This study developed a GC-MS method for the simultaneous detection of piperazines and congeners in street samples of amphetamine type stimulants. This research investigated the clandestine routes of synthesis and chemical profiles of phenylpiperazines, represented by 1- (4-fluorophenyl)piperazine (4-FPP) and 1-(3-trifluoromethylphenyl)piperazine (3-TFMPP). These drugs are part of the increasingly prevalent illicit new psychoactive substances. The presence of (2, 3, 4) FPP and (2, 3, 4) TFMPP positional isomers has been identified by other researchers as a limitation due to their similar chemical profiles. The method was optimized and confirmed as compliant with the International Conference on Harmonisation and the Center for Drug Evaluation and Research guidelines on validation. 4- FPP and 3-TFMPP were synthesised using potential routes for clandestine laboratories. Simple extraction and analysis of 11 street samples was conducted using the method developed. Furthermore, the stability of 22 drugs during analysis was investigated. Limits of detection were in the range 5 – 1.95ng/mL free base on column. The synthesised samples were identified as 4-FPP and 3-TFMPP. Several impurities were observed in the synthesised samples, which were identified and categorised as residual reactants, isomers of 4-FPP and of 3-TFMPP and by-products of synthesis. The percentage yields of the synthesised samples obtained were up to 82.4% 4-FPP and 78.7% 3-TFMPP. The street samples were found to contain MDMA, 3-TFMPP, BZP, caffeine, ephedrine and other impurities. The analytical method simultaneously separates 19 of the most common drugs found in piperazine samples and achieves for the first time the GC-MS separation of (i) 2-FPP, 3-FPP and 4-FPP and (ii) 2-TFMPP, 3-TFMPP and 4-TFMPP at the same time from a sample matrix containing all the 19 compounds. This method provides operational laboratories with a more effective method for the chemical characterisation of street samples of piperazines and also provides novel stability data.

Depuis quelques décennies, de nombreuses données suggèrent que l’effet protecteur cardiovasculaire des anthocyanes implique vraisemblablement une amélioration de la fonction endothéliale par une augmentation de la formation de monoxyde d’azote (NO). Cependant, les mécanismes protecteurs du transport intracellulaire des anthocyanes dans la cellule endothéliale demeurent mal compris. L’objectif de cette thèse est d’évaluer la contribution de SGLT1 et SGLT2, les co-transporteurs majeurs du sodium et du glucose, dans l’entrée des anthocyanes issues du cassis et de ses dérivés glucoside et rutinoside dans les cellules endothéliales. Cette entrée promeut l’activation de la voie de la monoxyde d’azote synthase endothéliale (eNOS) qui est ici étudiée par l’utilisation de vaisseaux isolés et de cellules endothéliales en culture. Un extrait de cassis riche en anthocyanes (BCE) induit la relaxation dépendante de l’endothélium par la voie du NO sur des anneaux d’artère coronaire de porc et active la voie de signalisation Akt-eNOS au sein des cellules endothéliales en culture. De plus, des expériences additionnelles suggèrent que l’effet protecteur des anthocyanes dépend à la fois du type de glucoside présent dans la structure des anthocyanes mais aussi de la contribution des transporteurs SGLTs dans l’influx cellulaire des anthocyanes. La capacité des anthocyanes à lutter contre la dysfonction endothéliale est hautement potentialisée dans un modèle cellulaire de sénescence réplicative par l’augmentation de l’influx des anthocyanes due à une forte expression des SGLTs. L’ensemble de ces données indique que les anthocyanes extraits du cassis sont de puissants activateurs de la voie du NO endothélial dans les cellules natives et en culture. Parmi les anthocyanes contenus dans le cassis, les dérivés glycosidiques comme la cyanidine et la delphinidine-3-O-glucoside, sont les anthocyanes les plus puissantes afin d’activer la voie du NO. En conclusion, les anthocyanes peuvent être particulièrement intéressantes afin de cibler précocement les sites à risque d’athérosclérose par leur effet de stimulation de l’expression des transporteurs SGLT1 et 2. / Since last few decades, considerable data have been suggested that the protective effect of anthocyanin on cardiovascular system is likely to involve an improvement of endothelial function by increase nitric oxide (NO) formation. However, comprehensive studies on the subsequent