Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-18T00:22:54Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T18:03:06Z : No. of bitstreams: 1 170966.pdf: 2860510 bytes, checksum: f684509f14267a0919dd3c1ac1dbf1eb (MD5) / Investigação dos efeitos da quercetina (30 mg/Kg v.o.) no extravasamento plasmático induzido pela substância P (10 nmol/Kg i.v.) em diversos tecidos do sistema nervoso central (cerebelo, bulbo olfatório e córtex) e dura-máter de ratos além dos efeitos da inibição da endopeptidase neutra pelo fosforamidon (2,5 µg/Kg i.v.) e da enzima conversora da angiotensina pelo captopril (10 nmol/Kg i.v.) nos mesmos tecidos. A substância P aumentou o extravasamento plasmático de modo dose relacionada na dura-máter, não alterando os outros tecidos. A inibição farmacológica seletiva da endopeptidase neutra e da enzima conversora da angiotensina com fosforamidon e captopril respectivamente aumentaram o extravasamento plasmático induzido pela substância P na dura-máter de ratos. O pré-tratamento isolado com quercetina (30mg/Kg, v.o) aumentou o extravasamento plasmático em relação ao controle em todos os tecidos quando administrada isoladamente e potencializou o extravasamento plasmático induzido pela substância P na dura-máter, tecido onde há inervação peptidérgica o que coincide com a modulação da endopeptidase neutra e da enzima conversora da angiotensina.

Orientador: Sandra Helena Penha Oliveira / Banca: Edilson Ervolino / Banca: Valeria Marçal Felix De Lima / Banca: Carlos Ferreira dos Santos / Banca: Carla Renata Sipert / Resumo: Introdução: A associação do Diabetes Mellitus (DM) e a doença periodontal (DP) compromete a resposta inflamatória e o metabolismo ósseo, tornando-se uma das principais complicações geradas por estas patologias. O sistema renina-angiotensina local (SRA) tem sido encontrado em tecidos periodontais, sugerindo que este sistema pode contribuir com a resposta inflamatória e com a destruição periodontal. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel da renina sobre a resposta inflamatória de camundongos normoglicêmicos e diabéticos submetidos à periodontite induzida. Métodos: O diabetes foi induzido em dose única por estreptozotocina (200mg/kg) em camundongos Balb/c. Para indução da DP, camundongos normoglicêmicos e diabéticos, tratados ou não com Alisquireno (50mg/kg) (Alisk), receberam uma ligadura por meio de fio de seda ao redor do primeiro molar inferior que foi mantido durante 14 dias. Mandíbulas foram removidas para análises histomorfométricas e o tecido gengival foi coletado para avaliar a expressão gênica de componentes do SRA (angiotensinogênio (Agt), renina (Ren), enzima conversora de angiotensina 1 e 2 (Eca e Eca2), receptores de angiotensina 1 e 2 (ATR1 e ATR2), e receptor de angiotensina 1-7 (MasR), além de marcadores do reparo tecidual (Col1a1, Col2a1, Col3a1, fibronectina (Fn), fator de transformação beta (TGF-β) por RT-qPCR em tempo real. A análise imuno-histoquímica (IHC) teve como objetivo detectar e localizar os componentes do SRA no tecido gengival. Ensaios imunoe... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background: The association of Diabetes Mellitus (DM) and Periodontal disease ( PD ) compromises inflammatory response and bone metabolism, becoming one of the main complications generated by these pathologies. The local renin - angiotensin system (RAS) has bee n found in periodontal tissues, suggesting that this system may contribute to the inflammatory response and to the periodontal destruction. The objective of this study was to evaluate the role of renin on the inflammatory response and bone metabolism of no rmoglycemic and diabetic mice submitted to induced periodontitis. Methods: Diabetes was induced using a single dose of streptozotocin (200mg / kg) in Balb/c mice. For PD induction, normoglycemic and diabetic mice were treated or not with Aliskiren (50mg/kg) (Alisk), and received a silk ligature around the lower first mandibular molar which was maintained for 14 days. Mandibles were harvested for histomorphometric analysis and gingival tissue was collected to evaluate the gene expression of RAS components (an giotensinogen (Agt), renin (Ren), angiotensin converting enzyme 1 and 2 (Eca and Eca2), angiotensin 1 and 2 receptor (ATR1 and ATR2), and angiotensin 1 - 7 receptor (MasR), besides tissue repair markers (Col1a1, Col2a1, Col3a1, fibronectin (Fn), and t ransf orming growth factor beta (TGF - β) by real - time RT - qPCR. Immunohistochemical analysis (IHC) aimed to detect and localize the components of RAS on gingival tissue. Immunoenzymatic assays (ELISA) were us... