TrkB, TrkC i p75NTR) i la implicació en el procés de desconnexió i eliminació sinàptiques en el període postnatal i en el control local de la neurotransmissió colinèrgica de les sinapsis neuromusculars neonatals i adultes.Els principals resultats demostren que les neurotrofines i els seus receptors es localitzen en els components cel·lulars de la sinapsi neuromuscular i que exerceixen diferents efectes en l'alliberament de l'ACh i en el procés de l'eliminació sinàptica. / The loss of synaptic contacts is a phenomenon that it takes place in all the nervous system during the histogenesis of neural circuits. The initial synaptic superproduction comes followed by a synaptic contacts loss called synaptic elimination, given in the development period and also in the aging and in some illnesses. Neurotrophins are essential proteins for the survival of the motorneuron and also can participate in other biological processes.With the neuromuscular model of rodents we investigate the neurotrophins location (BDNF, NT-3 and NT-4) and its receptors (TrkB, TrkC and p75NTR) and its involvement in the disconnection process and synaptic elimination in the postnatal period and in the local control of the cholinergic neurotransmission in the neonatal and adult neuromuscular junctions.The main results demonstrate that neurotrophins and its receptors are found in the cellular components of the neuromuscular junction and exert different effects in the ACh release and in the process of synaptic elimination.

El 60% de las pacientes con cáncer de mama y ganglio centinela positivo no tendrán metástasis en el resto de ganglios de la axila. Por esto, nuestro objetivo consiste en: evaluar las variables relacionadas con la diseminación metastásica axilar, validar los diferentes modelos predictivos creados hasta la fecha y elaborar, si fuera posible, nuestro propio modelo. Realizamos un estudio retrospectivo a lo largo de 10 años. Fueron incluidas todas las pacientes intervenidas de cáncer de mama en nuestro hospital con ganglio centinela positivo. Se recogieron 27 variables clínico/histológicas del tumor y se realizó un análisis uni/multivariante. Se aplicaron los modelos predictivos a nuestra población. Las variables significativas con la diseminación metastásica axilar fueron el IMC, macrometástasis en el ganglio centinela, unifocalidad y la extensión extranodal. Ningún modelo predictivo pudo ser validado pues todos presentan una capacidad diagnóstica baja. No realizamos nuestro propio modelo pues requeríamos un grupo mayor de pacientes. / Around 60% of breast cancer patients and positive sentinel lymph node biopsy, won´t have metastatic axillary disease. Our main objective consist of: evaluating the metastatic axillary disease related factors, validating update predictive models and creating, if it were possible, our own predictive model. We made a retrospective study. The study included all patients who underwent breast cancer surgery with positive sentinel lymph node biopsy in our hospital for last 10 years. We obtained 27 variables of each patient and an statistical analysis were made. We applied the main published predictive models to our population. Metastatis axillary disease related factors were: CMI, macrometastases in sentinel lymph node, unifocal tumor, extranode extension. No one of the predictive models was validated because all of them had a low diagnostic discrimination. We were not able to create our own predictive model, due to it was necessary a bigger population.

La progressió de l'aterosclerosi i la trombosi en pacients amb risc de malaltia cardiovascular depèn en gran mesura de l'entorn únic a nivell físic i bioquímic cada individu. Característiques tals com l'arquitectura de la vasculatura, la composició bioquímica de la sang o el tipus de tractament defineixen el resultat de les intervencions cardiovasculars. La col•locació d'un stent o d'un bypass busca recuperar la permeabilitat del vas, però es veu limitada per la restenosis i la trombosi. El disseny de models multi-escala específics per a cada pacient pot ajudar a entendre la progressió d'aquests esdeveniments en tenir la capacitat per integrar les respostes cel•lulars microscòpiques en el context del flux macroscòpic i de les condicions estructurals. Aquests models poden proporcionar informació sobre com mitigar respostes adverses en funció de cada individu. Emprant mètodes in silico i in vitro prèviament validats, s'ha desenvolupat una plataforma de replicació arterial per reproduir bifurcacions vasculars coronàries i caròtides derivades d'imatges clíniques que s'han fet servir per generar arxius computacionals per a anàlisi in silico per una banda i per fabricar models arterials polimèrics biocompatibles per a anàlisis in vitro de l’altra. En paral•lel amb les simulacions de flux, els models físics van ser sembrats amb cèl•lules vasculars centrals en l'hemostàsia i la resposta a les lesions. Els models vasculars van ser exposats a fluxos fisiològics rellevants i a entorns urèmics, inflamatoris o anti-proliferatius. Després de la caracterització funcional dels models, el progrés de l'aterosclerosi i la trombosi es va quantificar a nivell