mechanisms of protective effect by anthocyanin intracellular transportation in vascular endothelial cell is poorly understood. The aim of this thesis is to evaluate the possibility that SGLT1 and 2, the two major sodium-glucose cotransporters (SGLT), contribute to blackcurrant anthocyanins and its major glucoside- and rutinoside-conjugated anthocyanins uptake into endothelial cells that promoting the subsequent activation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) pathway using isolated blood vessels and cultured endothelial cells. An anthocyanin rich blackcurrant extract (BCE) induced NO-mediated endothelium dependent relaxation in porcine coronary artery rings and activated Akt-eNOS signaling pathway in cultured endothelial cell. Furthermore, additional experiments suggested that such a protective effect of anthocyanin is based on the type of glucoside in anthocyanin structure and contribution of SGLTs for the intracellular transportation of anthocyanins. An ability of anthocyanin against endothelial dysfunction is highly potentiated in the endothelial cell replicative senescence model by the increase anthocyanin efflux according to the high expression of SGLTs. Altogether, the present findings indicate that blackcurrant anthocyanins are potent activator of the endothelial NO pathway in native and cultured endothelial cells. Among blackcurrant anthocyanins, glucose derivatives such as cyanidin and delphinidin -3-O-glucoside are the most potent anthocyanins for activation of NO pathway. In conclusion, anthocyanin can be more prominent by preferentially targeting an early stage of atherosclerotic site by their increase expression of SGLT1 and 2.

L’amygdale est une structure du système nerveux central impliquée dans l’intégration des émotions comme la peur et l’anxiété. Des études ont également montré que l’amygdale peut moduler de façon positive ou négative la douleur par le biais des projections de son noyau de sortie, le noyau central de l’amygdale (CeA), sur les structures impliquées dans les contrôles nociceptifs descendants. Le complexe basolatéral de l’amygdale (BLA), placé en amont du noyau central, est intimement connecté à ce dernier et peut ainsi réguler son fonctionnement. Les données obtenues au cours de ma thèse ont montré l’existence d’un contrôle tonique amygdalien de la nociception et de la douleur, directement dépendant de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition au sein de la structure. Ainsi la modulation de l’une ou l’autre des neurotransmission influence directement la sortie douloureuse, chez des animaux sains ou neuropathiques. Par ailleurs, nous nous sommes également intéressés à l’étude précise du mode d’action d’une molécule anxiolytique non benzodiazépinique, l’étifoxine (EFX), et à son effet sur le comportement douloureux. Les résultats des injections d’EFX dans le BLA indiquent qu’elle induit une action analgésique chez les animaux neuropathiques, mais ne modifie pas les seuils de sensibilité des animaux sains. Cette action analgésique est dépendante de l’effet indirect neurostéroïdogène de l’EFX. Ceci, associé au fait que l’EFX ne présente pas ou peu d’effets secondaires, en fait une molécule particulièrement intéressante pour un traitement alternatif des douleurs neuropathiques. Dans une dernière partie, nous avons cherché à observer les mécanismes en jeu au niveau cellulaire lorsque l’EFX est appliquée sur les neurones du BLA. Ainsi, nous avons montré que l’EFX potentialise l’inhibition au sein de la structure, via trois mécanismes indépendants ; l’augmentation de la fréquence des courants post-synaptiques inhibiteurs miniatures (mCPSIs), l’augmentation de leur amplitude, et l’augmentation de leur constante de déactivation. Ces deux derniers effets sont dépendants de l’action neurostéroïdogène de l’EFX, tandis que l’effet sur la fréquence des mCPSIs est du à l’action de l’EFX sur le récepteur GABAA. Les résultats de ma thèse ont ainsi permis de montrer l’existence d’un contrôle tonique amygdalien de la douleur, dans le cadre d’animaux neuropathiques, mais également de la nociception, chez des animaux sains. Par ailleurs, la place du complexe basolatéral de l’amygdale, souvent peu prise en compte dans les études sur la douleur, a été redéfinie. Ce complexe doit être pris en considération dans le circuit de la douleur et son rôle de pilote du noyau central de l’amygdale ne doit pas être négligé. / The amygdala is a major control center of the