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Existe uma associação entre hipertensão arterial e prejuízo da função reprodutiva. No modelo experimental dois-rins, um-clipe (2R1C), a hipertensão de origem renovascular é estabelecida pelo aumento na produção de angiotensina II (Ang II). O presente estudo analisou a evolução temporal dos efeitos da hipertensão promovida pelo modelo 2R1C sobre a função reprodutiva de ratos, bem como a participação dos receptores de Ang II do tipo 1 (AT1) nesse processo. Para tanto, avaliamos as manifestações do comportamento sexual, da gametogênese e das concentrações plasmáticas de Ang ll, hormônio luteinizante (LH), testosterona, prolactina e corticosterona de ratos submetidos ao modelo 2R1C (clipados) ou à cirurgia fictícia (controle) pertencentes aos grupos 7, 14, 21 e 28 dias de procedimento cirúrgico. Essas mesmas análises dos parâmetros endócrinos e do comportamento sexual foram realizadas em outros dois grupos, após 28 dias de clipamento ou cirurgia fictícia, que receberam o tratamento com losartan, um antagonista dos receptores AT1. Os ratos dos quatro grupos analisados, aos 7, 14, 21 e 28 dias de clipamento, sem o tratamento com losartan, apresentaram um aumento nas concentrações plasmáticas de Ang ll e uma resposta hipertensora, quando comparados aos seus respectivos controles. As demais análises das dosagens hormonais mostram que o emprego do modelo 2R1C promoveu redução nas concentrações plasmáticas de LH somente no grupo 7 dias de clipamento e elevação do LH circulante nos grupos 21 e 28 dias de clipamento. As concentrações plasmáticas de prolactina aumentaram nos grupos 14, 21 e 28 dias de clipamento. Além disso, ocorreu diminuição nas concentrações plasmáticas de testosterona no grupo 28 dias de clipamento. Por outro lado, não houve alterações nas concentrações plasmáticas de corticosterona em nenhum grupo. Todos os animais clipados manifestaram inibição de um ou mais parâmetros do comportamento sexual, ocorrendo maior comprometimento desta função com o avanço temporal da hipertensão. Os grupos 21 e 28 dias de clipamento também apresentaram um dano da espermatogênese. O tratamento com losartan normalizou a pressão arterial e preveniu as alterações da prolactina, do LH, do comportamento sexual e da espermatogênese de ratos clipados por 28 dias. Somado a isso, o losartan ocasionou uma elevação nas concetrações plasmáticas de testosterona no grupo clipado e produziu um aumento na Ang ll circulante nos grupos controle e clipado por 28 dias. Os resultados deste estudo evidenciam que a Ang ll exerce influência modulatória sobre parâmetros endócrinos e comportamentais da função reprodutiva, representando um dos principais elementos determinantes do comprometimento do comportamento sexual e da espermatogênese de ratos com hipertensão renovascular. / There is an association between hypertension and reproductive function impairment. In the two-kidney, one-clip model (2K1C), the renovascular hypertension is established by plasma angiotensin II (Ang II) increases. The present study aimed to analyze the temporal evolution of hypertension effects on rat reproductive function submitted to a 2K1C model. It was also analyzed the AT1 receptors participation in this process. Sexual behavior manifestations, gametogenesis and plasmatic concentrations of Ang II, luteinizing hormone (LH), testosterone, prolactin and corticosterone in rats submited to 2K1C model (clipping) or to sham surgery (control) from groups at 7, 14 , 21 and 28 days after surgery were evaluated. These endocrine parameters and sexual behavior analysis were conducted in two other groups after 28 days of 2K1C or sham surgery, which received losartan treatment - an AT1 receptor antagonist. The rats from the four groups on days 7, 14, 21, and 28 after clipping procedure, without losartan treatment, showed an increase in plasma Ang ll levels and a hypertensive response, compared to their respective control groups. The other hormonal measurements showed that the 2K1C model caused a reduction in plasma LH only in the 7 days after clipping procedure group and a plasma LH elevation in the 21 and 28 days after clipping groups. Plasma prolactin increased in 14, 21, and 28 days after clipping procedure groups. Moreover, there was a decrease in plasma testosterone in the 28 days after clipping group. On the other hand, there were no changes in plasma corticosterone in any group. All clipping animals showed inhibition of one or more sexual behavior parameters and the temporal advancement of hypertension promoted a greater impairment in this function. The 21 and 28 days after clipping procedure groups presented spermatogenesis dysfunction. Losartan treatment normalized the blood pressure and prevented the changes on plasma prolactin and LH levels, sexual behavior and spermatogenesis after 28 days clipping procedure. In addition, losartan treatment caused a rise in plasma testosterone clipping group levels and an increase in circulating Ang ll control and clipping group levels after 28 days of surgery procedure. Together, these results suggest that Ang ll acts modulating behavioral and endocrine parameters of reproductive function in a 2K1C rat model. Therefore, Ang II seems to represent one of the major elements inducing sexual behavior and spermatogenesis impairment in rats with renovascular hypertension.