local i es va correlacionar amb les característiques biològiques, químiques i físiques de l'entorn cel•lular. La quantitat de recirculació i la presència d'agents inflamatoris, productes químics anti proliferatius i de sèrum i soluts urèmics van ser crítics per a l'activació dels biomarcadors d'evolució d'aterosclerosi i trombosi . Plataformes integrades tals com la descrita en aquesta tesi podrien ser molt útils en una varietat de camps de la biomedicina. La plataforma pot ajudar els investigadors a respondre una sèrie de qüestions biològiques clínicament rellevants i té la capacitat de produir empelts vasculars bioimplantables en un futur pròxim. / La progresión de la aterosclerosis y la trombosis en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular depende en gran medida del entorno único a nivel físico y bioquímico de cada individuo. Características tales como la arquitectura de la vasculatura, composición bioquímica de la sangre o el tipo de tratamiento definen el resultado de las intervenciones cardiovasculares. La colocación de un stent o de un bypass busca recuperar la permeabilidad del vaso, pero se ve limitada por la restenosis y la trombosis. El diseño de modelos multi-escala específicos para cada paciente puede ayudar a entender la progresión de estos eventos al tener capacidad para integrar las respuestas celulares microscópicas en el contexto del flujo macroscópico y de las condiciones estructurales. Dichos modelos pueden proporcionar información sobre cómo mitigar respuestas adversas en función de cada individuo. Usando métodos in silico e in vitro previamente validados se ha desarrollado una plataforma de replicación arterial para reproducir bifurcaciones vasculares coronarias y carótidas derivadas de imágenes clínicas, que se han usado para generar archivos computacionales para análisis in silico por un lado y para fabricar modelos arteriales poliméricos biocompatibles para análisis in vitro por otro. En paralelo con las simulaciones de flujo, los modelos físicos fueron sembrados con células vasculares centrales en la hemostasia y la respuesta a las lesiones. Los modelos vasculares fueron expuestos a flujos fisiológicos relevantes y a entornos urémicos, inflamatorios o anti proliferativos. Tras la caracterización funcional de los modelos, el progreso de la aterosclerosis y la trombosis se cuantificó a nivel local y se correlacionó con las características biológicas, químicas y físicas del entorno celular. La cantidad de recirculación y la presencia de agentes inflamatorios, productos químicos anti proliferativos y de suero y solutos urémicos fueron críticos para la activación de los biomarcadores de evolución de aterosclerosis y trombosis. Plataformas integradas tales como la descrita en esta tesis podrían ser muy útiles en una variedad de campos de la biomedicina. La plataforma puede ayudar a los investigadores a responder una serie de cuestiones biológicas clínicamente relevantes y tiene la capacidad de producir injertos vasculares bioimplantables en un futuro próximo. / Progression of atherosclerosis and thrombosis in patients at risk of cardiovascular disease depend heavily upon the unique physical and biochemical environment of each individual. Characteristics such as vessel architecture, biochemical composition of blood or type of treatment define the outcome of cardiovascular interventions. Stent placement and graft positioning seek to recover vessel patency, yet are limited by restenosis and thrombosis. Composite, patient-specific, multi-scale models able to integrate microscopic cellular responses in the context of relevant macroscopic flow and structural conditions may help understand the progression of these events, providing insight into how to mitigate adverse responses in specific settings and individuals. Based on previously validated in silico and in vitro methods, an arterial replication platform was developed. Vascular architectures from coronary and carotid bifurcations were derived from clinical imaging and used to generate conjoint computational meshing for in silico analysis and polymeric, biocompatible scaffolds for in vitro models. In parallel with three dimensional flow simulations, the geometrically-realistic constructs were seeded with vascular cells critical to vessel hemostasis and response to injury and exposed to relevant, physiologic flows and uremic, inflammatory or anti-proliferative conditions. Following functional characterization, in vitro surrogates of atherosclerotic and thrombogenic progression were locally quantified and correlated with the biological, chemical and physical characteristics of the cellular environment. The extent of recirculation and the presence of inflammatory agents, anti-proliferative chemicals and uremic serum and solutes were critical to the activation of atherosclerosis and thrombosis progression biomarkers. Integrated frameworks such as the one described in this thesis could be very useful in a range of biomedical fields. The platform may help researchers to answer an array of biological and clinically relevant questions and holds the capacity to cast bioimplantable vascular grafts in a close future.

