Le récepteur alpha des œstrogènes (ERa) est une cible privilégiée dans le traitement du cancer du sein. En effet, 70% des tumeurs sont hormono-dépendantes, c’est-à-dire qu’elles expriment ERa et que les œstrogènes contrôlent leur prolifération. Par ailleurs, les agonistes du récepteur nucléaire « Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma » (PPAR?? inhibent la prolifération des cellules cancéreuses mammaires in vivo et in vitro. L’objectif de la thèse visait à déterminer si ces composés, en particulier ceux de la famille des thiazolidinediones, interféraient avec la voie de signalisation des œstrogènes. Les travaux ont porté sur 2 lignées cancéreuses mammaires hormono-dépendantes : MCF-7 et ZR-75-1. La troglitazone (TGZ), la ciglitazone et la 15déoxy-Prostaglandine J2 (15d-PGJ2) altèrent la signalisation œstrogénique en induisant la dégradation de l’ERa. ?Cette protéolyse fait appel au protéasome 26S et elle est plus accentuée pour la lignée ZR-75-1. Les composés qui altèrent la signalisation œstrogénique inhibent aussi fortement la prolifération cellulaire. La dégradation de ERa ne semble pas dépendre de l’activation des ligands de PPAR? puisqu’un agoniste puissant comme la rosiglitazone n’induit pas cet effet. L’utilisation d’antagonistes de PPAR?, de la ?2-TGZ, dérivé de la troglitazone qui n’active pas PPAR? ainsi qu’une approche par interférence ARN ont permis de démontrer que la protéolyse de l’ERa est bien liée à mécanisme indépendant de PPAR?. La littérature indiquait que la 15d-PGJ2 se liait de façon covalente à ERa, ?mais pas à l’isoforme ERß. Nous avons observé que la 15d-PGJ2 n’induisait pas la protéolyse de ERß. Une dégradation différentielle a aussi été observée avec les thiazolidinediones. En outre, l’activité transcriptionnelle de ERa est affectée précocement après l’exposition des cellules aux différents ligands, suggérant une modification du récepteur. Afin de savoir si une liaison covalente pouvait être à l’origine de la protéolyse, un groupement biotine a été greffé sur la ?2-TGZ afin de réaliser des expériences de pull-down. Ce composé n’a pas permis de démontrer l’hypothèse mais cette molécule induit plus efficacement que la molécule d’origine la protéolyse non seulement de l’ERa, ?mais aussi de la cycline D1. Des modifications des ligands de PPAR? ?pourraient donc avantageusement diminuer les doses efficaces. Ces mécanismes PPAR?-indépendants, qui aboutissent à la dégradation de la cycline D1 et de ERa mais pas de ERß pourraient être intéressants dans l’optique d’une application à la thérapeutique des cancers mammaires. / Estrogen receptor alpha (ERa) is a major target in breast cancer treatment. About 70% of breast cancers are estrogen-sensitive meaning that estrogens stimulate their growth. Ligands of PPAR? (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma) inhibit breast cancer cell proliferation both in vivo and in vitro. The aim of this work was to determine whether PPAR? ligands could interfere with estrogen signalling pathway. The effects of Rosiglitazone (RGZ), Ciglitazone (CGZ), Troglitazone (TGZ) and the natural PPAR? agonist 15d-PGJ2 were investigated in two hormone-dependent breast cancer cell lines, MCF-7 and ZR-75-1. In both of them, TGZ, CGZ and 15d-PGJ2 induced an inhibition of ERa signalling associated with the proteasomal degradation of ERa. ZR-75-1 cells were more sensitive than MCF-7 to these compounds. Treatments that induced ERa degradation also inhibited cell proliferation after 24h. In contrast, 24h exposure to RGZ, the most potent activator of PPAR? disrupted neither ERa signalling nor cell proliferation. 9-cis retinoic acid never potentiated the proteasomal degradation of ERa. PPAR? antagonists did not block the proteolysis of ERa in MCF-7 and ZR-75-1 cells treated with TGZ. ERa proteolysis still occurred in case of PPAR? silencing as well as in case of treatment with the PPAR?-inactive compound ?2-TGZ, demonstrating a PPAR?-independent mechanism. A previous study indicated that 15d-PGJ2 was able to covalently modify ERa, ?but did not bind to ERß. First, we observed that in contrast to ERa, ERß proteolysis did not occur in MCF-7 cells exposed to 15d-PGJ2. A differential proteolysis was also observed in case of exposure to thiazolidinediones. Moreover, transfection experiments using pEREtkLuc showed that ERa functionality was affected early after exposure of MCF-7 cells to thiazolidinediones. In order to determine if a covalent binding of PPAR? ligands to ERa ?could lead to its proteolysis, a biotinylated derivative of ?2-TGZ was synthesized. However, pull-down assays performed using neutravidin beads did not allow to demonstrate a covalent interaction between ERa and biotinylated ?2-TGZ. When we verified the efficiency of biotinylated ?2-TGZ on ERa ?proteolysis induction, we observed that the substitution by biotine potentiated the TGZ-induced proteasomal degradation not only of ERa but also of cyclin D1. In conclusion, the design of new thiazolidinedione derivatives could lead to more efficient molecules able to affect differentially ER in a PPAR?-independent way and could be an interesting tool for breast cancer therapy.