A estimulação neonatal tem sido utilizada há algumas décadas como modelo experimental para analisar os mecanismos pelos quais variações precoces do ambiente do animal afetam o desenvolvimento de sistemas neurais, dando origem a alterações comportamentais e neuroendócrinas estáveis. Uma das alterações mais características é a diminuição do medo a ambientes novos e uma resposta menos acentuada da secreção de glicocorticóides pela supra-renal a estímulos estressantes. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da manipulação neonatal sobre o sistema angiotensinérgico, sobre a regulação hídrica e o desenvolvimento renal, visto que os ratos apresentam os rins e o trato urinário imaturos ao nascimento e seu desenvolvimento depende de angiotensina II. Investigamos aspectos do desenvolvimento e também da função renal em ratos machos de diferentes idades (11, 45 e 90 dias). Para isso, ratos Wistar foram divididos em dois grupos, dos quais um deles foi submetido a 1 minuto diário de manipulação durante os primeiros 10 dias de vida (grupo manipulado), enquanto o outro grupo não sofreu nenhum tipo de intervenção (grupo não manipulado). Aos 11 dias, os animais foram pesados e em seguida decapitados para coleta de sangue, seguido de extração e pesagem dos rins e das glândulas supra-renais. Os animais de 45 e de 90 dias permaneceram por um período de 24h em gaiolas metabólicas para análise da ingestão hídrica basal, do volume urinário e para posterior cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG). Em seguida, estes mesmos animais foram pesados e logo decapitados para coleta de sangue e extração de rins e glândulas supra-renais para serem pesados. Nos animais de 11 dias, não observamos diferenças no peso corporal, peso renal, peso das supra-renais e na espessura de córtex renal entre os grupos manipulado e não manipulado. Os animais manipulados de 11 dias exibiram um aumento nas concentrações plasmáticas de angiotensina II, associada a uma redução de corticosterona plasmática, quando comparados aos animais não manipulados de mesma idade. Nos animais de 90 dias manipulados, quando comparados aos não manipulados, observamos uma redução de peso renal, embora não tenhamos observado redução da espessura do córtex renal. Esses animais apresentaram também uma redução de ingestão hídrica basal e de volume urinário, bem como redução de TFG. Ainda, apresentaram concentrações reduzidas de angiotensina II plasmática, acompanhadas de redução na concentração de corticosterona. Não foram encontradas diferenças significativas em nenhum dos parâmetros analisados nos animais de 45 dias de idade. Este conjunto de resultados sugere que a manipulação neonatal produz efeitos sobre osistema angiotensinérgico, manifestados através das diferentes concentrações plasmáticas de angiotensina II observadas entre os animais manipulados e não manipulados. Ainda, que estes efeitos podem estar envolvidos nas alterações dos mecanismos que permeiam a regulação do equilíbrio hidroeletrolítico, observadas na idade adulta desses animais.