La colina es el principal dador de grupos metilo. El estado en folato podría modificar el papel de la colina. Investigamos la contribución de la vía de la colina al metabolismo de la homocisteína durante el embarazo, y como el estado en folato la afecta. En el estudio NUTCIR se extrajeron seis muestras sanguíneas de 497 embarazadas a lo largo de la gestación. La colina aumentó a partir del segundo trimestre, la betaína disminuyó hasta mitad del embarazo y la dimetilglicina aumentó desde las 24-27 semanas de gestación. Las gestantes con un bajo estado en folato en las semanas 24-27 presentaron una betaína inferior y una dimetilglicina superior. Estos resultados sugieren un aumento de la actividad de la vía de la colina al final de la gestación especialmente cuando el estado en folato es bajo. La vía de la colina contribuye al metabolismo de la homocisteína durante la gestación. / Choline is the main methyl group donor. Folate status might modify the role of choline. We investigated the contribution of the choline oxidation pathway to homocysteine metabolism during pregnancy and how folate status affects it. In the NUTCIR study six blood samples were collected from 497 pregnant women throughout pregnancy. Plasma choline increased from the second trimester, betaine decreased until mid pregnancy and dimethylglycine increased from 24-27 gestational weeks. Women with low folate status at 24-27 gestational weeks had lower betaine and higher dimethylglycine. These results suggest increasing activity of the choline oxidation pathway as pregnancy progresses and that it is further upregulated in response to low folate status. This shows that the choline oxidation pathway does contribute to homocysteine metabolism during pregnancy and more so when folate status is low.

Tesi per compendi de publicacions. La consulta íntegra de la tesi, inclosos els articles no comunicats públicament per drets d'autor, es pot realitzar prèvia petició a l'Arxiu de la UPC / Electroencephalogram (EEG) recordings provide insight into the changes in brain activity associated with various states of anesthesia, epilepsy, brain attentiveness, sleep disorders, brain disorders, etc. EEG's are complex signals whose statistical properties depend on both space and time. Their randomness and non-stationary characteristics make them impossible to be described in an accurate way with a simple technique, requiring analysis and characterization involves techniques that take into account their non-stationarity. For that, new advanced techniques in order to improve the efficiency of the EEG based methods used in the clinical practice have to be developed. The main objective of this thesis was to investigate and implement different methods based on nonlinear techniques in order to develop indexes able to characterize the frequency spectrum, the nonlinear dynamics and the complexity of the EEG signals recorded in different state of consciousness. Firstly, a new method for removing peak and spike in biological signal based on the signal envelope was successfully designed and applied to simulated and real EEG signals, obtaining performances significantly better than the traditional adaptive filters. Then, several studies were carried out in order to extract and evaluate EEG measures based on nonlinear techniques in different contexts such as the automatic detection of sleepiness and the characterization and prediction of the nociceptive stimuli and the assessment of the sedation level. Four novel indexes were defined by calculating entropy of the Choi-Williams distribution (CWD) with respect to time or frequency, by using the probability mass function at each time instant taken independently or by using the probability mass function of the entire CWD. The values of these indexes tend to decrease, with different proportion, when the behavior of the signals evolved from chaos or randomness to periodicity and present differences when comparing EEG recorded in eyes-open and eyes-closed states and in ictal and non-ictal states. Measures obtained with time-frequency representation, mutual information function and correntropy, were applied to EEG signals for the automatic sleepiness detection in patients suffering sleep disorders. The group of patients with excessive daytime sleepiness presented more power in ¿ band than the group without sleepiness, which presented higher spectral and cross-spectral entropy in the frontal zone in d band. More complexity in the occipital zone was found in the group of patients without sleepiness in ß band, while a stronger nonlinear coupling between the occipital and frontal regions was detected in patients with excessive daytime sleepiness, in ß band. Time-frequency representation and non-linear measures were also used in order to study how adaptation and fatigue affect the event-related brain potentials to stimuli of different modalities. Differences between the responses to infrequent and frequent stimulation