emotions, but also integrates sensory, especially nociceptive information. Cortical afferents to the amygdala largely target its basolateral complex. The basolateral amygdala (BLA) then projects to the central amygdala nucleus, which in turn projects densely to the periaqueductal gray and thus can drive a behavioural output via the spinal cord. Data obtained during my thesis have shown that the balance between excitation and inhibition in the BLA triggers an tonic control of pain. Therefore modulating one of the neurotransmission directly influences the pain threshold of control or nociceptive mice. My thesis work also focused on the functioning of an anxiolytic and non benzodiazepinic drug ; Etifoxin (EFX). This molecule as a positive modulator of GABAA receptors and indirectly by increasing the synthesis of neurosteroids, also known as strong modulator of these receptors. In our team, we already showed that EFX has anti-nociceptive effects when injected intraperitonealy in rats. Here we wanted to determine the action of EFX on pain descending control drive by BLA. We showed that EFX infusion in the BLA seems to be anti-nociceptive, inducing a recover of the pre-cuff mechanical threshold level. We also used a patch-clamp approach to study directly in vitro the modulation of the inhibitory synaptic transmission produced by EFX. We showed that EFX potentiate the inhibition in BLA neurons via different and complementary mechanisms. These potentiating effects are mostly dependent of a neurosteroidogenesis increase.

L’imagerie biomédicale est aujourd’hui un outil essentiel pour établir un diagnostic grâce à l’observation des tissus et des fluides biologiques. L’usage d’instruments à imagerie combinée avec des produits de contraste est la clé pour réussir à distinguer précisément un tissu ciblé via l’accumulation de produit de contraste dans le tissu. Les deux principaux appareils à imagerie utilisés sont le scanner à rayons X et l’imagerie à résonance magnétique (IRM). Ils sont fréquemment employés en complément de l’un et l’autre. Typiquement, de petites molécules iodées hydrophiles sont utilisées comme produit de contraste pour la radiographie à rayons X tandis que l’IRM implique des matériaux magnétiques tels que des nanoparticules d’oxyde de fer. Dans le cadre de ce projet doctoral, nous avons donc proposé deux nouveaux produits de contraste dont le premier visait à constituer une alternative aux produits iodés dont la rapide élimination et la toxicité rénale forment deux problèmes récurrents et un second produit, cette fois-ci bimodale, afin de faciliter les procédures d’imagerie bimodale. Pour le premier point, des nanoparticules de polymères iodés pour l’imagerie à rayons X ont été formulées et ce, par une technique de nanoprécipitation. Les paramètres de formulation ont été élucidés de telle sorte que les nanoparticules possédaient une distribution de taille adaptée pour l’administration par voie intraveineuse et une teneur en iode suffisante en iode pour contraster sous rayons X. Une étude in vivo a révélé le potentiel du produit de contraste à visualiser distinctement le foie et la rate et ce, tout en ne présentant pas les principaux problèmes des produits iodés commerciaux. La seconde étude a eu pour but de formuler des nano-véhicules lipidiques capables de générer un contraste pour l’imagerie à rayons X et l’IRM de par l’incorporation d’huile iodée et de nanoparticules d’oxyde de fer dans le coeur de nano-émulsions. Ceci avait pour objectif de fournir une plateforme nanoparticulaire bimodale pour réaliser efficacement et rapidement des procédures d’imagerie multimodale. Nous avons réussi à produire un efficace agent de contraste bimodal permettant d’observer distinctement le foie et les reins par IRM et le foie et la rate par imagerie à rayons X. La pharmacocinétique de la substance administrée a ainsi pu être mise en avant grâce à la bimodalité de l’agent. Employer l’IRM a permis de montrer qu’une fraction de la dose injectée était éliminée par voie rénale tandis que l’imagerie à rayons X a confirmé que les deux tissus, foie et rate,étaient passivement ciblés par l’agent de contraste. Ces deux études ont donc fournies de potentielles solutions pour répondre aux besoins en produits pour l’imagerie à rayons X et en formulations facilitant l’imagerie bimodale des tissus mous. / Biomedical imaging is nowadays an essential tool to establish a diagnosis by means of observation of tissues and biological