Cette thèse examine d’une part, l’impact des droits de propriété foncière sur la performance des petits producteurs agricoles et d’autre part, le rôle de l’aversion au risque dans la diversification des cultures au niveau des exploitations agricoles. Elle est subdivisée en quatre chapitres. Le premier chapitre fait la revue critique des méthodes et résultats des études empiriques qui analysent l’impact des droits de propriété foncière sur la performance des petits producteurs agricoles des pays en développement. Il montre que les résultats des études empiriques antérieures sont contrastés quant aux effets réels du droit de propriété. L’hétérogénéité des résultats est liée à la fois aux techniques d’évaluation utilisées et au contexte local de gestion du système foncier. Toutefois, les résultats convergent vers une endogénéité entre le droit de propriété et la performance des producteurs dans les contextes où la gestion coutumière du foncier est prédominante. Le deuxième chapitre analyse l’impact des droits de propriété foncière sur l’adoption des innovations agro-environnementales. Il utilise la méthode d’appariement par score de propension pour sélectionner les observations ayant les mêmes caractéristiques observables pour tenir compte du biais de sélection sur les variables observables. Il se base ensuite sur le modèle d’effet de traitement endogène multinomial développé par Deb et Trivedi (2006) pour tenir compte de l’endogénéité entre le droit de propriété et l’adoption d’innovation agro-environnementale. Le chapitre utilise des données détaillées au niveau des parcelles collectées au Bénin sur un échantillon de 2 800 petits producteurs et 4 233 parcelles. Il montre que les petits producteurs adoptent plus intensément les innovations agro-environnementales sur les parcelles dont ils sont propriétaires en comparaison aux parcelles prêtées, louées ou en métayage. Le troisième chapitre utilise le modèle de sélection de Greene (2010) pour les fonctions stochastiques de frontière appliquée à une fonction de distance en output et en combinaison avec la méthode d’appariement pour analyser l’impact de la sécurité foncière sur l’efficacité technique des petits producteurs agricoles. Il utilise également la méthode non paramétrique DEA (méthode d’enveloppement des données) pour analyser l’effet de la sécurité foncière sur la productivité agricole et décomposer cet effet en écart d’efficacité technique et en écart technologique entre les propriétaires terriens et les non-propriétaires. En se basant sur les données d’enquête au Bénin, il montre que les non-propriétaires ont en moyenne un niveau d’efficacité technique plus élevé et sont plus productifs que les propriétaires terriens. Par contre, les propriétaires affichent un net avantage technologique. Le quatrième chapitre porte sur l’effet de l’aversion au risque sur la diversification des cultures chez les petits producteurs agricoles au Burkina Faso. Une expérience terrain sous forme de loterie a été conduite pour mesurer l’aversion au risque des producteurs. Trois indices de diversité spatiale adaptés de la littérature en économie de l’environnement ont été utilisés pour mesurer la diversification des cultures au niveau des exploitations agricoles. Les résultats montrent que l’aversion au risque a un effet négatif et significatif sur la diversification des cultures. Les producteurs averses au risque se concentrent plus sur la production des cultures traditionnelles moins risquées et à faible valeur marchande. / This thesis examines the impact of land property rights on the performance of smallholder farmers and the role of risk aversion in crop diversification at the farm level. The dissertation is structured in four chapters. The first chapter provides a literature review of the methods and results of empirical studies that analyze the impact of land property rights on the performance of smallholder farmers in developing countries. It shows that the results of previous empirical studies are mixed about the real effects of property rights. The heterogeneity of the results is related both to the evaluation techniques used and to the local context of the tenure system’s management. However, the results converge towards an endogeneity between the property rights and the performance of smallholder farmers in contexts where customary land management is predominant. The second chapter analyzes the impact of land tenure differences on the adoption of agri-environmental innovations. It uses the propensity score matching method to select observations with the same observable characteristics to account for selection bias stemming from observed variables. In addition, possible self-selection arising from unobserved variables is addressed using a multinomial endogenous treatment effect model developed by Deb and Trivedi (2006). The chapter uses detailed cross-sectional plot-level dataset collected in Benin and covering a sample of 2,800 smallholder farmers and 4,233 plots. The results indicate that the intensity of the adoption of agri-environmental practices is consistently higher on owned plots than borrowed, rented or sharecropped plots. The third chapter uses the sample selection model introduced by Greene (2010) in stochastic frontier functions applied to a distance function in output and in combination with the matching method to analyze the impact of land security on technical efficiency of smallholder farmers in Benin. It also uses the non-parametric DEA (Data Envelopment Analysis) to analyze the effect of land tenure on agricultural productivity and to decompose this effect into a technical efficiency gap and technological differential between landowners and non-owners. The results show that non-owners are on average more productive than landowners because of their greater technical efficiency, while landowners have a technological advantage. The fourth chapter examines the effect of risk aversion on crop diversification among smallholder farmers in Burkina Faso. A field experiment in a form of lottery was conducted to measure producers' risk aversion. To measure crop diversification, we use three indices of spatial diversity in crop species adapted from the ecological economics literature. The results show that risk aversion has a negative and significant effect on crop diversification. Risk-averse producers focus more on the production of traditional, less risky and low market value crops.