Over 100 years ago, X-ray crystallography gave scientists a window to the atomic world with varied applications in biology, chemistry and physics among other subjects. Macromolecular crystallography is now considered an essential tool for solving the three-dimensional structure of proteins and understanding their physiological role at the atomic level. As crystal growth remains a bottleneck in crystallography, various other techniques are often employed to help understand the protein structure and function. These methods range from simple analysis of the protein sequence to experiments such as dynamic light scattering, isothermal titration calorimetry, activity assays, and analytical ultracentrifugation. The additional knowledge gained about proteins from these methods can then assist in the modification of the protein to facilitate its crystallisation. The structural biology of proteins belonging to two diverse families; Galectins and Sirtuins, both involved in the regulation of cancer, was studied in this thesis. Galectins are evolutionarily conserved and ubiquitously present animal lectins with a high affinity for -galactose containing oligosaccharides. To date, 15 mammalian galectins have been identified. Their involvement in cell–cell and cell–matrix interactions has highlighted their importance in signal transduction and other intracellular processes. Human Galectin-7 (hGal-7) is a 16 kDa prototype galectin which is involved in the stimulation and development of cancer. The crystal structure of native hGal-7 and its complex with galactose and lactose have been reported. In this study, cross-linking of hGal-7 by glycodendrons and the resulting clustering and lattice formation have been studied. For this purpose, the high resolution X-ray structures of hGal-7 in complex with carbohydrate-based multivalent dendrons have been elucidated and analysed. Also discussed in this thesis are preliminary binding affinity results obtained using isothermal calorimetry. Supramolecular assembly formation was also assessed using dynamic light scattering. These experiments reveal how multivalent glycodendendrons interact with and form cross-links with hGal-7 molecules. Understanding how these dendrimeric compounds interact with hGal-7 would help in the design of new tools to investigate the recognition of multivalent carbohydrates by lectins and their resulting role in aggregation processes in tumour embolisation and survival. Sirtuins are NAD+-dependent deacylases that are involved in the regulation of diverse biological functions such as ageing, metabolism and stress resistance, in normal cellular physiology. Their role in ageing and ageing-related diseases, including cancer and neurodegenerative diseases among others, has received much attention and sirtuins have been extensively studied to help in extension of human lifespan. Seven members of the sirtuin family (SIRT1-7) are known, which are diversely sub-localised in the cell. A myriad of questions regarding their deacylation activity, their interplay and their role in various diseases still remain unanswered. In this study, structural biology techniques have been used to understand the role of SIRT1, SIRT2 and SIRT7. The cloning, expression, purification and crystallisation of these sirtuins are presented in this thesis. Various supporting techniques used to confirm the identity and activity of the proteins are also discussed. A brief discussion of the methods that can be employed to overcome various barriers in structural biology is also presented in this thesis. Elucidating the structure of full length sirtuins would help in the development of highly selective modulators of sirtuins to aid in the understanding of their role in ageing and ageing-related diseases.