fluids. Combination of imaging instrument with contrast enhancers is a key to obtain clear delineation of a desired tissue by accumulation of a contrast agent into this specific target. The two main imagers are the X-ray scanner and the magnetic resonance imaging (MRI).These imagers are frequently used in conjuncture. Typically, small hydrosoluble iodinated molecules are used as contrasting material for radiography whereas MRI involves magnetic materials like iron oxide nanoparticles. In this work, we proposed two novel contrast agents, the first one was aiming to form an alternative to iodinated contrast agents suffering from fast excretion and causing renal toxicity whereas the second one was aiming at providing bimodal contrasting ability to facilitate access to bimodal imaging procedure in clinics. In the first case, iodinated polymeric nanoparticles, serving for preclinical X-ray imaging were formulated by nanoprecipitation technique. Parameters of formulation were elucidated to provide nanoparticles with size distribution suitable for in vivo administration and high iodine content for contrast enhancement. In vivo study revealed the efficacy of our nanoparticles to clearly visualize liver and spleen and limiting current issues associated with marketed radiopaque contrast agents. The second work achieved was aiming at formulating bimodal lipids-based nanocarriers capable of yielding contrast enhancement for X-ray imaging and MRI by combining iodinated oil and iron oxide nanoparticles within a nano-emulsion core. This would provide bimodal nanoparticulate platform to carry out fast and efficient dual modal imaging procedures. In this context we succeeded to generate efficient dual modal contrast agent yielding clear visualization of liver and kidney by MRI and liver and spleen by X-ray imaging. Pharmacokinetic profile was so determined thanks to bimodal imaging. Using MRI allowed to show that kidneys eliminated a fraction of the dose whereas X-ray imaging confirmed that both tissues, liver and spleen, were passively targeted. These two studies proposed solutions limiting current issues of radiopaque contrast agents and novel formulations to facilitate bimodal imaging for soft tissues imaging.

Le système opioïde contrôle la douleur et la récompense, et le récepteur opioïde mu est la cible moléculaire de l’analgésie et de la dépendance aux opiacés. Dans la première partie de la thèse, nous avons montré que ce récepteur est également nécessaire au développement de l’hyperalgie se développant lors d’une administration chronique de morphine. Dans la seconde partie de thèse, nous avons étudié l’impact des interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde sur les effets associés à l’administration chronique de morphine. Nous avons exploré les effets d’un prétraitement avec un agoniste sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, l’arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA) sur le développement de réponses nociceptives morphiniques, le sevrage, la récompense et des comportements naturels. L’étude comportementale a été complétée par des analyses transcriptionnelles et fonctionnelles afin d’identifier les processus neuroadaptatifs mis en jeu. Nos travaux montrent que l’activation des récepteurs CB1 et Mu présentent des effets bénéfiques sur les paramètres comportementaux associés à l’addiction, suggérant un intérêt thérapeutique potentiel à associer ces composés en clinique. / The opioid system controls pain and reward, and the Mu opioid receptor plays a central role in these effects. In the first part of the thesis, we showed that Mu receptor is also involved in the development of hyperalgesia induced by chronic opiate exposure. In the second part of the thesis, we studied the impact of opioid and cannabinoid interactions on effects associated to chronic morphine administration. We explored the effects of a pretreatment with a CB1 cannabinoid receptor selective agonist, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), on morphine-associated nociceptive, withdrawal, reward and naturalistic behaviors. To complete this behavioral study, we performed transcriptional and functional analyses to identify the neuroadaptative processes involved. Our study demonstrates that dual activation of CB1 and Mu receptors has a beneficial effect on behavioral parameters related to addiction, pointing to potential usefulness of combining both medications for therapeutic interventions.