Titre de l'écran-titre (visionné le 27 novembre 2023) / Le 3 mars 2023, la Convention sur le commerce international des espèces de faune et de flore menacées d'extinction (CITES) fêtait son 50ᵉ anniversaire. Elle a été adoptée au début des années 1970, alors que se développaient les théories en matière de protection de l'environnement d'une part et de développement économique d'autre part. Malgré l'importance du commerce des espèces sauvages pour certains peuples autochtones et communautés locales, les préoccupations économiques n'ont pas été prises en compte dans l'élaboration du texte de la Convention. En effet, la CITES réglemente le commerce des espèces menacées d'extinction en les inscrivant à l'une de trois Annexes : les espèces inscrites à l'Annexe I ne peuvent pas être commercialisées pour des fins commerciales, alors que celles inscrites à l'Annexe II et à l'Annexe III peuvent l'être avec la présentation d'un permis. Ce mécanisme par annexe - et la réglementation par permis - fait écho aux conventions internationales portant sur la faune et la flore africaines qui avaient été adoptées au début du XXᵉ siècle par les anciens pays colonisateurs pour protéger les espèces dans les colonies. Dès la mise en œuvre de la Convention, les pays en développement se sont vus désavantagés. En effet, un nombre important d'espèces à haute valeur commerciale ont été inscrites à l'Annexe I, interdisant ainsi toute transaction commerciale. À la CoP1 (1976), les États parties se sont penchés sur des critères pour amender les Annexes, adoptant une approche prudente basée sur les données biologiques et commerciales. Malgré les tentatives de mettre en place des mesures de conciliation pour permettre le commerce de certaines espèces sous condition, le nombre d'espèces inscrites à l'Annexe I a continué d'augmenter, limitant ainsi les revenus que pouvaient tirer les peuples autochtones et les communautés locales du commerce de ces espèces. Avec l'avènement du développement durable au début des années 1990, les discussions aux Conférences des Parties ont porté sur l'utilisation durable et l'importance économique des espèces pour certains peuples autochtones et communautés locales. Ces discussions ont mené aux modifications des critères d'amendement des Annexes pour prendre en compte - en partie - le point de vue des pays en développement en matière de développement économique. Ces critères ont mené à un nombre moins important d'inscriptions à l'Annexe I, mais ont perpétué l'importance des données scientifiques et commerciales pour l'inscription d'une espèce, écartant ainsi toute prise en compte des répercussions économiques sur les peuples autochtones et les communautés locales. Compte tenu de ces désavantages économiques, plusieurs États ont tenté d'incorporer l'utilisation durable des espèces sauvages et les moyens d'existence des peuples autochtones et des communautés locales au sein des critères d'amendement des Annexes I et II de la CITES. Or, ces requêtes découlent entre autres du fait que la CITES ne prévoit pas de mécanisme de financement officiel pour aider les pays en développement à mettre en œuvre la Convention. En effet, bien que ce soit le Secrétariat qui gère les fonds reçus, les projets subventionnés dépendent de la volonté des donateurs - pays occidentaux et organisations non gouvernementales - qui accordent des fonds pour des projets spécifiques. Au cours des dernières années, ces fonds ont été alloués principalement à la lutte contre le commerce illégal. Aucune compensation n'a été versée aux peuples autochtones ou aux communautés locales pour la perte de revenus associés à une réglementation accrue du commerce des espèces sauvages ou pour leur permettre de développer de nouveaux moyens d'existence. Dans ce contexte, les dernières discussions à la CITES ont porté sur un mécanisme de participation pour les peuples autochtones et les communautés locales. Malgré les déclarations internationales sur l'importance de cette participation, les États parties à la CITES n'ont pas accepté de formaliser de processus, préférant s'en remettre aux mécanismes existants, c'est-à-dire la consultation nationale en amont des Conférences des Parties, l'inclusion de représentants des peuples autochtones et communautés locales au sein des délégations étatiques ou leur participation en tant qu'observateurs. Encore une fois, ces mécanismes ne sont pas à l'avantage des pays en développement, qui ne possèdent pas les ressources humaines et financières pour mener ce genre de consultation de grande envergure. De plus, des changements aux documents constitutifs de la CITES devraient être adoptés pour réellement permettre aux représentants de peuples autochtones et communautés locales de participer pleinement aux processus décisionnels de la CITES. Malgré ses décennies, la CITES est toujours une convention qui perpétue la vision occidentale en matière de conservation des espèces. Alors que plusieurs instruments internationaux adoptés dans les années 1990 ont incorporé des mécanismes financiers et de participation des peuples autochtones et des communautés locales, les États Parties à la CITES ont refusé - et continuent de refuser - de