in different recording periods were found in series of averaged EEG epochs recorded after thermal, electrical and auditory stimulation. Nonlinear measures calculated on EEG filtered in the traditional frequency bands and in higher frequency bands improved the assessment of the sedation level. These measures were obtained by applying all the developed techniques on signals recorded from patients sedated, in order to predict the responses to pain stimulation such as nail bad compression and endoscopy tube insertion. The proposed measures exhibit better performances than the bispectral index (BIS), a traditional indexes used for hypnosis assessment. In conclusion, nonlinear measures based on time-frequency representation, mutual information functions and correntropy provided additional information that helped to improve the automatic sleepiness detection, the characterization and prediction of the nociceptive responses and thus the assessment of the sedation level. / El registro de la señal Electroencefalografíca (EEG) proporciona información sobre los cambios en la actividad cerebral asociados con varios estados de la anestesia, la epilepsia, la atención cerebral, los trastornos del sueño, los trastornos cerebrales, etc. Los EEG son señales complejas cuyas propiedades estadísticas dependen del espacio y del tiempo. Sus características aleatorias y no estacionarias hacen imposible que el EEG se describa de forma precisa con una técnica sencilla requiriendo un análisis y una caracterización que implica técnicas que tengan en cuenta su no estacionariedad. Todo esto aumenta la necesidad de desarrollar nuevas técnicas avanzadas con el fin de mejorar la eficiencia de los métodos utilizados en la práctica clínica que son basados en el análisis de EEG. En esta tesis se han investigado y aplicado diferentes métodos utilizando técnicas no lineales con el fin de desarrollar índices capaces de caracterizar el espectro de frecuencias, la dinámica no lineal y la complejidad de las señales EEG registradas en diferentes estados de conciencia. En primer lugar, se ha desarrollado un nuevo algoritmo basado en la envolvente de la señal para la eliminación de ruido de picos en las señales biológicas. Este algoritmo ha sido aplicado a señales simuladas y reales obteniendo resultados significativamente mejores comparados con los filtros adaptativos tradicionales. Seguidamente, se han llevado a cabo varios estudios con el fin de extraer y evaluar las medidas de EEG basadas en técnicas no lineales en diferentes contextos. Se han definido nuevos índices mediante el cálculo de la entropía de la distribución de Choi-Williams (DCW) con respecto al tiempo o la frecuencia. Se ha observado que los valores de estos índices tienden a disminuir, en diferentes proporciones, cuando el comportamiento de las señales evoluciona de caótico o aleatorio a periódico. Además, se han encontrado valores diferentes de estos índices aplicados a la señal EEG registrada en diferentes estados. Diferentes medidas basadas en la representación tiempo-frecuencia, la función de información mutua y la correntropia se han aplicado al EEG para la detección automática de la somnolencia en pacientes que sufren trastornos del sueño. Se ha observado en la zona frontal que la potencia en la banda θ es mayor en los pacientes con somnolencia diurna excesiva, mientras que la entropía espectral y la entropía espectral cruzada en la banda δ es mayor en los pacientes sin somnolencia. En el grupo sin somnolencia se ha encontrado más complejidad en la zona occipital, mientras que el acoplamiento no lineal entre las regiones occipital y frontal ha resultado más fuerte en pacientes con somnolencia diurna excesiva, en la banda β. La representación tiempo-frecuencia y las medidas no lineales se han utilizado para estudiar cómo la adaptación y la fatiga afectan a los potenciales cerebrales relacionados con estímulos térmicos, eléctricos y auditivos. Analizando el promedio de varias épocas de EEG grabadas después de la estimulación, se han encontrado diferencias entre las respuestas a la estimulación frecuente e infrecuente en diferentes períodos de registro. Todas las técnicas que se han desarrollado, se han aplicado a señales EEG registradas en pacientes sedados, con el fin de predecir las respuestas a la estimulación del dolor. Un conjunto de medidas calculadas en señales EEG filtradas en diferentes bandas de frecuencia ha permitido mejorar la evaluación del nivel de sedación. Las medidas propuestas han presentado un mejor rendimiento comparado con el índice bispectral, un indicador de hipnosis tradicional. En conclusión, las medidas no lineales basadas en la representación tiempofrecuencia, funciones de información mutua y correntropia han proporcionado informaciones adicionales que contribuyeron a mejorar la detección automática de la somnolencia, la caracterización y predicción de las respuestas nociceptivas y por lo tanto la evaluación del nivel de sedación.