Tese de mestrado. Gestão de Informação. 2004. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto

L'hémolyse intravasculaire est la destruction prématurée et chronique des globules rouges. Elle est caractérisée par une libération accrue d’hème et de microvésicules (MV) membranaires dans la circulation sanguine. L'hémolyse chronique est une des caractéristiques de la drépanocytose. Elle joue un rôle très important dans la physiopathologie de la drépanocytose. La drépanocytose est associée à une agrégation des globules rouges dans la circulation, menant à des occlusions vasculaires et des crises vaso-occlusives extrêmement douloureuses. Les travaux précédents de l’équipe dans la drépanocytose, ont montré que les MV de globules rouges transfèrent de l’hème aux cellules endothéliales, participent à la dysfonction vasculaire et induisent des vaso-occlusions rénales dans un modèle de souris drépanocytaire. Ces résultats nous ont incités à poursuivre l’étude des effets des MV de globules rouges, chargées en hème. Nous avons émis l’hypothèse que les MV chargées en hème stimulent également l’inflammation dans la drépanocytose au de-là de la dysfonction endothéliale. Ce travail regroupe trois parties. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à l’effet pro-inflammatoire des MV de globules rouges, chargées en hème. Nous avons démontré que les MV stimulent les neutrophiles qui libèrent leur ADN. Les taux plasmatiques d’ADN extracellulaire sont élevés dans la drépanocytose, comparés aux taux plasmatiques chez les individus sains, et augmentent encore durant les crises vaso-occlusives. Cet ADN, qui pourrait provenir en partie des pièges extracellulaires d’ADN (dits NETs), affecte l’hémorhéologie drépanocytaire en modifiant les propriétés d’agrégation et d’adhésion des globules rouges. Par ailleurs, nous avons constaté que le plasma des patients drépanocytaires était incapable de dégrader l’ADN in vitro, et présentait une activité DNase plasmatique réduite. La baisse de l’activité DNase dans la drépanocytose crée un déséquilibre entre les taux d’ADN circulant et son inhibiteur endogène. En contre partie, une supplémentation en DNase-I humaine recombinante par perfusion intraveineuse a libèré les vaso-occlusions rénales dans le modèle de souris drépanocytaire et a réduit l’excès d’agrégation et d’adhésion des globules rouges drépanocytaires. Ces résultats démontrent un déséquilibre entre les taux d’ADN circulant et l’activité DNase chez les patients drépanocytaires conduisant à une inflammation chronique, une forte agrégation des globules rouges et la survenue des vaso-occlusions. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux effets du remodelage et du remaniement membranaire des globules rouges dans la drépanocytose. Nous avons identifié que les globules rouges et leurs MV sont associés à une externalisation accrue de la phosphatidylsérine et que cette externalisation accrue ne résulte pas d’une composition lipidique modifiée de la membrane des globules rouges, mais, il s’agit principalement d'une externalisation exagérée de la phosphatidylsérine. L’externalisation de la phosphatidylsérine contribue aux occlusions vasculaires in vivo. La neutralisation de la phosphatidylsérine des MV et des globules rouges avec de l’annexine-A5 recombinante permet la libération des vaso-occlusions rénales induites par les MV de globules rouges dans le modèle de souris drépanocytaire. Ces résultats démontrent le rôle de la phosphatidylsérine externalisée par les globules rouges et les MV dans les occlusions vasculaires in vivo et le potentiel thérapeutique de l’annexine-A5 pour restaurer l’hémorhéologie et la perfusion tissulaire durant les vaso-occlusions drépanocytaires. Dans une troisième partie, nous nous sommes intéressés aux annexines en tant qu’inhibiteurs endogènes de la phosphatidylsérine des membranes de globules rouges et de MV. Nous avons mis au point un nouveau test qui permet de quantifier la fonctionnalité de l’annexine-A5 et –A7. (...) / Pas de résumé