prendre en compte de manière officielle leurs préoccupations dans le processus d'inscription des espèces aux Annexes. Alors que le commerce illégal d'espèces sauvages est à son plus fort et que celles-ci continuent à décliner à vue d'œil - malgré l'adoption de mesures restrictives des dernières décennies, il est primordial d'impliquer les peuples autochtones et les communautés locales dans le processus décisionnel en matière de conservation et de réglementation du commerce international des espèces de faune et de flore menacées d'extinction. / On March 3, 2023, the Convention on International Trade in Endangered Species of Wild Fauna and Flora (CITES) celebrated its 50ᵗʰ anniversary. It was adopted in the early 1970s at a time when theories of environmental protection on the one hand and economic development on the other were evolving. Despite the importance of wildlife trade to some indigenous peoples and local communities, economic concerns are not reflected in the text of the Convention. Indeed, CITES regulates trade in endangered species by listing them in one of three Appendices: species listed in Appendix I cannot be traded for commercial purposes, while those listed in Appendix II and III can be traded with the presentation of a permit. This appendix mechanism - and the regulation by permit - echoes the international conventions on African fauna and flora that were adopted in the early 20ᵗʰ century by former colonial countries to protect species in their colonies. Once the Convention was implemented, developing countries were at a disadvantage. Indeed, a significant number of species of high commercial value were listed in Appendix I, thus prohibiting any commercial transactions. At CoP1 (1976), State Parties discussed criteria for amending the Appendices, taking a cautious approach based on biological and trade data. Despite attempts to put in place conciliatory measures to allow trade in some species under conditions, the number of species listed in Appendix I continued to increase, limiting the income that indigenous peoples and local communities could earn from trade in these species. With the advent of sustainable development in the early 1990s, discussions at the Conferences of the Parties focused on the sustainable use and economic importance of species to some indigenous peoples and local communities. These amended criteria led to fewer listings in Appendix I but perpetuated the importance of scientific and commercial data for listing a species, thereby discounting any consideration of economic impacts on indigenous peoples and local communities. Considering these economic disadvantages, several States have attempted to incorporate the sustainable use of wildlife and the livelihoods of indigenous peoples and local communities into the criteria for amendment of Appendices I and II of CITES. These requests arise from the fact that CITES does not provide a formal financial mechanism. Although the Secretariat manages the funds received, the projects funded depend on the willingness of donors - Western countries and non-governmental organizations - to provide funds for specific projects. In recent years, these funds have been allocated mainly to the fight against illegal trade. No compensation has been paid to indigenous peoples or local communities for the implementation of the Convention or the loss of income associated with increased regulation of the wildlife trade or to enable them to develop new livelihoods. In this context, recent discussions at CITES have focused on a participatory mechanism for indigenous peoples and local communities. Despite international statements on the importance of this participation, CITES Parties have not agreed to formalize a process, preferring to rely on existing mechanisms, i.e., national consultation prior to Conferences of the Parties, inclusion of indigenous peoples' and local communities' representatives in state delegations or their participation as observers. Once again, these mechanisms are not to the advantage of developing countries, which do not have the human and financial resources to carry out this type of large-scale consultation or to include representatives in delegations. In addition, changes to the CITES governing documents should be adopted to truly enable representatives of indigenous peoples and local communities to fully participate in CITES decision-making processes. Despite its decades, CITES is still a convention that perpetuates the Western vision of species conservation. While many of the instruments adopted at the international level in the 1990s incorporated financial and participatory mechanisms for indigenous peoples and local communities, CITES Parties have refused - and continue to refuse - to take their concerns into account in the listing process. At a time when the illegal trade in wildlife is at its peak and species continue to decline dramatically - despite the adoption of restrictive measures over the past few decades - it is critical to involve indigenous peoples and local communities in the decision-making process for the conservation and regulation of international trade in endangered species of fauna and flora.