Este trabalho testa a hipótese de que a inibição da enzima conversora da angiotensina (ECA), mesmo em doses baixas que não causam alteração de pressão, é capaz de influenciar nos processos de hipertrofia cardíaca, estresse oxidativo e controle autonômico em animais espontaneamente hipertensos (SHR). Os animais foram tratados com um inibidor da enzima conversora da angiotensina (iECA) e foram quantificados a hipertrofia e o estresse oxidativo cardíacos. Também foi avaliado o controle autonômico através da análise espectral de séries temporais de pressão arterial sistólica e freqüência cardíaca. Além disso, foram investigadas as características não-lineares das series de freqüência cardíaca envolvidas na hipertensão arterial sistemica e o efeito do tratamento sobre estes parâmetros através de um teste de irreversibilidade desenvolvido para detectar dinâmicas não-lineares independentemente da escala temporal de ação. Neste contexto, o primeiro estudo (artigo 1) objetivou o desenvolvimento do novo método para análise de irreversibilidade estatística (IE) capaz de detectar inclusive a presença de dinâmicas não-lineares mais lentas das observadas pelos métodos tradicionais. A nova técnica, denominada irreversibilidade bidimensional múltipla (IBM), foi validada e mostrouse útil quando aplicada a séries fisiológicas exibindo um padrão de não-linearidade aumentado em situações de predominância simpática. No segundo momento (artigo 2) o novo método foi aplicado a séries temporais de freqüência cardíaca em situações em que a ativação simpática foi provocada. Após demonstrar a associação entre a irreversibilidade e a modulação simpática em situação fisiológica, usando um protocolo de estimulação simpática gradual, o método também foi aplicado a uma situação patológica, caracterizada pela hipertensão espontânea em ratos. Nesta situação, houve um aumento da IE e o mecanismo não-linear envolvido na referida patologia possui ação mais lenta, sendo possível de ser detectado apenas com o uso de técnicas de alta dimensionalidade, como a irreversibilidade bidimensional múltipla. Além disso, foi verificado o efeito do tratamento com iECA, que reduziu a modulação simpática e restaurou o padrão de irreversibilidade a percentuais semelhantes aos do grupo controle. O terceiro estudo (artigo 3) teve como objetivo avaliar o efeito da inibição da ECA sobre a hipertrofia cardíaca, estresse oxidativo e controle autonômico em doses não anti-hipertensivas. Os resultados demonstraram uma redução da hipertrofia cardíaca, do estresse oxidativo cardíaco, mesmo sem alterar a pressão arterial. Apesar de não alterar a modulação simpática vascular ou atuar na sensibilidade baroreflexa, o tratamento em baixa dose melhorou o balanço autonômico, em favor da modulação vagal. Tais resultados podem indicar uma ação central que busca restabelecer o equilíbrio cardiovascular, precedente à alteração de pressão. Assim sendo, o presente estudo poderá contribuir no desenvolvimento de novas estratégias que, num futuro próximo, permitirão não só avaliar os efeitos do tratamento, mas principalmente, prevenir o estabelecimento de novos quadros hipertensivos e de insuficiência cardíaca. / This work presents the hypothesis that inhibition of the angiotensin converting enzyme (ACE), even in low doses that do not cause decrease of pressure, is able to alter the cardiac hypertrophy, the oxidative stress and the autonomic control in spontaneously hypertensive rats (SHR). To evaluate cardiac oxidative stress and its hypertrophy, animals were treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi). Also the autonomic control was analyzed by the spectral analysis of systolic arterial pressure and heart rate series. Besides, non-linear characteristics present in hypertension and the ACEi treatment effect were also evaluated by an irreversibility test developed to detect non-linear dynamics independently of their temporal scale. The first study (article 1) aimed at developing a new method for analysis of statistical irreversibility (SI) which was able to detect the presence of non linear dynamic including those that were slower than the ones observed by traditional methods. The new technique, called multiple bi-dimensional irreversibility (MBI), was validated and showed to be useful when applied to physiological series, presenting an increased non linear pattern increased in situations with sympathetic predominance. This new method was also applied to time series of heart rate in situations of sympathetic activation (article 2). After the demonstration of an association between irreversibility and sympathetic modulation in a physiological condition, the method was applied to a pathological situation, in SHR. SHR data showed that there was an increase of SI. Furthermore, the non-linear mechanism wrapped in this pathology has slower action, which can be detected only with the use of multidimensional techniques, as MBI. Besides, the ACEi treatment resulted in a reduction of the sympathetic modulation and restored the irreversibility pattern to those similar to control. Finally, the third study (article 3) evaluates the effect of ACEi on the cardiac hypertrophy, oxidative stress and autonomic control in no anti-hypertensive doses. The results demonstrated a cardiac hypertrophy and cardiac oxidative stress reduction, with no alteration of blood pressure. In spite of producing no alteration in the sympathetic vascular modulation or no action in the baroreflex sensibility, the low dose of ACEi treatment improved the autonomic balance, in favour of vagal modulation. Such results can indicate a central action to re-establishing the cardiovascular balance, preceding to the pressure alterations. Thus, the present study may help to the new strategies development to treat and, mainly, to prevent the establishment of hypertension and of heart failure.