Tesi per compendi de publicacions. La consulta íntegra de la tesi, inclosos els articles no comunicats públicament per drets d'autor, es pot realitzar prèvia petició a l'Arxiu de la UPC / The thesis falls into the field of machine olfaction and accompanying experimental set up for chemical gas sensing. Perhaps more than any other sensory modality, chemical sensing faces with major technical and conceptual challenges: low specificity, slow response time, long term instability, power consumption, portability, coding capacity and robustness. There is an important trend of the last decade pushing artificial olfaction to mimic the biological olfaction system of insects and mammalians. The designers of machine olfaction devices take inspiration from the biological olfactory system, because animals effortlessly accomplish some of the unsolved problems in machine olfaction. In a remarkable example of an olfactory guided behavior, male moths navigate over large distances in order to locate calling females by detecting pheromone signals both rapidly and robustly. The biomimetic chemical sensing aims to identify the key blocks in the olfactory pathways at all levels from the olfactory receptors to the central nervous system, and simulate to some extent the operation of these blocks, that would allow to approach the sensing performance known in biological olfactory system of animals. New technical requirements arise to the hardware and software equipment used in such machine olfaction experiments. This work explores the bioinspired approach to machine olfaction in depth on the technological side. At the hardware level, the embedded computer is assembled, being the core part of the experimental set up. The embedded computer is interfaced with two main biomimetic modules designed by the collaborators: a large-scale sensor array for emulation of the population of the olfactory receptors, and a mobile robotic platform for autonomous experiments for guiding olfactory behaviour. At the software level, the software development kit is designed to host the neuromorphic models of the collaborators for processing the sensory inputs as in the olfactory pathway. Virtualization of the set up was one of the key engineering solutions in the development. Being a device, the set up is transformed to a virtual system for running data simulations, where the software environment is essentially the same, and the real sensors are replaced by the virtual sensors coming from especially designed data simulation tool. The proposed abstraction of the set up results in an ecosystem containing both the models of the olfactory system and the virtual array. This ecosystem can loaded from the developed system image on any personal computer. In addition to the engineering products released in the course of thesis, the scientific results have been published in three journal articles, two book chapters and conference proceedings. The main results on validation of the set up under the scenario of robotic odour localization are reported in the book chapters. The series of three journal articles covers the work on the data simulation tool for machine olfaction: the novel model of drift, the models to simulate the sensor array data based on the reference data set, and the parametrized simulated data and benchmarks proposed for the first time in machine olfaction. This thesis ends up with a solid foundation for the research in biomimetic simulations and algorithms on machine olfaction. The results achieved in the thesis are expected to give rise to new bioinspired applications in machine olfaction, which could have a significant impact in the biomedical engineering research area. / Esta tesis se enmarca en el campo de bioingeneria, mas particularmente en la configuración de un sistema experimental de sensores de gases químicos. Quizás más que en cualquier otra modalidad de sensores, los sensores químicos representan un conjunto de retos técnicos y conceptuales ya que deben lidiar con problemas como su baja especificidad, su respuesta temporal lenta, su inestabilidad a largo plazo, su alto consumo enérgético, su portabilidad, así como la necesidad de un sistema de datos y código robusto. En la última década, se ha observado una clara tendencia por parte de los sistemas de machine olfaction hacia la imitación del sistema de olfato biológico de insectos y mamíferos. Los diseñadores de estos sistemas se inspiran del sistema olfativo biológico, ya que los animales cumplen, sin apenas esfuerzo, algunos de los escenarios no resueltos en machine olfaction. Por ejemplo, las polillas machos recorren largas distancias para localizar las polillas hembra, detectando sus feromonas de forma rápida y robusta. La detección biomimética de gases químicos tiene como objetivo identificar los elementos fundamentales de la vía olfativa a todos los niveles, desde los receptores olfativos hasta el sistema nervioso central, y simular, en cierta medida, el funcionamiento de estos bloques, lo que permitiría acercar el rendimiento de la detección al rendimiento de los sistemas olfativos conociodos de los animales. Esto conlleva nuevos requisitos técnicos a nivel de equipamiento tanto hardware como software utilizado en este tipo de experimentos de machine olfaction. Este trabajo propone