La protéine O-fucosyltransférase 1 (POFUT1) réticulaire, dont le gène est localisé dans la région chromosomique 20q11.21 chez l’Homme, catalyse le transfert d’un fucose qui sera O-lié sur la sérine ou la thréonine présente dans la séquence consensus (C2X4S/TC3), portée par un domaine EGF-like d’une glycoprotéine membranaire ou sécrétée. Le knockdown de Pofut1 (Po -) dans la lignée myoblastique murines C2C12 conduit à la formation de myotubes allongés et minces, à faible nombre de noyaux ainsi qu’à une sous-expression du marqueur myogénique tardif Myf6, suggérant des défauts significatifs dans la fusion secondaire. La signalisation NFATc2/IL-4 est décrite comme la voie principale associée à cette étape. Nous montrons que la moindre expression de Nfatc2 dans les myotubes Po - est corrélée à une baisse de l'IL-4 sécrétée et à une faible quantité de son récepteur (IL-4Rα) présent chez les cellules de réserve qui doivent participer à la fusion avec les myotubes naissants. La neutralisation de l’IL-4Rα sur les C2C12 sauvages provoque des défauts d'accrétion myonucléaire, semblables à ceux observés pour les Po -. Ainsi, POFUT1 pourrait être un nouveau médiateur de la croissance des myotubes au cours du processus myogénique, notamment par la signalisation NFATc2/IL-4. La glycoprotéine WIF1, cible potentielle de POFUT1, est un antagoniste de la signalisation WNT via sa fixation aux protéines WNT. Cette voie est connue pour être impliquée dans la prolifération et la différenciation des myoblastes. Néanmoins, aucune donnée ne concerne le rôle de WIF1 dans le processus myogénique. Par un apport exogène de WIF1, nous avons montré l’augmentation de la prolifération et l’altération de la différenciation myoblastique des C2C12. Lors de la prolifération, une augmentation de l’expression de Myf5 et une diminution de MyoG sont observées. A 7 jours de différenciation, les myotubes Po - ont un diamètre plus petit que les myotubes sauvages et ils sont plus nombreux à avoir un faible nombre de noyaux, traduisant des défauts de fusion. Nous démontrons pour la première fois, l’implication de la protéine WIF1 dans le processus myogénique. Récemment, POFUT1 a aussi été proposé comme nouveau biomarqueur pour certains cancers, mais pas évalué dans le cancer colorectal (CCR). Nous avons donc collecté des données issues de 626 tumeurs et 51 tissus adjacents non tumoraux disponibles dans FireBrowse, celles de lignées cellulaires cancéreuses colorectales et de prélèvements tumoraux provenant du Centre de Ressources Biologiques du CHU de Limoges. Une surexpression de POFUT1 est observée dès le stade I, majoritairement due à une amplification de la région 20q11.21. Elle est significativement associée aux adénocarcinomes non mucineux et à une localisation rectale. De plus, l’expression de POFUT1 est corrélée à celles des récepteurs NOTCH ainsi qu’au processus métastatique, probablement par activation de la voie NOTCH. A ce titre, POFUT1 pourrait être considéré comme un nouveau biomarqueur pour le diagnostic du CCR. / The ER protein O-fucosyltransferase 1 (POFUT1), whose gene is located at the 20q11.21 chromosomic region in humans, catalyzes O-linked fucose addition to serine or threonine present in the consensus sequence (C2X4S/TC3) carried by EGF-like domain of membrane or secreted glycoprotein. Pofut1 knockdown (Po -) in murine myoblast C2C12 cell line leads to formation of elongated and thin myotubes, with a low number of nuclei and to downexpression of the late myogenic marker Myf6, suggesting significant defects in secondary fusion. NFATc2/IL-4 signaling is described as the main pathway associated to this step. We showed that the slightest expression of Nfatc2 in Po - myotubes is correlated with a decrease in IL-4 secretion and a lower quantity of IL 4Rα in reserve cells, which had to fuse with nascent myotubes. IL-4Rα neutralization on wild-type C2C12 causes myonuclear accretion defects, similar to those observed in Po -. Then, POFUT1 could be a new mediator of myotube growth during myogenic process, particularly through NFATc2/IL-4 signaling. The glycoprotein WIF1, potential POFUT1 target, is an antagonist of WNT signaling via its binding to WNT proteins. This pathway is involved in proliferation and differentiation of myoblasts. However, no data are available on WIF1 role in the myogenic process. Through exogenous WIF1 treatment, we showed a proliferation increase and a myoblast differentiation impairment in C2C12. During proliferation, increase in Myf5 and decrease in MyoG expressions are observed. At 7 days of differentiation, Po - myotubes have a smaller diameter than wild-type ones and are more numerous to have a small number of nuclei, reflecting fusion defects. For the first time, we demonstrate the involvement of WIF1 in the myogenic process. Recently, POFUT1 was proposed to be a new biomarker for several cancers, but not evaluated in colorectal cancer (CRC). We used data from 626 tumors and 51 adjacent non-tumor tissues available at FireBrowse, colorectal cancer cell lines and tumor samples from the Biological Resource Centre of Limoges hospital. A POFUT1 overexpression is observed from stage I, mainly due to amplification of 20q11.21 region. It is significantly associated to non-mucinous adenocarcinoma and to rectum location. Moreover, POFUT1 expression is correlated with those of NOTCH receptors as well as the metastatic process, probably by activation of the NOTCH pathway. POFUT1 could therefore be considered as a new biomarker for CRC diagnosis.