Les expériences de laboratoire montrent que, même dans des solutions très diluées, l’interaction des polymères avec des écoulements fluides peut modifier considérablement les propriétés des écoulements turbulents ou, si l’écoulement est laminaire, peut déclencher un nouveau type de mouvement irrégulier appelé «turbulence élastique». Les écoulements dans un tel régime dynamique sont prometteurs pour améliorer l'efficacité du mélange dans les applications microfluidiques, qui impliquent souvent la présence d'impuretés de taille finie en suspension, telles que des particules solides petites et lourdes. La compréhension de la dispersion des particules dans les écoulements à grand nombre de Reynolds des fluides newtoniens et non newtoniens a déjà été abordée dans des études antérieures, qui ont mis en évidence des effets à la fois à grande et à petite échelle et est un sujet d'intérêt à la fois fondamental et pour des applications environnementales ou industrielles par exemple. Cependant, la dynamique des particules dans les écoulements élastiques et turbulents reste encore peu explorée. L’étude ici vise à étudier les propriétés d’agrégation de particules matérielles ponctuelles (plus lourdes que le fluide porteur) dans les fluides viscoélastiques dans des conditions de turbulence élastique (c’est-à-dire dans le cas de faible inertie du fluide et de grande élasticité). Nous effectuons des simulations numériques directes bi-dimensionelles d’écoulements périodiques avec cisaillement moyen de Kolmogorov avec des solutions de polymères dilués décrites par le modèle Oldroyd-B. Les caractéristiques à petite et grande échelle de la distribution résultante inhomogène de particules sont examinées, en se concentrant sur leur connexion avec la structure sous-jacente de l’écoulement . Notre analyse révèle que les particules sont préférentiellement regroupées dans des régions où les polymères sont instantanément maximalement étirés. L’intensité d’un tel phénomène dépend de l’interaction paramétrée par le nombre de Stokes, entre l’inertie des particules et l’échelle de temps typique associée à l’écoulement de turbulence élastique, et est la plus grande pour des valeurs intermédiaires d’inertie de particules. En particulier, il est montré que la concentration préférentielle de suspensions de particules inertielles dans de tels écoulements ressemblant à la turbulence découle de la nature dissipative de leurs dynamiques. Nous établissons une caractérisation quantitative de ce phénomène (utilisant la corrélation et la dimension de Kaplan-Yorke) qui permet de le relier à l’accumulation de particules dans des régions de l’écoulement filamenteuses fortement déformées produisant des grappes de dimension fractale faiblement supérieure à 1. À plus grande échelle, les particules subissent une ségrégation de type turbophorétique dans la direction non-homogéne de l'écoulement. En effet, nos résultats indiquent que la distribution des particules est fortement liée aux structures moyennes de l’écoulement de type turbulent. En raison de la turbophorèse, les profils de densité moyenne atteignent leur maximum dans les régions où la diffusivité turbulente est la plus faible. L'inhomogénéité à grande échelle de la distribution des particules est interprétée dans le cadre d'un modèle dérivé dans la limite d'inertie des particules, petite mais finie. Les caractéristiques qualitatives de différents observables (telles que L'écart quadratique moyen de la distribution des particules par rapport à la distribution uniforme) sont, dans une large mesure, indépendantes de l'élasticité du l’écoulement. Quand celle-ci est augmentée, on constate cependant que cette dernière diminue légèrement le degré global moyen de mélange turbophorétique. / Laboratory experiments show that, even in very dilute solutions, the interaction of polymers with fluid flows can dramatically change the properties of turbulent flows or, if the flow is laminar, can trigger a new sort of irregular motion named “elastic turbulence”. Flows in such a dynamical regime are promising for enhancing mixing efficiency in microfluidic applications, which often involve the presence of suspended finite-size impurities, like small and heavy solid particles. The understanding of particle dispersion in high-Reynolds number flows of Newtonian, as well as non-Newtonian, fluids were addressed by previous investigations, and it is a subject of interest both at a fundamental level and for applications, e.g., environmental or industrial ones. However, the dynamics of particles in elastic turbulent flows are still quite unexplored.The present study aims