A prolactina (PRL) é um hormônio polipeptídico com múltiplas ações. Estudos têm revelado que além das funções mais conhecidas relacionadas ao desenvolvimento da glândula mamária e à síntese e manutenção da liberação de leite, esse hormônio parece ser decisivo no comportamento maternal. Nesse caso a PRL poderia atuar em sinergismo com outros hormônios, como a ocitocina (OCT) e a angiotensina II (ANG II), promovendo um ajuste fino da circuitaria neural do encéfalo que leva a rata de um estado de aversão e negligência à receptividade e cuidado maternal de filhotes. Junto da corticosterona (CORT), a ANG II é um hormônio marcador do estresse em ratos. Considerando a hiporresponsividade ao estresse e uma maior liberação de PRL basal, que se correlacionam na rata em fase de lactação, esta dissertação teve o objetivo de verificar a possível participação da ANG II na resposta da PRL e no comportamento maternal de ratas lactantes submetidas ao estresse crônico e agudo. O papel do sistema angiotensinérgico foi investigado por meio da administração crônica do antagonista losartan na água de beber. A aplicação de estresse crônico e agudo foi realizada segundo o modelo da contenção nos sete primeiros dias, e numa aplicação única no sétimo dia, respectivamente. O comportamento maternal nos diferentes grupos de ratas foi analisado mediante um protocolo padrão de registro comportamental. Esses estudos demonstraram que a ANG II basal possivelmente participa do comportamento maternal pró-ativo, como a presença da mãe no ninho e a construção do ninho, além da lactação, que é um comportamento parcialmente reflexo e pró-ativo. Por outro lado, a sobreposição entre a administração de losartan e estresse agudo ou crônico parece levar as ratas a um comportamento maternal similar ao grupo controle. O comportamento das lactantes junto aos filhotes não é influenciado pelo estresse crônico, ao contrário do estresse agudo, que estimula a mãe a permanecer mais tempo fora do ninho em relação ao controle, sem qualquer envolvimento com o cuidado maternal. A administração individual de losartan e de estresse crônico não interfere nos níveis de CORT; no entanto, quando esses fatores são somados há uma marcante elevação dos níveis plasmáticos do corticosteróide. Houve apenas uma tendência de redução da PRL nas ratas submetidas ao estresse crônico; porém, quando o estresse crônico é aplicado em ratas previamente tratadas com losartan, há uma significativa elevação da PRL em relação ao grupo que recebeu apenas o estresse. Isoladamente, o fármaco leva a uma tendência de redução dos altos níveis basais de PRL, típicos de lactantes. Assim, podemos concluir que a ANG II possivelmente modula, mediante os receptores AT1, o comportamento maternal de forma direta e indireta, interferindo nas concentrações basais de PRL e de outros hormônios, como provavelmente a OCT. Esses hormônios podem configurar as ligações sinápticas entre os neurônios hipotalâmicos responsáveis pela transdução de estímulos endógenos na mãe e nociceptivos externos dos filhotes em sinais que levam à responsividade motora e cognitiva do cuidado maternal.

Submitted by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-06-22T18:39:44Z No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-01.pdf: 844006 bytes, checksum: f2f4ac6701759ee745991aa08cf1134b (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-06-22T18:41:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-01.pdf: 844006 bytes, checksum: f2f4ac6701759ee745991aa08cf1134b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-22T18:41:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-01.pdf: 844006 bytes, checksum: f2f4ac6701759ee745991aa08cf1134b (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A escoliose idiopática é a deformidade mais frequente na coluna vertebral de crianças e adolescentes, no entanto, sua etiologia permanece desconhecida. Os fatores genéticos e a teoria etiológica do desequilíbrio muscular influenciaram na escolha da avaliação do polimorfismo do gene da enzima conversora de angiotensina I nas pacientes com escoliose idiopática do adolescente. Objetivo: Avaliar a relação entre o polimorfismo genético da enzima conversora de angiotensina I e a presença da escoliose idiopática do adolescente. Métodos: Foram avaliadas 97 pacientes com escoliose idiopática do adolescente e 137 indivíduos saudáveis, do gênero feminino, com idades semelhantes. Após coleta e isolamento do DNA genômico, os participantes foram genotipados para o polimorfismo Inserção/Deleção do gene da enzima conversora de angiotensina I. Para análise estatística dos resultados foi utilizado o teste qui-quadrado e estimado o OddsRatio, adotando-se um nível de significância de 5%. Resultados: As pacientes com escoliose apresentaram a seguinte distribuição Genotípica: DD – 46,4%, ID – 45,4% e II – 8,2%. No grupo controle: DD - 40,1%, ID - 48% ID e II - 16,1%. A diferença encontrada entre os dois grupos, não obteve