La méthylation anormale de l'ADN est l'une des principales caractéristiques du cancer. La nature dynamique et réversible de cette modification épigénétique en a fait une cible potentielle pour le traitement du cancer. UHRF1, une protéine essentielle dans la maintenance de la méthylation de l'ADN, est également impliquée dans la tumorogenèse. UHRF1 est surexprimée dans une variété de cancers et est liée à l’inhibition des TSGs et à la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le but de ma thèse est d’identifier de potentiels inhibiteurs d’UHRF1 qui pourront être efficaces en clinique comme thérapie anti-cancéreuse. Pour atteindre cet objectif, une approche diversifiée a été adoptée qui inclue le criblage virtuel, des techniques biophysiques et biologiques qui permettent à caractériser l'activité inhibitrice des molécules actives et à comprendre leur mécanisme d'action. Nous avons identifié un composé positif de la famille des anthraquinones qui inhibe UHRF1 en se liant à son domaine SRA et perturbe son interaction avec DNMT1, l'enzyme responsable du maintien de la méthylation de l'ADN. Ce composé présente une activité antiproliférative dans différentes lignées cancéreuses. / Abnormal DNA methylation is one of the major hallmarks of cancer. The dynamic and reversible nature of this epigenetic modification has made it a potential target for cancer treatment. UHRF1, a pivotal DNA methylation maintenance protein, is also strongly involved in tumorogenesis. It isoverexpressed in a wide array of cancers and leads to silencing of TSGs and tumor growth. In this context, the aim of the thesis is to develop potential UHRF1 inhibitors that may be clinically effective for anti-cancer therapy. To reach this objective, a diverse approach was adopted including virtual screening, biophysical and biological techniques that helped to characterize the inhibitory activity of active molecules and understand their mechanism of action. The tests revealed one positive compound from the anthraquinone family that inhibited UHRF1 by binding to its SRA domain and impairing its interaction with DNMT1, the enzyme responsible for DNA methylation maintenance. This compound showed an anti-proliferative activity in various cancer cells.

La liaison de CXCL12 à ses récepteurs CXCR4 et CXCR7 peut-être bloquée par un neutraligand de CXCL12, la chalcone 4, qui présente une activité anti-inflammatoire dans un modèle d’asthme chez la souris. Notre travail a consisté à proposer des stratégies permettant le développement de molécules biodisponibles et actives localement, et d’étudier le mécanisme d'action in vivo des neutraligands de CXCL12. Nous avons développé un modèle court et reproductible d'asthme allergique chez la souris, adapté à une évaluation rapide de l’activité anti-inflammatoire des nouveaux composés et un développement raisonné des stratégies envisagées. Nous avons synthétisé trois prodrogues solubles, adaptées à une administration locale, inactives et rapidement clivées en chalcone 4 active. In vivo, les prodrogues sont anti-inflammatoires à des doses susceptibles de limiter les effets indésirables. Pour favoriser davantage l'action anti-inflammatoire locale du neutraligand de CXCL12, nous avons synthétisé une ante-drogue, la carbonitrile-chalcone 4, active in vivo par administration locale et rapidement dégradée en deux composés inactifs avant sa distribution dans l'organisme. Enfin, l'étude de la chalcone 4 a mis en évidence une activité antiasthmatique significative, liée à l'élimination rapide de la chimiokine CXCL12 du poumon. La capture de CXCL12 par le neutraligand réduit la différenciation des macrophages M1 et leur libération de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que le recrutement des éosinophiles et des lymphocytes CXCR4+. En conclusion, nos travaux ont permis de conforter les rôles de la chimiokine CXCL12 dans l'asthme et présenter deux stratégies aptes à limiter les effets indésirables. / The binding of the chemokine CXCL12 to its receptors CXCR4 and CXCR7 may be prevent by a CXCL12 neutraligand, chalcone 4, having an anti -inflammatory activity in a mouse model of allergic asthma. Our work consisted in proposing strategies for the development of active and bioavailable molecules, able to promote local action, and to study the in vivo mechanism of action of the CXCL12 neutraligands. We initially developed a short and reproducible mouse model of allergic asthma, suitable for a rapid assessment of the anti -inflammatory activity of new compounds, in order to ensure rational development of the proposed strategies. We developped three soluble prodrugs, adapted to local administration, inactive but rapidly cleaved in active chalcone 4. In vivo, the prodrugs have an anti-inflammatory activity at suitable doses to minimize side effects. To promote the benefit of local anti-inflammatory action of CXCL12 neutraligand, we synthesized an antedrug, carbonitrile-chalcone 4, active locally in vivo after local administration and rapidly degraded before its distribution in the body.Finally, the study of chalcone 4 allowed us to highlight a significant asthma activity. An activity related to the rapid elimination of the CXCL12 chemokine from the lung. The trapping of CXCL12 by the neutraligand reduced M1 macrophage activation and their release of pro inflammatory cytokines, as decreases the recruitment of CXCR4+ eosinophils and lymphocytes. In conclusion, our work provided mechanistic elements related to the roles of the chemokine CXCL12 in asthma, and present two interesting strategies adapted to local administration to limit adverse effects.