at investigating the aggregation properties of pointlike material particles (heavier than the carrying fluid) in viscoelastic fluids in elastic turbulence conditions (i.e. in the limit of vanishing fluid inertia and large elasticity). We carry out extensive direct numerical simulations of the periodic Kolmogorov mean shear flow of two-dimensional dilute polymer solutions described by the Oldroyd-B model. Both the small- and large-scale features of the resulting inhomogeneous particle distribution are examined, focusing on their connection with the underlying flow structure. Our analysis reveals that particles are preferentially clustered in regions of instantaneously maximally stretched polymers. The intensity of such a phenomenon depends on the interplay, parametrized by the Stokes number, between the particle inertia and the typical time scale associated with the elastic turbulence flow, and is the largest for intermediate values of particle inertia.In particular, it is shown that the preferential concentration of inertial particle suspensions in such turbulent-like flows follow from the dissipative nature of their dynamics. We provide a quantitative characterization of this phenomenon (using correlation and Kaplan-Yorke dimension) that allows to relate it to the accumulation of particles in filamentary highly strained flow regions producing clusters of fractal dimension slightly above 1.At larger scales, particles are found to undergo turbophoretic-like segregation along the non-homogeneity direction of the flow. Indeed, our results indicate that the particle distribution is strongly related to the mean turbulent-like structures of the flow. As an effect of turbophoresis, average density profiles peak in the regions of lowest turbulent eddy diffusivity. The large-scale inhomogeneity of the particle distribution is interpreted in the framework of a model derived in the limit of small, but finite, particle inertia. The qualitative characteristics of different observables (such as root-mean-square deviation of the particle distribution, relative to the uniform one) are, to a good extent, independent of the flow elasticity. When increased, the latter is found, however, to slightly reduce the globally averaged degree of turbophoretic unmixing.

El trabajo es una aproximación global al Máster en Documental de Creación de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), de Barcelona, en sus, hasta 2009, doce años de existencia, y a los catorce largometrajes realizados hasta 2009, además de a otras piezas de distinta duración, desarrolladas por sus alumnos. Además, el estudio sitúa el master en su contexto histórico (historia del documental español y extranjero) y socio-geográfico (la propia ciudad que lo acoge, en la que hay ya un cierto "ambiente" de creación y, más tímidamente, de producción), así como lo que en sí mismo supone como proyecto docente nuevo, único en sus especiales características, que han contribuido a su consideración como referente internacional. Por último, el estudio apunta posibles relaciones entre las películas del máster y otros filmes de ficción y no ficción, realizadas en los últimos años en la ciudad, en los que el afán investigador y experimental se evidencian, algo que ha llevado ya a algunos críticos a comenzar a hablar de una "escuela de cine documental de Barcelona", vinculándola incluso a otro posible "nuevo cine catalán". / This work is a first approach to Master in Creation Documentary in Pompeu Fabra University (1997-2009), in which fourteen films have already been produced, apart from a number of other short pieces, by its students. Besides, the work places this postgraduate study in its historical context (Spanish and International Documentary History), and also in a socio-geographical environment, Barcelona, a city where filmmakers and artists have found proper conditions for creation and production, in the last years. The work considers, as well, the study as a pioneer university initiative, which is being followed by many others all around Spain and Europe and is yet seen as an international reference. Moreover, it establishes a possible relationship between this new Catalan documentary cinema and other fiction films, developed in the region, a fact that means for some criticism that a new Catalan cinema is born.