significância estatística (p = 0,197). A porcentagem total do alelo deleção (D) encontrada nos pacientes com escoliose foi 69,1%, enquanto, no grupocontrole foi de 62% (p = 0,116). Conclusão: Não houve associação estatisticamente significante entre o polimorfismo do gene da enzima conversora de angiotensina I e a presença de escoliose idiopática do adolescente. / Introduction: Idiopathic scoliosis is the most common spinal deformity in children and adolescents, however, its etiology remains unknown. Genetic factors and the etiologic theory of muscle imbalance, influenced the choice of the evaluation of polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene in patients with adolescent idiopathic scoliosis. Objective: Evaluate the relationship between polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene and the presence of adolescent idiopathic scoliosis. Methods: 97 patients with adolescent idiopathic scoliosis and 137 healthy subjects, females, with similar ages were evaluated. After collection and isolation of genomic DNA, participants were genotyped for the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene. For statistical analysis the chi-square test was used and the estimated OddsRatio, adopting a level of significance of 5%. Results: Patients with scoliosis showed the following genotype distribution: DD - 46.4%, ID - 45.4% and II - 8.2%. In the control group: DD - 40.1%, ID - 48% and II - 16.1%. The difference between the two groups did not reach statistical significance (p = 0.197). The total percentage of the deletion allele (D),found in patients with scoliosis, was 69.1%, while the control group was 62% (p = 0.116). Conclusion: There was no statistically significant association between the polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene and the presence of adolescent idiopathic scoliosis. / FAPESP: 2012/00636-0

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-10-28 / O sistema renina-angiotensina (SRA) é uma cascata coordenada de proteínas e hormônios peptídicos que desempenha papel fundamental na regulação da pressão arterial. Na via clássica do SRA, a renina age sobre o angiotensinogênio (AGT) para gerar o decapeptídeo angiotensina I (AI), por sua vez rapidamente convertida em angiotensina II (AII) pela enzima conversora de angiotensina I (ECA). A AII possui múltiplas ações renais diretas, incluindo vasoconstricção arterial, estimulação de reabsorção de sódio e inibição da natriurese de pressão, via receptor AT1. A estreita relação do SRA com diversas doenças é cada vez mais evidente e seu papel no diabetes (DM) proeminente. O DM constitui um grupo de doenças metabólicas caracterizadas pela hiperglicemia resultante de alterações na secreção de insulina, em sua ação ou em ambos. Em nosso estudo, buscamos associar a influência do diabetes sobre os componentes do SRA por meio de diferentes tecidos do camundongo non-obese diabetic, um modelo espontâneo de diabetes tipo 1. Verificamos dessa forma o comportamento de tal sistema frente ao diabetes não induzido. De maneira geral, a avaliação histológica não revelou alterações morfológicas renais em nosso modelo, apesar de ter sido possível identificar ligeira excreção urinária de albumina. A avaliação dos parâmetros hemodinâmicos dos grupos NODH e NODN revelou diminuição da pressão arterial média e da freqüência cardíaca nos animais diabéticos. Entretanto, através de imuno-histoquímica, pudemos observar aumento da expressão tubular proximal da ECA. Além disso, encontramos o SRA ativado no grupo diabético, principalmente no rim, um dos maiores alvos de nosso estudo. A dosagem da atividade enzimática da ECA no grupo diabético se mostrou aumentada nos tecidos renal, pulmonar e adrenal, diminuída no tecido pancreático e sem alterações significativas no coração ou no fígado. Apesar das alterações significantes na atividade renal da ECA, os níveis de AII, Ang1-7 e AI não se apresentaram alterados, enquanto a quantificação da BK no rim revelou aumento significativo desse peptídeo nos animais diabéticos. Por fim, também realizamos culturas primárias de células mesangiais e, da mesma forma que no homogenato de rim, lisados de células do grupo NOD H apresentaram aumento na atividade da ECA e diminuição da atividade da NEP. Ao avaliarmos a hidrólise da AII em Ang1-7 no meio de cultura, concluímos que ela estava diminuída no grupo diabético, indicando possível diminuição na atividade da ECA2. Dessa forma, os resultados encontrados neste trabalho confirmam a hipótese de que o SRA está ativado no diabetes e revelam um novo campo de aplicação para o modelo NOD. / The renin angiotensin system (RAS) is a coordinated cascade of proteins and peptide hormones that play a role in regulating blood pressure and fluid balance and electrolytes in mammals. In the classical pathway of RAS, renin, which is secreted by the juxtaglomerular apparatus of the kidney, in response to a wide variety of stimuli, acts on the precursor