Les anticoagulants antivitamine K (AVK) sont destinées à limiter la coagulation du sang. Ils sont donc susceptibles de provoquer des saignements. Les AVK ralentissent le cycle de la vitamine K qui est indispensable à la gamma-carboxylation de certaines protéines (PVKD). Les AVK inhibent l'activité vitamine K époxide reductase (VKOR), principalement catalysée par VKORC1. Ce sont des médicaments anticoagulants utilisés chez l'homme. Chez les rongeurs, ils servent de rodonticides. Une résistance aux AVK est observé tant chez l'homme que chez le rongeur.Chez des patients résistants aux AVK, 26 mutations ont été décrites dans la zone codante de VKORC1. L'expression hétérologue de ces enzymes mutées n'a permis de trouver que 6 mutations impliquées dans la résistance. Repérer ces mutations avant le début d'un traitement permettra une mise en place du traitement plus rapide. Les autres mutations ne seraient pas responsables du phénotype observé.La VKORC1L1 a été décrite comme une protéine agissant contre le stress oxydatif. Notre travail confirme que l'enzyme catalyse la réaction VKOR. Si sa participation dans la réduction de la vitamine K époxide est insignifiante dans le foie, il en est tout autrement dans les autres tissus testés. De plus, la VKORC1L1 apparait plus résistante aux AVK par rapport à la VKORC1. Ces propriétés catalytiques de la VKORC1L1 permettent d'expliquer l'absence d'effets des AVK sur les PVKD d'origine extra-hépatiques.Enfin, un travail de mutagénèse dirigée a permis d'abaisser ou d'augmenter considérablement la sensibilité de VKORC1L1 aux AVK. Ces résultats nous permettent de décrire l'implication de différents acides aminés dans l'interaction avec les AVK / Anticoagulant vitamin K antagonists (VKA) are molecules designed to prevent or delay blood clotting. They cause bleeding by slowing the recycling of vitamin K, an essential micronutrient for posttranslational modification of specific proteins (VKDP). It has been shown that VKA specifically inhibit VKORC1 enzyme which catalyze the VKOR reaction. VKA are used as rodenticides to control the proliferation of populations of pest rodents. In humans, they are used in the treatment and prevention of the occurrence of thromboembolic events. Due to the widespread use of these VKA, it was observed a phenomenon of resistance which is essential to better understand for economic, ecological or public health interests. In humans, 25 of 26 mutations were characterized. While these changes have been observed in patients resistant to VKA, the causality of these mutations has been demonstrated for 6 mutations. The ability to detect these changes before the start of treatment will allow the future implementation of the much faster and less expensive. Other mutations are not responsible for the observed phenotype.Moreover, VKORC1L1 has been described as an enzyme whose function is to act against oxidative stress. This study confirms that the enzyme catalyzes the VKOR reaction. If it appears that the liver in its participation in the reduction of vitamin K epoxide is insignificant, it is quite different in other tissues tested. In addition, VKORC1L1 appears more resistant to VKA over the VKORC1. Finally, directed mutagenesis of these residues lead to the decrease or the increase of VKORC1L1 sensitivity to VKA. These data result to the implication of residues in their interaction with VKA