In the last decade of the 20th century, profound social and urban changes took place in the ports of Iquique and Pisagua, in northern Chile. This meant the advent of a new mindset which was modern, liberal and marked by relations imposed by the capitalist model. They were new cities, different from the Spanish-colonial root, without foundation date or military-management strategy. They arose without links to the past, organized by a new institution formed by liberal politicians, business people and enlightened businessmen, and with the sole purpose of fulfilling the role assigned by modern technique of commercial nexus and services in the product flow of nitrate explotation. It is there, where a theater that hosted the aspirations and social conventions of the ruling class was built. It was the economic boom of the nitrate cycle, where opulence was the attitude that characterized the society at that time, promoting the construction of buildings that recalled the great European theaters, hosting the refinement of social events and lyric-dramatic singing entertainment. Thus the nitrate towns joined the route of the major theater companies in their journey through the world, giving both European immigrants that settled in these desert land and locals, representative of the ruling elite, to reproduce the social and cultural European world. So the theaters were prominent landmarks of the city, as a testimony of that time, and showing the golden past of the nitrate economic boom period. In parallel, the emergence of the working class and social crisis, marked the social and cultural process of the boom phase of nitrate cities with special features. It was on the opposite scenario where another phenomenon emerged, linked with socio-spatial transformations associated with the industrial era, the development of the working class. A process that spread from Europe to America by the cities that were adhering to the industrialization process. The massive concentration of workers in the nitrate offices was the substrate for the origin and expansion of the labor movement that was born in the struggle for its social demands. It was also the basis for the development of guild and mutual associations which were accompanied by illustrated movements that saw in education and culture, the solution to overcome the state of deprivation in which they lived. Thus, the forms of social organization and representation, with the spread of theatrical performances, with operettas and farces, with philharmonics and estudiantinas. It is there where an inner transgressive theatrical endeavour arose, and moved away from conventional buildings of the ruling class and stuck to the mutual and philanthropic societies, building a testimony that was highlighted not by material but by their works. In this definition of context, the crisis that marked the end of the nitrate cycle indicated the decline of the bourgeois theater which disappears with the ruling classes that leave the cities and nitrate offices. However, the theater that emerges is reinvented and represents the middle and lower classes. Until that time, these classes were away from the stage. This process will be supported by the welfare state promoting the creation of new spaces for performances, and by the strengthening of a national theatre. The hypothesis raised focused the study on the imaginary of modernity and its catalytic spread, of improvement by the sake of improvement. At the same time, the partial vision that triggered modern thinking validated the idea of a bounded world of relationships, ignoring the multiplicity of processes that constitutes it. The history of theater in Chile is related to the social history of the process of the occupation of space, inseparable, like all processes in space and time, of the multiple existing links between political, economic, and cultural factors that are expressed in a spatial taxonomy of accumulation, production and space occupation. / En la última década del siglo XIX afloraron en los puertos de Iquique y Pisagua, en el norte de Chile, profundas transformaciones sociales y urbanas dando cuenta de la instalación en la sociedad de una nueva mentalidad, moderna, liberal y marcada por las relaciones que impuso el modelo capitalista. Eran nuevas ciudades, distintas a las de raíz hispano-colonial, sin fecha de fundación ni afán de estrategia administrativa-militar. Surgieron, sin recurrir al pasado, organizada por una nueva institucionalidad formada por políticos liberales, empresarios e ilustrados hombres de negocio, y con el sólo objeto de cumplir con el rol que la técnica moderna le asignaba, la de nexo comercial y de servicios en la circulación del producto de la explotación del recurso del salitre. Es allí donde surgió un teatro que acogió las aspiraciones y convenciones sociales de la clase dirigente. Se vivía el periodo de auge económico del ciclo del salitre, donde la opulencia fue la actitud que caracterizó a la sociedad en aquel momento, amparando la edificación de salas, que rememoraban a los grandes teatros europeos, acogiendo el refinamiento del evento social y del espectáculo del