angiotensinogen (AGT) to generate the decapeptide angiotensin-I (AI). AI has little, if any, action on blood pressure, but is rapidly converted to angiotensin-II (AII) by angiotensinconverting enzyme I (ECA). AII has multiple direct renal actions, including arterial vasoconstriction, stimulation of sodium reabsorption and inhibition of pressure natriuresis via AT1 receptor. The close relationship between RAS and the endocrine system is increasingly enhanced by the prominent role of AII in diabetes. Diabetes mellitus (DM) is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, in its action, or both. In our study, we associate diabetes to RAS using different tissues of non-obese diabetic mouse, a spontaneous model of type 1 diabetes, thus verifying the behavior of such a system in non-induced diabetes. In general, renal morphological changes were not identified in our model by histology, although it was possible to identify mild urinary albumin excretion. The hemodynamic parameters of the groups and NOD H and NODN revealed significant decreases in blood pressure and heart rate of diabetic animals. However, by immunohistochemistry we observed strong tubular expression of ACE. Furthermore, we found that the RAS is activated in the diabetic group, mainly in the kidney, a major target of our study. The measurement of ACE activity proved to be increased in the diabetic kidney tissue, lung and adrenal, reduced in pancreatic tissue and was not significantly altered in heart or liver. Despite significant changes in renal ACE activity, levels of AII, AI and Ang1-7 and had not changed, while the quantification of BK showed significant increase of this peptide in diabetic animals. Finally, we decided to perform primary cell cultures and ss in the kidney homogenate, cell lysates of the NOD H group showed an increase in ACE activity and, moreover, the same material exhibited reduced activity of NEP. By analyzing the hydrolysis of AII into Ang1-7 from the culture medium, we concluded that it was decreased in the diabetic group, indicating a possible decrease on ACE2 activity. Therefore, in general, the results found on this study support the hypothesis that the RAS is activated in diabetes and reveal a new field of application for the NOD model. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-05-27T13:34:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 696.pdf: 818532 bytes, checksum: afaf9db7453cd20cf3e35ea9351aef66 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / INTRODUÇÃO: Alguns fatores de risco (FR) clássicos para hipertensão arterial sistêmica (HAS) podem ser modulados por genes, o que subestima o impacto destes na etiopatogenia da HAS. Indivíduos que apresentam hipertensão reativa (HR) no teste ergométrico (TE) têm um risco maior de HAS que os normorreatores (NRs). A associação de polimorfismos nos genes do angiotensinogênio (AGT) e da enzima conversora da angiotensina (ECA) com HAS é controversa. O papel de tais polimorfismos na HR ainda não foi estudado. OBJETIVO: Avaliar a associação entre polimorfismos nos genes do AGT e da ECA com HR no TE e com HAS e analisar o papel da HR como marcador clínico para a HAS. MÉTODO: Trata-se de uma coorte histórica. Aninhada a essa, foi descrita uma série de casos de HR com um grupo de comparação interno. Hiperreatores (HRs) e NRs foram acompanhados por um tempo médio de 3,5 anos e a incidência de HAS foi avaliada entre os grupos. RESULTADOS: Os polimorfismos pesquisados não se constituíram FR para a HR nem para HAS. A incidência cumulativa de HAS nos HRs (21,6por cento) foi significativamente maior que aquela dos NRs (8,7por cento). Os hipertensos não diferiram dos normotensos em relação ao sexo, cor da pele, história familiar de HAS, DM e hipertrigliceridemia. Hipercolesterolemia foi significativamente mais freqüente nos hipertensos que nos normotensos. O risco de HAS foi crescente com o aumento da idade e do IMC. A prevalência de HR foi 12,6por cento. HRs não diferiram dos NRs em relação ao sexo, cor da pele, DM, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Apenas a idade, antecedentes familiares de HAS e o IMC apresentaram-se estatisticamente distintos. Na análise multivariada, apenas a idade e o IMC permaneceram associados com HR e com HAS. CONCLUSÕES: Entre os FR clássicos, apenas a idade e o IMC se associaram independentemente com HR e HAS. Os polimorfismos I/D do gene da ECA e M235T do gene AGT não apresentaram associação com HR ou HAS. Não foi observada associação independente da HR com HAS