Le premier axe de ce travail de thèse s'est d'abord orienté vers la détermination des causes biochimiques de la résistance aux AVK liée au polymorphisme du gène Vkorcl. Ainsi, 26 mutations spontanées ont été répertoriées sur le gène Vkorcl chez des hommes recevant des doses augmentées d'AVK. Cependant, l'association entre la résistance et les réelles causes pharmacogénétiques, a parfois été établie de manière un peu hâtive. Nous avons donc, dans un premier temps, voulu confirmer ou non ces liens de causalités, en caractérisant le profile enzymatique de chaque mutant. L'expression hétérologue de ces enzymes mutées, par la levure Pichia pastoris, n'a permis de révéler uniquement 6 mutations réellement impliquées dans le phénotype résistant. De la même manière, nous avons ensuite déterminé l'efficacité d'un nouvel AVK, la Tecarfarine, sur ces mêmes mutants. Cet AVK, contournant toute forme de résistance liée aux polymorphismes des CYP450, présente un avantage relatif face à certaines SNP de Vkorcl. Dans un second temps, nous avons établi les caractéristiques catalytiques d'une nouvelle enzyme paralogue de VKORC1, la VKORC1-L1. Etant également dotée d'une activité vitamine K époxyde réductase, nous voulions éclaircir sont rôle biologique ainsi que sa répartition dans les différents tissus. La VKORC1-L1 apparait alors bien plus résistante aux AVK que VKORC1 malgré une forte homologie de structure. Les propriétés catalytiques de VKORC1-L1 et sa répartition biologique oriente alors sont rôle vers l'activation des PVKD extra- hépatiques, expliquant l'absence d'influence des traitements AVK sur les autres processus vitamine K dépendants. Enfin, grâce à ces résultats, une étude Structure/Fonction de ces 2 enzymes, basée sur la mutagénèse dirigée, nous a permis de révéler certains AA de VKORC1- L1 responsable de son phénotype résistant. Cette étude nous a alors permis de mieux comprendre l'implication de différents acides aminés dans l'interaction avec les AVK chez VKORC1 et VKORC1-L1 et de dévoiler un peu plus leur mécanisme enzymatique. Le deuxième axe de ce travail s'est construit, cette fois-ci, autour des conséquences biochimiques et physiologiques des ces SNP de Vkorcl chez l'homme et le rongeur. Nous avons alors révélé chez le rat des mutations responsables de la perte de vitamine K sous forme de 3-OH au sein du cycle de recyclage. Une explication mécanistique à alors été apportée afin de mieux comprendre cette altération du cycle de recyclage conduisant à terme vers un état de subcarence chez ces animaux. Cet état de subcarence en vitamine K est alors décrit comme le « coût biologique de la résistance aux AVK ». Ce coût biologique va alors avoir des répercussions sur de nombreux processus liés à la vitamine K, comme la calcification des tissus mous mené par la MGP. Nous avons alors tenté de créer un modèle animal, à partir d'une souche de rat possédant une mutation en positon 139 sur Vkorcl causant cette fuite sous forme de 3-OH vitamine K. Ce modèle animal mime parfaitement la calcification au niveau de la média artérielle, de part une simple diminution de l'apport en vitamine K dans l'alimentation, pendant environ 5 semaines. Ces calcifications s'observent dans les artères de multiples organes et reproduisent ce qu'il se manifeste chez les personnes âgées ou souffrant d'IRC. Ce modèle pourra donc à l'avenir supplanter les autres modèles de calcifications artérielles, nécessitant des traitements lourds et une attention toute particulière. Le modèle développé dans cette étude est simple à mettre en place, assez court, peu onéreux et permettra à terme d'étudier des maladies cardiovasculaires comme l'hypertension systolique isolée / .

Les perturbations environnementales d’origine anthropique favorisent l’établissement de populations invasives. La gestion de ces populations est primordiale pour la santé publique (zoonose, famine), l’environnent (perte de biodiversité), et l’économie (dégâts). L’objectif de cette thèse pluridisciplinaire, menée en conditions naturelles, est d’améliorer les connaissances sur les populations invasives de rongeurs dans des paysages agricoles à grande échelle et d’appréhender les mécanismes d’adaptation qui favorisent une réponse positive aux pressions anthropiques. Les résultats montrent que (1) le rat endémique Rattus tiomanicus, dont la présence est associée à la typologie de l’habitat naturel, et le rat introduit Rattus tanezumi-R3, dont la présence est associée aux activités humaines, constituent les populations invasives des plantations de palmier à huile en Indonésie; (2) leur distribution géographique clinale est probablement contemporaine à l’anthropisation des milieux, et suppose une compétition inter-spécifique; (3) ces grandes populations sont spatialement continues avec un flux génique limité par la distance géographique (caractérisées par un patron d’isolement par la distance) et potentiellement influencé par les transports routiers; (4) R. tanezumi-R3 possède une forte résistance physiologique aux raticides AVK, dont l’origine n’est pas associée à une mutation génétique de la molécule cible mais probablement liée aux enzymes du métabolisme. Ces travaux soulignent des stratégies d’adaptations comportementales et physiologiques des populations invasives de rongeurs en milieux agricoles et procurent des bases pour l’élaboration de stratégies de lutte adaptée / Anthropogenic activities modulate landscape and promote the establishment of invasive populations. Management of these populations represents a major issue for public health (zoonotic disease, famine), environment (biodiversity loss) and economy (damages). This multidisciplinary thesis has been conducted in natural conditions on populations of rodents infesting agricultural landscapes at large scale. This work aims to understand biological mechanisms that promote adaptations to anthropogenic pressures. The results suggest that (1) two species may infest oil palm plantations in Indonesia: an endemic rat Rattus tiomanicus - which presence is associated with natural habitat typology - and an introduced rats Rattus tanezumi-R3 - which occur in association with the Human Footprint- ; (2) clinal geographic distribution of these species is probably due to both phylogeography and contemporary human activities, and suggest interspecific competition; (3) genetic isolation by distance patterns among these populations, and restricted gene flow potentially influenced by road transport; (4) R. tanezumi-R3 developed a strong physiological resistance to coumatetralyl under AVK exposure. This resistance is not associated with a genetic mutation of the target molecule, and may relate to metabolic enzymes. This work highlights behavioral and physiological adaptations of invasive populations of rodents in agricultural landscape, and thus provides scientific basis for integrated pest management