canto lírico y dramático. De este modo las ciudades del salitre se integraron al itinerario de las principales compañías de teatro en su periplo por el mundo, concediendo tanto a migrantes europeos que poblaron estas tierras desérticas como a los nacionales, representantes de la elite dirigente, para que reprodujeran el mundo cultural y social europeo. Las salas de teatro quedaron así, en sitios destacados de la ciudad, como testimonio de aquella época, dando cuenta del pasado portentoso que se vivió alrededor del auge económico del salitre. En forma paralela, la emergencia de la clase obrera y la crisis social marcó con un selló el proceso social y cultural de la etapa de auge de las ciudades del salitre. Fue en el escenario opuesto donde surgió otro fenómeno socio-espacial asociado a las transformaciones de la era industrial, el desarrollo de la clase obrera. Un proceso que se expandió desde Europa hacia América, por las ciudades que fueron adhiriendo al proceso de industrialización. La concentración masiva de trabajadores en las oficinas salitreras fue el sustrato para el origen y expansión del movimiento obrero, que nació en busca de sus reivindicaciones sociales. Asimismo, fue la base para el desarrollo de la asociatividad gremial y mutualista, la que estuvo acompañada por movimientos ilustrados que vieron en la educación y en la cultura la forma de superación del estado de postración en que se encontraban. En ella, las formas de organización y representación social actuaron a través de las cofradías de la Fiesta de la Tirana, con el teatro que se fue masificando, con zarzuelas y sainetes, con filarmónicas y estudiantinas. Es allí donde surgió un quehacer teatral interiormente transgresor, que se alejó de los edificios convencionales de la clase dirigente y se apegó al de las mutuales y sociedades filantrópicas, edificando un testimonio que no se destacó por lo material sino por sus obras. En esta delimitación del contexto, la crisis que marcó el fin del ciclo del salitre señaló el declive del teatro burgués, el que desaparece con las clases dirigentes que abandonan las ciudades y oficinas salitreras. No obstante, el teatro que se reinventa y emerge es el que representa a las clases media y populares, hasta ese momento, las clases alejadas de los escenarios. Un proceso que va a estar sostenido por el estado benefactor con el apoyo a la creación de nuevos espacios de representación, y por el afianzamiento de un teatro con carácter nacional, que tomando cuerpo en la zona central del país, va a llegar a un punto de auge con la llamada “Etapa de Oro” del teatro chileno, y que va a irradiar hacia las regiones. La hipótesis levantada centró su estudio en el imaginario de la modernidad y en su propagación catalizadora, de la superación por la superación. A la vez, la visión parcializada que impulsó el pensamiento moderno instauro la idea de un mundo acotado de relaciones, desconociendo la multiplicidad de procesos que la constituyen. La historia del teatro en Chile se relaciona con la historia social de los procesos de ocupación del espacio, inseparable, como todo proceso en el espacio y en el tiempo, de los múltiples vínculos existentes entre procesos políticos, económicos, y culturales que se expresan en una taxonomía espacial, de acumulación, producción, y ocupación del espacio.

Enligt 7 § 2 st. lagen (1982:80) om anställningsskydd (LAS) krävs för att en uppsägning ska vara sakligt grundad att arbetsgivaren bereder arbetstagaren annat arbete hos sig. Skyldigheten föreligger både vid en uppsägning på grund av arbetsbrist och vid en uppsägning av personliga skäl. I synnerhet vid en omplacering av en arbetstagare i en stor kommun kan det uppstå frågor kring vad som ska omfattas av omplaceringsskyldigheten. Syftet med denna uppsats är att utreda omfattningen av en kommuns omplaceringsskyldighet. I praxis och doktrin finns det stöd för att en kommun och ett landsting kan begränsa omplaceringsansträngningarna till att avse endast berörd gren av verksamheten. För att en sådan uppdelning ska få göras krävs det att arbetsgivaren har en fullständig personalfunktion och ledning som om den vore en egen juridisk person. En sådan begränsning bör dock tillämpas restriktivt. LAS ger inte arbetstagaren ett befattningsskydd, utan endast ett långtgående anställningsskydd, varför det inte finns någon begränsning i vilket sorts jobb som ska erbjudas en arbetstagare som annars riskerar bli uppsagd. Ett omplaceringserbjudande måste dock alltid vara skäligt, således ska arbetsgivaren erbjuda det jobb som anses vara mest lämpligt i förhållande till arbetstagarens tidigare anställning. Omplaceringserbjudandet ska vidare avse en vakans som är ledig vid uppsägningstidpunkten och som arbetstagaren har tillräckliga kvalifikationer för. Har arbetstagaren gjort sig skyldig till grov misskötsamhet är arbetsgivaren ej skyldig att göra en omplaceringsutredning. Emellertid är kraven på arbetsgivaren att uppfylla omplaceringsskyldigheten högt ställda och då en uppsägning ogiltigförklaras vid en ej riktigt utförd omplacering, bör en grundlig omplaceringsutredning alltid ske vid en uppsägningssituation.