un enfoque bioinspirado para la ¿machine olfaction¿, explorando a fondo la parte tecnológica. A nivel hardware, un ordenador embedido se ha ensamblado, siendo ésta la parte más importante de la configuración experimental. Este ordenador integrado está interconectado con dos módulos principales biomiméticos diseñados por los colaboradores: una matriz de sensores a gran escala y una plataforma móvil robotizada para experimentos autónomos. A nivel software, el kit de desarrollo software se ha diseñado para recoger los modelos neuromórficos de los colaboradores para el procesamiento de las entradas sensoriales como en la vía olfativa biológica. La virtualización del sistema fue una de las soluciones ingenieriles clave de su desarrollo. Al ser un dispositivo, el sistema se ha transformado en un sistema virtual para la realización de simulaciones de datos, donde el entorno de software es esencialmente el mismo, y donde los sensores reales se sustituyen por sensores virtuales procedentes de una herramienta de simulación de datos especialmente diseñada. La propuesta de abstracción del sistema resulta en un ecosistema que contiene tanto los modelos del sistema olfativo como la matriz virtual . Este ecosistema se puede cargar en cualquier ordenador personal como una imagen del sistema desarrollado. Además de los productos de ingeniería entregados en esta tesis, los resultados científicos se han publicado en tres artículos en revistas, dos capítulos de libros y los proceedings de dos conferencias internacionales. Los principales resultados en la validación del sistema en el escenario de la localización robótica de olores se presentan en los capítulos del libro. Los tres artículos de revistas abarcan el trabajo en la herramienta de simulación de datos para machine olfaction: el novedoso modelo de drift, los modelos para simular la matriz de sensores basado en el conjunto de datos de referencia, y la parametrización de los datos simulados y los benchmarks propuestos por primera vez en machine olfaction. Esta tesis ofrece una base sólida para la investigación en simulaciones biomiméticas y en algoritmos en machine olfaction. Los resultados obtenidos en la tesis pretenden dar lugar a nuevas aplicaciones bioinspiradas en machine olfaction, lo que podría tener un significativo impacto en el área de investigación en ingeniería biomédica

L'ús extensiu i l'abocament massiu de pesticides en el medi ambient ha portat a alguns autors a preguntar-se sobre la contribució d'aquestes substàncies al desenvolupament de trastorns neuropsiquiàtrics i metabòlics. Actualment, els organofosforats (OP) - i el clorpirifos (CPF) en particular - són els insecticides més emprats al món. Donada la diversitat de fonts d'exposició, la majoria de la població està exposada gairebé permanentment a CPF. Una gran quantitat d’estudis epidemiològics i experimentals han observat dèficits neuroconductuals després de l'exposició al pesticida, i evidències incipients suggereixen vincles entre l'exposició a OPs i el desenvolupament de trastorns metabòlics. Una de les claus consisteix a establir si existeixen subpoblacions particularment susceptibles als efectes perjudicials del CPF. S'ha demostrat que les diferents isoformes de l'apolipoproteïna E (apoE) humana confereixen diferents vulnerabilitats a desenvolupar malalties metabòliques i neurodegeneratives. El principal objectiu d'aquesta tesi va ser avaluar els efectes comportamentals i metabòlics del genotip APOE i del CPF, així com determinar si la interacció entre ambdós factors va contribuir a l'aparició d'aquests efectes. Amb aquest propòsit, ratolins adults portadors de apoE2, apoE3 o apoE4 foren exposats subcrònicament a 2 mg/kg/dia o 3.75 mg/kg/dia de CPF en funció de la fase experimental. Després de l'exposició, els animals foren avaluats conductualment, mentre que els efectes metabòlics del CPF també foren avaluats en paral·lel. En general, el genotip APOE va influenciar el rendiment cognitiu. L'exposició a CPF va alterar el funcionament metabòlic, i va induir dèficits atencionals i motivacionals prolongats en el temps. Els ratolins apoE3 foren els més vulnerables als efectes metabòlics del tòxic, i van mostrar alteracions de la memòria després de l'exposició. A més, el pesticida va invertir el dèficit de control inhibitori característic dels ratolins apoE4. En conclusió, aquests resultats amplien la literatura existent sobre els efectes comportamentals i metabòlics del CPF, i proporcionen informació valuosa sobre interaccions gen - tòxic fins ara desconegudes. / El uso extensivo y el vertido masivo de pesticidas en el medio ambiente ha llevado a algunos autores a preguntarse sobre la contribución de estas sustancias al desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos y metabólicos. Actualmente, los organofosforados (OPs) - y el clorpirifos (CPF) en particular - son los insecticidas más utilizados en el mundo. Dada la diversidad de fuentes de exposición, la mayoría de la población está expuesta casi permanentemente a CPF. Una gran cantidad de estudios epidemiológicos y experimentales han observado déficits neuroconductuales tras la exposición al pesticida, y evidencias incipientes sugieren vínculos entre la exposición a OPs y el desarrollo de trastornos metabólicos. Una de las claves