Les facteurs de risque cardiovasculaires et métaboliques qui caractérisent le syndrome métabolique (SM), y compris l'hypertension, l'obésité et l'intolérance au glucose, sont accompagnés d'hyperactivité sympathique. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d'un traitement antihypertenseur chronique utilisant des médicaments d’action centrale sur les paramètres métaboliques et microvasculaires chez les rats soumis à un régime riche en gras et en sel. Pour cela, cinquante rats Wistar ont reçu un régime normal ou riche en gras pendant 20 semaines. Le groupe HFD a reçu clonidine par voie orale, rilmenidine, LNP 599 ou véhicule. La microcirculation fonctionnelle a été évaluée par vidéomicroscopie intravitale. La microcirculation structurale a été étudiée par analyse histochimique. Nous avons conclu que la modulation de l'activité sympathique corrige la raréfaction capillaire dans le muscle squelettique et le ventricule gauche dans un modèle expérimental de SM chez le rat. / Cardiovascular and metabolic risk factors that characterize the metabolic syndrome (MS), including high blood pressure, obesity and glucose intolerance, are accompanied by sympathetic hyperactivity. In this study, we investigated the effects of a chronic oral antihypertensive treatment using centrally-acting sympatho-inhibitory drugs on the metabolic and microvascular parameters in rats under long-term high-fat diet with salt supplementation. For that, fifty male adult Wistar rats were maintained under normal or high-fat diet during 20 weeks. The HFD group received oral clonidine, rilmenidine, LNP 599 or vehicle. Functional microcirculation was evaluated by intravital videomicroscopy and the structural was studied using histochemical analysis. We concluded that the modulation of sympathetic activity reverses the capillary rarefaction in the skeletal muscle and left ventricle in an experimental model of MS in rats.

La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complications. / Herbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications.

Le syndrome métabolique (SMet) est caractérisé par la conjonction de troubles cardiovasculaires et métaboliques. Une hyperactivité du système nerveux sympathique pourrait être impliquée dans le développement du SMet. Les récepteurs I1 des imidazolines (RI1) identifiés par notre équipe ont une action sympatho-inhibitrice et représentent donc une cible de choix pour le développement de nouveaux médicaments. Dans notre laboratoire, des études de pharmaco-chimie ont permis de synthétiser une série d’aminopyrrolines sélectives des RI1. Des études préliminaires nous ont permis de sélectionner un chef de file, le LNP599, qui diminue la pression artérielle et induit des effets métaboliques bénéfiques. Des effets périphériques additionnels liés à l’adiponectine ont également été remarqués. Le premier objectif de ma thèse a consisté au développement d’un modèle original de SMet chez le ouistiti pour y tester l’intérêt thérapeutique du LNP599. Le second objectif fut d’étudier les effets périphériques potentiels des ligands RI1. Ces études ont été menées chez le rat âgé, un modèle d’insulino-résistance modérée, et sur les cellules hépatocytaires HepG2. / Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a combination of cardiovascular and metabolic disorders. Sympathetic nervous system overactivity may be involved in the development of MetS. I1 imidazoline receptors (I1R), identified by our team, have a sympatho-inhibitory action and therefore, represent a target for developing new drugs. In our laboratory, pharmaco-chemical studies led to the synthesis of I1R selectives aminopyrrolines. Preliminary studies allowed us to select a leader, the LNP599, which lowers blood pressure and induces beneficial metabolic effects. Additional peripheral effects related to adiponectin were also noted. The first aim of my thesis consisted in the development of an original model of MetS in marmoset in order to test the therapeutic benefit of LNP599. The second objective was to study the potential effects of peripheral I1R ligands. These studies were conducted in elderly rats, a model of moderate insulin resistance, and in the HepG2 cells.