The diploma thesis deals with the evaluation of the specialization examinations. Each horse for hiporehabilitation purposes is specially selected and trained in a composed Specialized Exam. I'm watching the so-called a selection of effects that affects the results of horses included in the trials and their subsequent use in hiporehabilitation. A database of 195 horses of different breeds was compiled, where different parameters of their body were evaluated on the basis of a linear description, and therefore specialized examinations for horses included in hiporehabilitation were performed. Based on the results of the specialization tests, the collected data were followed by statistical processing and evaluation of the effects of specialization tests for horses in hiporehabilitation. I divided the horses into 6 groups by type to better compare the necessary effects. Then, in the Gretl statistical program, I evaluated the individual parameters of horses that correlate together. I have given both positive and negative values, from which I conclude that one variable is smaller, the other is bigger. Various groups correlate different parameters, depending on the type of the horse. Then, I evaluated the step and trot in the individual groups. In the statistical program I created a so-called thermal maps, where the color correlated degrees of color were, the more red the color, the more the parameters correlate together. Only mares and geldings participate in the specialization tests. The most suitable age for inclusion is 5 years.

Med ett nytt perspektiv att se arkitekturens roll i staden, har jag arbetat med att utveckla och testa mig fram via olika interventioner för att se hur sociala samspel och möten kan uttryckas i den byggda miljön. Mitt examensarbete går ut på att jag tar upp Mattias Kärrholms avhandling, Arkitekturens territorialitet, där hans diskussion angående territoriell makt i förhållande till den gestaltning som finns i stadens olika offentliga rum ligger till grund för mitt arbete.Med ett fokus på hur det offentliga rummets gestaltningar kan (eller inte kan) stödja ett icke-kommersiellt anspråkstagande ur ett socialt perspektiv, skapade jag ett tillfälligt rum, ett publikt vardagsrum, för att se hur detta vardagsrum påverkade platsen och de människor som rörde sig där. Platsen för mina interventioner är Hjulhamnsgatan i Malmö. Vardagsrummet är ett resultat av mina interventioner som har grundat sig ur Kärrholms teorier, med ett extra stort fokus på vad han själv kallar för territoriella produktionsformer.Huvudfråga:Hur kan en offentlig gata som idag inte har någon tydlig och uttalad social användning, tydligare visa sina möjligheter som mötesplats för människor?Underfrågor:Vilka relationer till platsen har människorna och hur påverkar de olika relationerna varandra?Vilka brister finns på platsen och hur kan de transformeras för att förbättra möjligheterna till en mötesplats? / With a new perspective to see the role of architecture in the city, I have worked to develop and test various interventions to see how social interactions and meetings can be expressed in the built environment. My degree project is based on examining Mattias Kärrholm’s dissertation, the Territoriality of Architecture, where his discussion of territorial power in relation to the shape of the city’s various public spaces forms the basis of my work.With a focus on how the public spaces can (or can not) support a non-commercial claim from a social perspective, I created a temporary room, a public living room, to see how this living room affected the site and the people who moved with in it. The place for my interventions is Hjulhamnsgatan in Malmö, Sweden. The living room is a result of my interventions, based on Kärholm’s theories, with an extra focus on what he calls forms of territorial production.My main research question:How can a public street, which today has no clear and pronounced social use,more clearly showcase their opportunities as a meeting place for people?Second Questions:What relationships with the place do people have and how they affect the different relationshipseach other?What shortcomings are in place and how can they be transformed to improve the possibilities for a meeting place?