Le système vestibulaire et le cortex moteur participent au contrôle de la posture, mais la nature de leurs interactions est peu documentée. Afin de caractériser les interactions vestibulo-corticales qui sous-tendent le contrôle de l’équilibre en position debout, l’activité électromyographique (EMG) du soléaire (SOL), du tibial antérieur (TA) et du péronier long (PERL) de la jambe droite a été enregistrée chez 14 sujets sains. La stimulation galvanique vestibulaire (GVS) a été appliquée avec la cathode derrière l’oreille droite ou gauche à différents intervalles inter-stimulus (ISIs) avant ou après la stimulation magnétique transcrânienne induisant des potentiels moteurs évoqués (MEPs) au niveau des muscles enregistrés. Lorsque que la cathode était à droite, une inhibition des MEPs a été observée au niveau du SOL à un ISI de 40 et 130 ms et une facilitation des MEPS a été observée au niveau TA à un ISI de 110 ms. Lorsque la cathode était à gauche, une facilitation des MEPs a été observée au niveau du SOL, du TA et du PERL à un ISI de 50, -10 et 0 ms respectivement. L’emplacement de ces interactions sur l’axe neural a été estimé en fonction des ISIs et en comparant l’effet de la GVS sur les MEPs à son effet sur l’EMG de base et sur le réflexe-H. Selon ces analyses, les modulations observées peuvent avoir lieu au niveau spinal ou au niveau supraspinal. Ces résultats suggèrent que les commandes de la voie corticospinale peuvent être modulées par le système vestibulaire à différents niveaux de l’axe neuronal. / The vestibular system and the motor cortex are involved in the control of posture but the nature of their interactions is poorly documented. To characterize vestibulo-cortical interactions underlying the control of balance during quiet standing, the electromyographic activity (EMG) of the soleus (SOL), tibialis anterior (TA) and peroneus longus (PERL) of the right leg was recorded in 14 healthy subjects. Bipolar galvanic vestibular stimulation (GVS) was applied with the cathode behind the right or left ear at various inter-stimulus intervals (ISI) before and after transcranial magnetic stimulation eliciting motor evoked potentials (MEP) in the muscles recorded. When the cathode was on the right, MEP in the SOL were inhibited at 40 and 130 ms while MEP were facilitated in TA at 110 ms. When the cathode was on the left, MEP were facilitated in the SOL at 50 ms, in TA at -10 ms and in PERL at 0 ms. The localization of these interactions along the neural axis was estimated according to the ISI and by comparing the effect of the GVS on the MEP to its effect on the background EMG and on the SOL H-reflex. Based on these analyses, the observed modulations of MEP observed could have occurred at spinal or supraspinal level. These results suggest that the corticospinal output may be modulated by the vestibular system at different levels of the neural axis.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La paroi de la levure Saccharomyces cerevisiae est une structure très dynamique composée de beta-glucanes, de mannanes et de chitine (polymère de N-acétylglucosamine). Elle peut s’adapter à l’état physiologique et aux changements morphologiques des cellules, ainsi qu’aux contraintes environnementales. Cette remarquable plasticité est assurée par l’intervention de différentes voies de régulation et de signalisation dont la voie CWI (Cell Wall Integrity) et la voie de la Calcineurine ou Protein Phosphatase 2B. La toxine killer K9 est une petite protéine sécrétée par la levure Hansenula mrakii. Cette toxine exerce son action létale sur les souches contrôles de S. cerevisiae mais pas sur des mutants du gène KNR4. Elle inhibe in vitro la beta-(1,3)-glucan syntase. Ce travail a dans un premier temps utilisé la Microscope à Force Atomique (AFM) et mis en évidence que la paroi de S. cerevisiae contrôle et mutant knr4 sont affectées de façon similaires par un traitement par la toxine K9. Dans un second temps, nous avons pu démontrer que la localisation cellulaire de Knr4 aux sites de croissance polarisée est nécéssaire pour l’action létale de la toxine K9 sur les cellules de S. cerevisiae.Knr4 fait partie d’une famille de protéines très conservées dans le domaine