SANTOS, Samuel José Mendes dos. Estudo comparativo de raízes de Jatropha mollissima sertão/praia, das castanhas de caju (anacardium occidentale l.) de diferentes plantios e estudo in vitro e in silico de compostos com potencial de inibição da enzima conversora de angiotensina. 2014. 59 f. Dissertação (Mestrado em química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE, 2014. / Submitted by Elineudson Ribeiro (elineudsonr@gmail.com) on 2016-06-02T20:45:37Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2016-07-20T20:38:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-20T20:38:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) Previous issue date: 2014 / Hypertension is a disease that affects millions of people around the world and among its main causative factors include an unhealthy diet, lack of physical exercise and obesity. Inhibition of angiotensin converting enzyme (ACE) has been identified as a therapeutic target for controlling high blood pressure because the octapeptide angiotensin II, which has vasoconstrictor activity, have minimized their activity in blood vessels. Compounds found in the bark of cashew nuts were separated and identified, and their potential for ACE inhibition was studied. It was observed that the anacardic acids possess this activity, being the 3-anacardic acid inhibitor best among the largest phenolic compounds extracted from the bark of cashews. In silico studies are currently performed to predict the bioavailability and the ability to penetrate the central nervous system (CNS) of a drug. We attempted to conduct this study to verify these properties in anacardic acids, as well as compare with other ACE inhibitors. It was observed that the anacardic acids infringe only one of the five rules of Lipinski, and as the rule states that at least three of these requirements must be satisfied, it is concluded that the anacardic acids exhibit good oral bioavailability and CNS penetration. Thus, the search for a cashew that provides a greater mass of LCC per extraction well as a greater amount of anacardic acid per kilogram of LCC becomes important. From this, it was found among five crops of dwarf cashew (CCP-76, CCP- 09, Embrapa-110, Embrapa-119 and Embrapa-109) which could offer a LCC with greater amount of anacardic acids. The cashew labeled CCP-76 gave a higher amount of LCC to about 30 grams per 50 grams of chestnut bark used for extraction and obtained a concentration of 185 grams per kilogram of anacardic acids LCC to be the best extraction of alkylphenols, among studied. In parallel to these studies, we sought to investigate differences existing compounds in Jatropha mollissima grown in different regions, and it was found that the stress of Ceará hinterlands increases the synthesis of substances for their survival. Thus, these plants can be used in preventive medicine, however, further study should be conducted. / A hipertensão arterial é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo e dentre seus principais fatores causadores destacam-se uma dieta pouco saudável, falta de exercícios físicos e obesidade. A inibição da enzima conversora da angiotensina (ECA) foi identificada como um alvo terapêutico para controlar a pressão arterial elevada, pois o octapeptídeo angiotensina II, que possui atividade vasoconstritora, terá sua atividade minimizada nos vasos sanguíneos. Compostos encontrados na casca da castanha de caju foram separados e identificados e seu potencial de inibição da ECA foi estudado. Observou-se que os ácidos anacárdicos possuem essa atividade, sendo o ácido 3-anacárdico o maior inibidor entre os compostos fenólicos extraídos da casca da castanha de caju. Estudos in silico são realizados atualmente para predizer a biodisponibilidade oral e a capacidade de penetração no sistema nervoso central (SNC) de uma droga. Buscou-se realizar este estudo para verificar essas propriedades nos ácidos anacárdico, assim como também, comparar com outros inibidores da ECA. Observou-se que os ácidos anacárdicos violam somente uma das cinco regras de Lipinski, e como a regra estabelece que pelo menos três destes requisitos devam ser satisfeitos, conclui-se que os ácidos anacárdicos apresentam uma boa biodisponibilidade oral e penetração no SNC. Desse modo, a busca por uma espécie de clone que forneça uma maior massa de LCC por extração assim como uma maior quantidade de ácidos anacárdicos por quilograma de LCC se torna importante. A partir disso, verificou-se entre cinco cultivos de cajueiros anões (CCP-76, CCP-09, Embrapa-110, Embrapa-119 e Embrapa-109) o que poderia oferecer um LCC com maior quantidade de ácidos anacárdicos. O cajueiro identificado como CCP-76 forneceu uma maior quantidade de LCC com cerca de 30 gramas para cada 50 gramas de casca de castanha utilizada para extração e se obteve uma concentração de 185 gramas de ácidos anacárdico por quilograma de LCC, sendo o melhor para extração dos alquilfenóis, entre os estudados. Em paralelo a esses estudos, procurou-se verificar a diferença de compostos existentes na raiz de Jatropha mollissima cultivada em regiões diferentes e verificou-se que o estresse do sertão cearense aumenta a síntese de substâncias para a sua sobrevivência, sendo a raiz a região da planta escolhida por ser rica em metabolitos secundários. Assim, essas plantas podem ser utilizadas na medicina preventiva, porém, estudos mais profundos devem ser realizados.