Les rodenticides anticoagulants (RA) constituent le principal moyen de lutte contre les rongeurs. L’exposition aux RA du renard roux et l’impact des RA sur les populations de ce prédateur sont étudiés. En France, on distingue un contexte « biocide » (BCD) où les RA sont principalement utilisés près des bâtiments et un contexte « phytopharmaceutique » (PP) où la bromadiolone (un RA) est également utilisée en plein champs contre le campagnol terrestre. La contamination des rongeurs aux RA est mesurée : 5 RA sont détectés en contexte BCD alors que la bromadiolone est la molécule majoritaire en contexte PP ; les espèces de rongeurs non ciblées par les RA étant exposées dans les2 contextes. L’exposition est maximale chez les espèces ciblées ou celles au mode de vie similaire.L’exposition du renard est évaluée par la mesure des résidus de RA dans des fèces collectées in situ.La bromadiolone est retrouvée dans 97 % des fèces positives et les RA sont plus retrouvés dans les fèces en cas de traitements PP. En contexte PP, le ratio de fèces positives augmente non linéairement avec la surface traitée dans un rayon d’1 km autour des fèces. L’impact des traitements PP sur les populations de renards est évalué (période 2003-2009, département du Doubs). Les indices d’abondance de renard mesurés sur une commune le printemps d’une année n diminuent avec l’augmentation des quantités d’appâts utilisées les années n-1 et n-2. Pendant la période suivie,la mise en place d’une lutte intégrée contre le campagnol terrestre s’est traduite par une diminution des quantités d’ AR utilisées et donc par une diminution des impacts sur les populations de renards. / Rodents are mainly controlled with anticoagulant rodenticides (AR). AR exposure and impact were studied for red fox populations. In France, we distinguish 2 contexts of AR use: “biocide” (BCD) where AR are used next to buildings and “phytopharmaceutical” (PP) where bromadiolone (an AR) is also applied in the field against the water vole. Rodent contamination to AR was characterized: 5 differentAR were detected in rodents in the BCD context while bromadiolone was predominantly found in thePP context; non target rodents being exposed in both contexts. AR contamination was the highest fortarget species or species with similar lifestyle. Red fox exposure was assessed through themeasurement of AR residues in faeces sampled in the field. ARs were detected more frequently where PP treatments occurred. Every positive faeces contained only bromadiolone except one (BCD context)with chlorophacinone. In PP context, the ratio of positive faeces varied non-linearly with the area of PPtreatments within a 1km-radius around faeces. The impact of bromadiolone PP treatments on red fox populations was assessed (period 2003–2009, Doubs department). Kilometric Abundance Index offoxes measured a year n decreased with higher treatment intensities the years n-1 and n-2. Moreoverwe have shown that a shift to preventive treatments with reduced AR use is less harmful to fox populations.

Les anticoagulants antivitamines K (AVKs) sont des molécules qui par inhibition de l'activation des PVKDs, empêchent ou retardent la coagulation sanguine. Aujourd'hui, le traitement par AVKs est la première cause d'accidents iatrogènes médicamenteux chez l'homme. Cependant le bénéfice par rapport au risque étant largement supérieur. Elles sont également utilisées dans le contrôle des populations de rongeurs nuisibles. Les AVKs agissent en inhibant l'enzyme VKORC1. Des phénomènes d'hypersensibilité et de résistance aux AVKs sont apparus et plusieurs mutations spontanées ont été découvertes dans le gène vkorc1. Ces mutations ont alors été associées à la résistance sans que ce lien n'ait jamais été démontré. Le travail, présenté dans ce mémoire, a pour objectif de confirmer ou d'infirmer ces liens de causalité. Cette étude a permis de démontrer la responsabilité des mutations Leu120Gln, Leu128Gln et Tyr139Phe, Ser et Cys dans l'apparition du phénotype résistant aux AVKs de 1ère génération chez le rat sauvage. Les propriétés catalytiques expliquent de plus le coût biologique associé à l'apparition de cette résistance chez certaines lignées de rats sauvages. Ainsi, les mutations en position 139 sont responsables d'un détournement de la catalyse avec production majoritaire d'hydroxyvitamine K directement éliminable par l'organisme. Chez l'homme, 29 mutations sur 30 ont été caractérisées. Alors que ces mutations ont été observées chez des patients résistants aux AVKs, la causalité de ces mutations n'a été démontrée que pour 6 mutations (Ala26Pro, Val41Ser, Val54Leu, His68Tyr, Ile123Asn, Phe139His). Les autres mutations ne seraient pas responsables du phénotype observé