fongique, impliquées dans le contrôle de l’intégrité pariétale et la morphogenèse. Elle constitue un élément coordinateur pour la voie CWI et la voie de la Calcineurine. Notre travail a mis en évidence que la phosphorylation des résidus serine 200 et serine 203 de Knr4 joue un rôle dans ce mécanisme de coordination / The aim of my thesis was to study the fuction of Knr4 in the cell wall synthesis, morphogenesis, and related signaling pathways. The content of my thesis is mainly divided into three parts: The first part concerns our search to find out unknown partners of Knr4 and to investigate the cellular pathways required for localization of Knr4 protein. To that end, we decided to use a series of deletion mutants interrupted in genes related to morphogenesis and establishment of cellular polarity. We selected candidate genes from the Saccharomyces cerevisiae genome database (SGD, Stanford), using the keywords “Morphogenesis” and “Cell Polarity”. After selection and addition, 25 genes related to the morphogenesis and cell polarity were chosen for our Knr4 localization analysis. Through analysis of the results, we got 10 interesting mutants related to morphogenesis and polarity in which knr4 protein localization was affected: bem2Δ, pcl1Δ, pcl2Δ, rrd1Δ, spa2Δ, tpd3Δ, bem1Δ, bnI1Δ, yck1Δ and bud6Δ, and two additional mutants pph21Δ related to the tpd3Δ and cna1Δ involved in the calcinerin pathway. The second part deals with a mutational analysis of in vivo phosphorylated residues of Knr4 in the function and localization the protein, as well as in the modulation of calcineurin activity and CWI pathway. We found that S200S203 phosphorylation mutants cannot rescue viability of a double mutant bck1Δknr4Δ, while they can rescue slt2Δknr4Δ. In addition, S200S203 phosphorylation mutants behave as the absence of Knr4 towards suppression of lethality caused by an hyperactivated Mkk1 allele. Also we found that the knr4with KNR4S200AS203A mutant can results in hyperactivation of the Calcineurin pathway compared to control situation. So serin 200 and serin 203 may be involved in the cross-talking with the calcineurin pathway and CWI pathway. The third part is the study of K9 killer toxin’s strong cytocidal activity against sensitive yeast strains, including Saccharomyces cerevisiae. Treatment with this toxin results in the formation of pores at the surface of the cells, and more specifically at places where cell wall synthesis is the most active, namely at the tip of growing buds or mating projections. Yeast cells treated with K9 toxin then die by releasing cytoplasm and cellular materials from these pores. In the yeast S. cerevisiae, Knr4 protein localizes at the sites of polarized growth (bud tips, shmoo tips), which are also the sites where the toxin forms pores in the cell wall. Mutants defective in KNR4 gene are remarkably resistant to this toxin. In this study, we analyzed for the first time the biophysical effects of K9 on the yeast cell wall using Atomic Force Microscopy (AFM), a cutting edge technology that allows measuring the nanomechanical properties of living yeast cells, and their alterations by various drugs. To this end, we measured the effects of K9 toxin on the nanomechanical properties of the cell wall of S. cerevisiae wild-type cells and mutants deleted for KNR4 gene, at the short (2 h) and long term (20 h). Our results reveal an important cell wall remodeling occurring in wild-type cells already after 2 hours and only visible in knr4 mutant after 20 hours of treatment. Moreover, we investigated the role of Knr4 protein in the cells sensitivity towards the toxin. We were able to show that the presence of the N-terminal domain of Knr4 protein, which is required for its correct cellular localization at the bud tip during cell cycle, is essential for the toxin K9 wild-type sensitivity. In addition, a series of deletion mutants from the YKO collection in which the Knr4 cellular localization is also lost display a reduced sensitivity to the K9 toxin. Taken together, these results shed light on the importance of the proper localization of Knr4 protein at sites of intensive cell wall growth for the wild-type cells sensitivity to K9 killer toxin.