consiste en establecer si existen subpoblaciones particularmente susceptibles a los efectos perjudiciales del CPF. Se ha demostrado que las diferentes isoformas de la apolipoproteína E (apoE) humana confieren diferentes vulnerabilidades a desarrollar enfermedades metabólicas y neurodegenerativas. El principal objetivo de esta tesis fue evaluar los efectos comportamentales y metabólicos del genotipo APOE y del CPF, así como determinar si la interacción entre ambos factores contribuyó a la aparición de estos efectos. Así, ratones adultos portadores de apoE2, apoE3 o apoE4 fueron expuestos subcrónicamente a 2 mg/kg/día o 3.75 mg/kg/día de CPF en función de la fase experimental. Tras la exposición, los animales fueron evaluados conductualmente, mientras que los efectos metabólicos del CPF también fueron estudiados en paralelo. En general, el genotipo APOE influenció el rendimiento cognitivo. La exposición a CPF alteró el funcionamiento metabólico, e indujo déficits atencionales y motivacionales prolongados en el tiempo. Los ratones apoE3 fueron los más vulnerables a los efectos metabólicos del tóxico, y mostraron alteraciones de la memoria tras la exposición. Además, el pesticida invirtió el déficit de control inhibitorio característico de los ratones apoE4. En conclusión, estos resultados amplían la literatura existente sobre los efectos comportamentales y metabólicos del CPF, y proporcionan información valiosa sobre interacciones gen - tóxico hasta ahora desconocidas. / The extensive use and massive release of pesticides into the environment has led some authors wonder about the potential contribution of these substances on the emergence of neuropsychiatric and metabolic disorders. Currently, organophosphates (OP) – and chlorpyrifos (CPF) in particular - are the most widely used insecticides in the world. Given the heterogeneity of sources of exposure, most of the population is almost permanently exposed to CPF. Thus, a great body of epidemiological and experimental data have reported neurobehavioural deficits following exposure to the pesticide, and incipient evidence begins to suggest potential links between OPs and metabolic disorders. One of the critical issues is to establish whether there are subpopulations particularly susceptible to the detrimental effects of CPF. It has been proved that human apolipoprotein E (apoE) isoforms confer on their carriers varying vulnerabilities to metabolic diseases and neurodegeneration. The main objective of this thesis was to assess the behavioural and metabolic effects of both APOE genotype and CPF, as well as to determine whether the interaction between both factors contributed to these effects. To test this, adult mice expressing apoE2, apoE3 or apoE4 human isoforms were subchronically exposed to 2 mg/kg/day or 3.75 mg/kg/day CPF depending on the experimental phase. After exposure, animals were behaviourally tested, while the metabolic-disruptor role of CPF was also assessed in paralel. In general, APOE genotype influenced cognitive performance. The exposure to CPF altered metabolic functioning, and induced protracted attentional and motivational deficits. ApoE3 mice were the most vulnerable to the metabolic effects of CPF, and showed memory impairments after exposure. Furthermore, the pesticide reversed the lack of inhibitory control characteristic of apoE4 mice. Taken together, these results expand the existing literature on the behavioural and metabolic effects of CPF, and provide valuable information on gene – toxic interactions hitherto unknown.

L’obesitat es caracteritza per una excessiva acumulació de teixit adipós, tant en els seus dipòsits subcutanis com viscerals. Esdeveniments sistèmics i locals tenen lloc en aquesta morbiditat. El drenatge intersticial per part dels vasos limfàtics és una de les modificacions estructurals, que, fins ara, ha estat escassament considerada. En el nostre estudi hem analitzat l’expressió en teixit adipós de diversos gens relacionats amb la formació dels vasos limfàtics de diferents maneres, per mitjà de l'anàlisi de microarrays i estudis d'expressió gènica RT PCR en diverses cohorts, incloent prims, obesos i pacients amb resistència a la insulina i diabetis mellitus tipus 2. Hem plantejat la hipòtesi que hi hagi diferències associables a les disfuncions metabòliques valorades. L’anàlisi dels dos gens implicats en l’estructuració dels vasos limfàtics; prox1 i pdpn, ens permet establir un vincle indirecte entre l'obesitat i les modificacions de l'expressió gènica del teixit adipós, tant en l’àmbit subcutani com visceral. Una major expressió d'ARNm d'ambdós gens s'observa en el teixit adipós visceral en totes les condicions metabòliques estudiades. De la mateixa manera, es descriu una sèrie d'associacions amb variables clíniques, analítiques i d’expressió gènica per part d’aquests dos gens seleccionats, sent el mRNA d’atg7 (autophagy related 7) i d’atg3 (autophagy related 3) els principals determinants de l’expressió de prox1 i pdpn, respectivament. Arribem a la conclusió que l’alteració hidrodinàmic del interstici podria ser considerada potencialment com un nou element a tenir en compte en el teixit adipós, principalment en les persones obeses. Nous estudis, mecanicistes, estan garantits. / La obesidad se caracteriza por una excesiva