Les rodenticides anticoagulants (RA) constituent le principal moyen de lutte contre les rongeurs. L'exposition aux RA du renard roux et l'impact des RA sur les populations de ce prédateur sont étudiés. En France, on distingue un contexte " biocide " (BCD) où les RA sont principalement utilisés près des bâtiments et un contexte " phytopharmaceutique " (PP) où la bromadiolone (un RA) est également utilisée en plein champs contre le campagnol terrestre. La contamination des rongeurs aux RA est mesurée : 5 RA sont détectés en contexte BCD alors que la bromadiolone est la molécule majoritaire en contexte PP ; les espèces de rongeurs non ciblées par les RA étant exposées dans les 2 contextes. L'exposition est maximale chez les espèces ciblées ou celles au mode de vie similaire. L'exposition du renard est évaluée par la mesure des résidus de RA dans des fèces collectées in situ. La bromadiolone est retrouvée dans 97 % des fèces positives et les RA sont plus retrouvés dans les fèces en cas de traitements PP. En contexte PP, le ratio de fèces positives augmente non linéairement avec la surface traitée dans un rayon d'1 km autour des fèces. L'impact des traitements PP sur les populations de renards est évalué (période 2003-2009, département du Doubs). Les indices d'abondance de renard mesurés sur une commune le printemps d'une année n diminuent avec l'augmentation des quantités d'appâts utilisées les années n-1 et n-2. Pendant la période suivie, la mise en place d'une lutte intégrée contre le campagnol terrestre s'est traduite par une diminution des quantités d'AR utilisées et donc par une diminution des impacts sur les populations de renards.

Les perturbations environnementales d'origine anthropique favorisent l'établissement de populations invasives. La gestion de ces populations est primordiale pour la santé publique (zoonose, famine), l'environnent (perte de biodiversité), et l'économie (dégâts). L'objectif de cette thèse pluridisciplinaire, menée en conditions naturelles, est d'améliorer les connaissances sur les populations invasives de rongeurs dans des paysages agricoles à grande échelle et d'appréhender les mécanismes d'adaptation qui favorisent une réponse positive aux pressions anthropiques. Les résultats montrent que (1) le rat endémique Rattus tiomanicus, dont la présence est associée à la typologie de l'habitat naturel, et le rat introduit Rattus tanezumi-R3, dont la présence est associée aux activités humaines, constituent les populations invasives des plantations de palmier à huile en Indonésie; (2) leur distribution géographique clinale est probablement contemporaine à l'anthropisation des milieux, et suppose une compétition inter-spécifique; (3) ces grandes populations sont spatialement continues avec un flux génique limité par la distance géographique (caractérisées par un patron d'isolement par la distance) et potentiellement influencé par les transports routiers; (4) R. tanezumi-R3 possède une forte résistance physiologique aux raticides AVK, dont l'origine n'est pas associée à une mutation génétique de la molécule cible mais probablement liée aux enzymes du métabolisme. Ces travaux soulignent des stratégies d'adaptations comportementales et physiologiques des populations invasives de rongeurs en milieux agricoles et procurent des bases pour l'élaboration de stratégies de lutte adaptée

Therapeutic horseback riding is one of the most popular and the most used form of animal based therapy. The term "therapeutic horseback riding" itself is very broad and it consists of four basic branches. The most used, yet least described, is the branch that has been called "pedagogical-psychological horseback riding therapy" since 2011. This branch is further divided into two sub-branches, Equine assisted psychotherapy and Horse-based activities. These two sub-branches overlap each other and are usually conducted together. With school-age children they are mostly used in cases of behavioral disorders and ADHD. The goal of the thesis is to evaluate the effectiveness of the methods with children diagnosed as such. The research was realized in "Stredisko hyporehabilitace Pirueta" which operates within the Mental Hospital in Havlickuv Brod. The method of the research was observation of five subjects within the one complete therapy unit. At the beginning and at the end of the unit the tutors of the subjects were given observational scale, which served as supplementary technique for diagnostics. Data obtained from own observation and the data gained from observational scaled matched each other approximately in 90%. During the therapy unit all the subjects improved in areas of self-confidence, self-...