La problématique de la thèse entre dans le cadre des systèmes préventifs d'aide à la conduite par l'étude du comportement dynamique d'un véhicule automobile et l'application des observateurs en vue de la détection en amont de situations critiques de la conduite. Dans ce travail de thèse, nous avons proposé une unité d'avertissement pour fournir une information ou une alarme au conducteur, suffisamment en avance, afin d'éviter des accidents de type sortie de voie, en tenant compte de plusieurs critères : Vitesse longitudinale excessive, dynamique latérale excessive, positionnement latéral du véhicule et le temps à sortie de voie. Pour donner une solution au problème des accidents par sortie de voie liés à un problème de dynamique du véhicule, un nouveau modèle de vitesse critique en courbe a été développé. Ce modèle prend en compte l'évolution de la dynamique du véhicule ainsi que les paramètres mécaniques. Les algorithmes de détection ont été testés sur plusieurs scénarios et les alertes obtenues correspondent bien aux ressentis des conducteurs et aux endroits exacts.

Avec l’identification des antigènes tumoraux et la compréhension de la réponse immunitaire mucosale, la vaccination par voie respiratoire est devenue un champ d’investigation prometteur pour le traitement du cancer. L’objectif de cette thèse était de concevoir des vaccins peptidiques nanoparticulaires à base de liposomes, destinés à la vaccination antitumorale par voie respiratoire ou nasale. Ainsi, nous avons formulé des liposomes vectorisant un épitope peptidique TCD8+ dérivé de l’oncogène ErbB2, un épitope TCD4+ et une molécule adjuvante. Cette construction a ensuite été optimisée en faisant varier les caractéristiques physicochimiques du vecteur liposomique (taille, structure, composition) ou de la formulation (viscosité). L’efficacité antitumorale des différents vaccins ainsi obtenus a été évaluée après administration respiratoire ou nasale, prophylactique ou thérapeutique, dans un modèle de tumeurs pulmonaires ou de tumeurs sous-cutanées chez la souris. L’ensemble de ces travaux a montré un intérêt indéniable des vaccins peptidiques à base de liposomes dans la vaccination antitumorale par voie respiratoire et nasale, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer. / With the identification of tumor antigens and the better understanding of the mucosal immune response, the vaccination by the respiratory route has become a promising field of investigation for cancer treatment. The purpose of this study was to develop nanoparticulate peptide-based liposomal vaccines for antitumor vaccination by respiratory or nasal route. Thus, we have prepared liposomes associating ErbB2 TCD8+ and HA TCD4+ peptide epitopes with an adjuvant molecule. This construct was then optimized by varying its physicochemical characteristics (size, structure, composition) or its formulation (viscosity). The antitumor efficacy of the various vaccines obtained thereby was evaluated in a model of pulmonary or subcutaneous tumors in mice after prophylactic or therapeutic, nasal or respiratory immunization. All our data showed an undeniable interest of peptide vaccines based on liposomes in the antitumor vaccination by the respiratory and nasal routes, opening new perspectives for cancer treatment.

Bcl-xL et Mcl-1 sont deux protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 dont dépendent les cancers de l’ovaire pour leur survie, leur inhibition semble donc être une stratégie pertinente. La molécule BH3-mimétique ABT 737 (ou son analogue oral, l’ABT-263), est un puissant inhibiteur de Bcl-xL mais l’inhibition de Mcl-1 reste problématique. Les voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK régulent l’expression et l’activité de cette dernière protéine et de ses partenaires BH3-only (Bim, Puma, Noxa). Nous nous sommes donc intéressés à l’intérêt de leur inhibition pour sensibiliser les cellules cancéreuses ovariennes à l’ABT-737. La première étude menée avec le BEZ235, double inhibiteur PI3K/mTOR développé par le laboratoire Novartis, montre qu’il inhibe l’expression de Mcl-1 et induit celle de Puma, et qu’il sensibilise les cellules cancéreuses ovariennes à l’ABT-737 à condition que l’expression de Bim soit également induite. La deuxième étude a évalué les effets de l’AZD8055, inhibiteur du site actif de mTOR développé par le laboratoire AstraZeneca, et du trametinib, inhibiteur allostérique de MEK développé par le laboratoire GlaxoSmithKline et actuellement en clinique, sur trois lignées cancéreuses ovariennes. L’inhibition de l’expression de Mcl-1 et l’induction de celle de Puma par l’AZD8055 ne permettent pas de diminuer suffisamment le ratio [Mcl-1/protéines BH3-only] pour sensibiliser les cellules à l’ABT-737. En revanche, la forte induction de Bim sous forme active déphosphorylée