acumulación de tejido adiposo, tanto a nivel de la localización subcutánea como visceral. Se han descrito alteraciones tanto sistémicas como locales en esta morbilidad. El drenaje intersticial por parte de los vasos linfáticos es una de las modificaciones estructurales, que hasta el momento ha sido escasamente considerada. En nuestro estudio se han analizado la expresión en tejido adiposo de diversos genes relacionados con la formación de los vasos linfáticos utilizando diversas estrategias, mediante análisis de expresión utilizando microarrays y por estudios de expresión génica RT-PCR en diversas cohortes, incluyendo delgados, obesos i pacientes con resistencia a la insulina y diabetes mellitus. Hemos planteado la hipótesis de que existan diferencias asociadas a las alteraciones metabólicas valoradas. El análisis de los dos genes implicados en la estructuración de los vasos linfáticos; prox1 y pdpn, nos ha permitido establecer vínculos indirectos entre la obesidad y las modificaciones de la expresión génica del tejido adiposo, tanto a nivel subcutáneo como visceral. Una mayor expresión de ARNm de ambos genes se observa en el tejido adiposo visceral en todas las condiciones metabólicas estudiadas. De la misma manera, se describen una serie de asociaciones con variables clínicas, analíticas y de expresión génica por parte de estos dos genes seleccionados, siendo el ARNm de atg7 (autophagy related 7) y de atg3 (autophagy related 3) los principales determinantes de la expresión de prox1 i pdpn respectivamente. Concluimos que la alteración hidrodinámica del intersticio podría ser considerada, potencialmente, como un nuevo elemento a considerar en el tejido adiposo, principalmente en las personas obesas. Nuevos estudios relacionados con los mecanismos de dichas alteraciones serán necesarios en el futuro. / Obesity is characterized by an excessive adipose tissue accumulation both in subcutaneous and visceral depots. Systemic and local events, take part in this morbidity. Interstitial drainage by lymphatic vessel in adipose tissue is one of the structural modifications, that has been scarcely considered up to now. In our study we have screened adipose tissue expression of several genes linked with lymphatic vessels in different ways, by means of microarray analyses and RT PCR gene expression studies in several cohorts, including lean, obese and patients with insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. We have hypothesized that differences could be found considering the diverse metabolic dysfunctions mentioned above. Joined analysis of the two main genes involved in the lymphatic context; prox1 and pdpn, allows us to establish an indirect link between obesity and modifications of the adipose tissue gene expression, both in subcutaneous and visceral fat. A higher mRNA expression of both genes, is observed in visceral fat in all of the studied metabolic conditions. Likewise, we describe a number of associations with clinical, analytical and gene expression variables regarding these two selected genes, being the autophagy related 7 (atg7) and autophagy related 3 (atg3) mRNA gene expression the main determinants of prox1 and pdn expression in adipose tissue, respectively. We conclude that hydrodynamic dysfunction could be considered as a new potential player in adipose tissue mainly in obese people. New mechanistic studies are guaranteed.

El uso de la ventilación no invasiva (VNI) en pacientes con fracaso respiratorio hipoxémico debido a neumonía es controvertido, alcanzando elevadas tasas de fracaso en el Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA). Recientemente, el cociente SpO2/FiO2 (SF) se ha equiparado al cociente paO2/FiO2 (PF) para la valoración del SDRA. Determinamos en una cohorte de pacientes, diagnosticados de neumonía y tratados con VNI, si el cociente SF es una variable con valor predictor de fracaso durante las primeras horas y clasificamos mediante dicho cociente el SDRA según la última definición de Berlín (leve, moderado, grave) para identificar aquellos pacientes de mayor riesgo. La tasa global de éxito de la VNI fue del 77%. Tanto el cociente SF como la FC a las 2h se identificaron como factores predictores independientes de fracaso. El diagnóstico de SDRA mediante el cociente SF, podría utilizarse para identificar a una población más susceptible de fracaso. / The use of non-invasive ventilation (NIV) in patients with hypoxemic acute respiratory failure (ARF) due to pneumonia is discussed. The most frequent cause of ARF was pneumonia and acute respiratory distress syndrome (ARDS) was the main cause of treatment failure. A good correlation between SF ratio (SpO2/FiO2) and PF ratio (paO2/FiO2) was recently confirmed. We aimed to evaluate if the SF ratio is a reliable predictive factor for NIV failure in pediatric patients with moderate hypoxemic ARF due to pneumonia and could classify ARDS according to the recent Berlin definition (mild, moderate and severe) to identify high-risk children. Our NIV success rate was 77%. SF ratio and heart rate at two hours were found to be independent predictors of NIV failure. The diagnosis of ARDS based on the SF ratio was not identified as an independent NIV outcome predictor. However, it may be useful in classifying high-risk children.