Esta tesis explora el acto creativo y su relación con la experiencia de lo radicalmente desconocido tal como se describe en las primeras enseñanzas del pensamiento budista Chan. El estudio desarrolla una aproximación inmanente y no dualista basada en la estética de Gilles Deleuze y crea un marco teórico transdisciplinar con el objetivo de analizar dos cuestiones centrales en la creación de lo nuevo: la crítica a la subjetividad y la crítica al pensamiento representativo. Ambas críticas se estudian en la teoría de la creatividad de Deleuze y en la epistemología que informa las enseñanzas del budismo Chan. El examen muestra que la experiencia de creatividad es un tipo de conocimientoexpresión que transforma la idea de “yo”, así como la comprensión de lo que llamamos realidad. Finalmente, en los escritos autobiográficos de algunos artistas contemporáneos y ciertos pintores de paisaje en China (VI-XII), se encuentra la confirmación de que los conceptos a través de los cuales Deleuze interpreta el proceso creativo, basados en la inmanencia y la no dualidad, son una valiosa herramienta para interpretar la experiencia de lo radicalmente desconocido tal como describen los maestros Chan. / This thesis explores the creative process and its relationship to the radically unknown as it is described in the early teachings of Chan Buddhism. I develop a metaphysical approach based on the principles of immanence and nondualism accoring to the concepts developed in the aesthetic philosophy of Gilles Deleuze. This transdisciplinary framework is used as a lens to examine two central inquiries related to the creation of the new, a critique of subjectivity and a critique of representational thought, in Deleuze’s theory of creativity and in Chan Buddhist epistemology. The analysis shows that the experience of creativity is a kind of knowledge-expression that transforms our idea of self and our conception of what we call reality. I find support in the writings about their creative process in certain modern artists and some landscape Chinesse painters from Tang and Sung dinasty (VI-XI C.), concluding that Deleuze’s concepts are a valuable tool to interpret the experience of the radically unknown.

This thesis describes the host-guest chemistry between cucurbit[7]uril (CB[7]) and various guests that contain isoquinoline groups, including tacrine, papaverine, N-methyl papaverinium, N-methyl laudanosinium, 6,7-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline, N, N-dimethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium, α,α'-bis(isoquinolinium)-p-xylene and a series of 1,n-bis(isoquinolinium) alkane dications (Isq(CH2)nIsq2+, where n = 2, 4-6, 8-10 and 12). The stoichiometries and strengths of the host-guest interactions were studied using UV-visible and 1H NMR spectroscopy and high-resolution electrospray ionization mass spectrometry. A focus of this thesis is an investigation of the effects of varying the chemical structure within a series of isoquinoline-based guest on the strength of the binding affinity . The 1H NMR spectra indicates that CB[7] prefers the saturated ring of tacrine as opposed to the aromatic ring, resulting in a binding constant of (2.7 ± 0.25) x 104 M-1. The N-methylations of papaverine and 6,7-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline increased their respective binding constants from those of the protonated forms and changed the nature of the interaction of the guest with CB[7]. . With the series of 1,n-bis(isoquinolinium)-alkane dications, the mode of binding to CB[7] depends on the number of carbons in the polymethylene chain that bridges the two isoquinolinium groups. When the bridge is less than six carbons, CB[7] binds sequentially on the isoquinolinium groups to form 1:1 and 2:1 host-guest complexes. If the polymethylene chain length is between six and ten carbons, or is replaced with a p-xylyl group, the first CB[7] will bind over the central bridge, resulting in both of the polar portals forming ion-dipole interactions with both positively charged nitrogens. A second CB[7] binds to a terminal isoquinolinium group, which forces the original bound CB[7] to relocate to the other isoquinolinium group. When the polymethylene bridges contains twelve carbons, two CB[7] binds sequentially to the isoquinolinium groups, as observed with the shortest polymethylene bridges. With this series of guest, the binding constant is the largest when the bridge is two carbons long. This is due to the two isoquinolinium groups being in close proximity to each other, allowing CB[7] to interact with both nitrogens while still binding around the isoquinoline group. / Thesis (Master, Chemistry) -- Queen's University, 2011-09-30 10:02:47.285