par le trametinib permet de diminuer suffisamment ce ratio pour sensibiliser deux des trois lignées testées à l’ABT-737. C’est cependant la triple combinaison AZD8055/trametinib/ABT-737 qui est la plus efficace pour induire une apoptose massive dans les trois lignées. Par ailleurs, de façon intéressante, l’association de l’AZD8055 et du trametinib est cytotoxique sans ABT 737 dans une des lignées testées. Ces résultats mettent en évidence l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques multi-cibles et la nécessité de définir des marqueurs prédictifs de la réponse afin d’évoluer vers un traitement personnalisé pour améliorer la prise en charge des cancers de l’ovaire. / Ovarian cancers depend on Bcl-xL and Mcl-1, two anti-apoptotic protein of the Bcl-2 family, for their survival and their inhibition seems to by a relevant strategy. The BH3-mimetic molecule ABT-737 (or its oral form, ABT-263), is a strong Bcl-xL inhibitor, but Mcl-1 inhibition remains problematic. Signaling pathways PI3K/Akt/mTOR and MAPK/ERK regulate expression and activity of Mcl-1 and its BH3-only partners (Bim, Puma, Noxa). We focused on the interest of their inhibition to sensitize ovarian cancer cells to ABT-737. The first study with BEZ235, a PI3K/mTOR dual inhibitor developed by Novartis, inhibits Mcl-1 expression and induces the one of Puma, and sensitizes ovarian cancer cells to ABT-737 provided that Bim expression is induced. The second study evaluated the effects of AZD8055, mTOR active site inhibitor developed by AstraZeneca, and of trametinib, MEK allosteric inhibitor developed by GlaxoSmithKline and currently in clinic, on three ovarian cancer cell lines. Mcl-1 expression inhibition and Puma expression induction by AZD8055 does not sufficiently reduce [Mcl-1/BH3-only proteins] ratio to sensitize cells to ABT-737. On the other hand, strong Bim induction in its active dephosphorylated form by trametinib sufficiently reduce this ratio to sensitize two of the three cell lines tested to ABT-737. Nevertheless, the triple combination AZD8055/trametinib/ABT-737 is the most efficient to induce massive apoptosis in the three cell lines. Besides, interestingly, AZD8055 and trametinib association is cytotoxic without ABT-737 in one of the tested cell lines. These results highlight the efficacy of different multi-targets therapeutic strategies and the need of predictive marker definition of the response to develop personalized treatment and to improve ovarian cancer management.

La vaccination est considérée aujourd’hui comme une des méthodes les plus efficaces de se prémunir des maladies infectieuses. Cependant notre incapacité à produire un vaccin protégeant contre certaines maladies comme le SIDA ou l’hépatite C trahissent notre manque de compréhension des processus immuns. Cette thèse s’appuie sur une modèle primate non-humain associé à un vaccin vivant attenué dérivé du virus de la vaccine, le MVA (Modified Vaccinia virus Ankara) pour y décortiquer en détails la réponse immunitaire innée, mais aussi adaptative. Le MVA induit une importante réaction inflammatoire au niveau du site d’injection et dans le compartiment systémique par voie intramusculaire, sous-cutanée, et intradermique. Pourtant, l’amplitude de cette réaction immunitaire ainsi que les effecteurs cellulaires et moléculaires engagés varie selon la voie d’administration. Les conséquences en sont importantes, puisque cela est à l’origine d’une réponse adaptative plus orientée Th2 après voie sous cutanées, et plutôt Th1 après voies intramusculaires et intradermiques. Ainsi, nous mettons en évidence certaines signatures cellulaires et moléculaires susceptible d’orienter la réponse immunitaire dans notre modèle. / Vaccination is considered as one of the best therapeutic intervention to fight against infectious diseases. However, we still fail to develop protective vaccines for diseases such as AIDS or B hepatitis, which highlights our lack of knowledge of immune processes.For this thesis, we relied on a non-human primate model associated wih a vaccinia virus living attenuated vaccine derived called MVA (Modified Vaccinia virus Ankara). We deciphered innate, but also adaptive immune response using this model. MVA induces an important inflammatory reaction at the injection site and in the blood after intramuscular, subcutaneous, and intradermal administration. However, the magnitude of this immune reaction, as well as cellular and molecular effectorsin varies depending on the administration route. The consequences are important and lead to different adaptive immune profiles, with Th2 oriented response after subcutaneous route, and Th1 oriented response after intramuscular and intradermal route. It allowed us to highlight several cellular and molecular signatures that might modulate immune response in our model.