La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus fréquente et représente environ un tiers des hospitalisations attribuables aux troubles du rythme cardiaque. Les mécanismes d’initiation et de maintenance de la FA sont complexes et multiples. Parmi ceux-ci, une contribution du système nerveux autonome a été identifiée mais son rôle exact demeure mal compris. Ce travail cible l’étude de la modulation induite par l’acétylcholine (ACh) sur l’initiation et le maintien de la FA, en utilisant un modèle de tissu bidimensionnel. La propagation de l’influx électrique sur ce tissu est décrite par une équation réaction-diffusion non-linéaire résolue sur un maillage rectangulaire avec une méthode de différences finies, et la cinétique d'ACh suit une évolution temporelle prédéfinie qui correspond à l’activation du système parasympathique. Plus de 4400 simulations ont été réalisées sur la base de 4 épisodes d’arythmies, 5 tailles différentes de région modulée par l’ACh, 10 concentrations d’ACh et 22 constantes de temps de libération et de dégradation d’ACh. La complexité de la dynamique des réentrées est décrite en fonction de la constante de temps qui représente le taux de variation d’ACh. Les résultats obtenus suggèrent que la stimulation vagale peut mener soit à une dynamique plus complexe des réentrées soit à l’arrêt de la FA en fonction des quatre paramètres étudiés. Ils démontrent qu’une décharge vagale rapide, représentée par des constantes de temps faibles combinées à une quantité suffisamment grande d’ACh, a une forte probabilité de briser la réentrée primaire provoquant une activité fibrillatoire. Cette activité est caractérisée par la création de plusieurs ondelettes à partir d’un rotor primaire sous l’effet de l’hétérogénéité du gradient de repolarisation causé par l’activité autonomique. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia and accounts for about one-third of hospitalizations for cardiac rhythm disturbances. The mechanisms of initiation and maintenance of atrial fibrillation are complex and multifaceted. Among them, a contribution of the autonomic nervous system has been identified but its exact role remains poorly understood. This work targets the study of the effect of autonomic modulation induced by acetylcholine (ACh) on the initiation and maintenance of AF, using a two-dimensional tissue model. Electrical impulse propagation in the tissue was described by as a non-linear reaction-diffusion equation solved on a rectangular mesh with finite difference methods, and ACh kinetics followed a predefined time evolution corresponding to parasympathetic activation. More than 4400 simulations were performed based on 4 fibrillatory initial conditions, 5 sizes of ACh patch, 10 ACh concentrations and 22 time constants representing ACh release and degradation speed. Our results suggest that vagal stimulation can sustain or terminate AF depending on the 4 parameters studied. Results demonstrate that rapid vagal discharge, represented by low time constants combined with sufficient quantities of ACh, has a high probability of breaking the primary reentry and causing fibrillatory activity. This activity is characterized by the generation of several wavelets from a primary rotor under the heterogeneity of repolarization gradient due to autonomic modulation.

Le développement de sondes moléculaires fluorescentes pour le suivi ex vivo de phénomènes biologiques (communication nerveuse, par exemple) est en plein essor. Dans cette optique, des dérivés fluorescents de cyclotrivératrylènes (CTV), cavitands propices à la complexation de petites molécules organiques, ont été synthétisés. La stratégie utilisée consiste à introduire des groupements électro-donneurs et électro-attracteurs conjugués sur chaque unité aromatique du CTV afin d’avoir des systèmes de type « push-pull ». L’extension de la conjugaison entre les groupements électro-attracteurs et électro-donneurs a été envisagée afin d’améliorer les propriétés spectroscopiques des sondes. Des réactions de couplage organométallique de Sonogashira, ainsi que des cycloadditions alcynes-azotures catalysées par le cuivre (CuAAc), ont été conduites sur le squelette CTV dans ce but. La caractérisation spectroscopique des différentes sondes fluorescentes développées a été réalisée en milieu organique et en conditions physiologiques, pour celles dont la solubilité le permettait. L’étude des propriétés de reconnaissance de ces dernières, pour des ammoniums d’intérêt biologique (tels que les neurotransmetteurs, acétylcholine, dopamine et dérivés) en conditions physiologiques, a également été menée par spectrofluorimétrie, ainsi que par d’autres techniques (RMN, calorimétrie). La formation d’assemblages moléculaires en milieu aqueux a également été mise en évidence (expériences de diffusion dynamique de la lumière, microscopie électronique en transmission), pour certaines sondes lors de ce travail. / The development of fluorescent probes for the ex vivo detection of biological phenomena (neuronal communication, for example) presents a growing interest. In this context, fluorescent cyclotriveratrylene (CTV) derivatives have been developed, as these cavitands are known to complex small organic molecules. The strategy used to get interesting spectroscopic properties, was to introduce conjugated electron-donating and electron-withdrawing groups on each aromatic unit of the CTV (leading to “push-pull” systems). To improve the spectroscopic properties of the probes, the conjugation between the electron-donating and the electron-withdrawing groups was extended. Hence, the Sonogashira organometalic coupling reaction and the copper catalyzed cycloaddition directly on CTV skeleton were used. The spectroscopic characterization of the new fluorescent probes synthesized was done, in organic solvent but also in physiological conditions when the solubility permits it. The recognition studies for biological ammoniums, such as neurotransmitters (acetylcholine, dopamine, and derivatives) were performed in physiological conditions by spectrofluorimetry but also other methods (like MNR or micro-calorimetry). The formation of molecular assemblies was also observed (by dynamic light scattering and transmission electron microscopy) during this work with some of the probes.

Dans les cellules acineuses du pancréas exocrine, les agonistes acétylcholine (ACh) et Cholécystokinine (CCK) déclenchent des oscillations calciques via les messagers libérant du calcium IP3 et cADPR pour l'ACh, et NAADP et cADPR pour la CCK. L'existence de plusieurs messagers et de plusieurs réserves intracellulaires de Ca2+ pose la question d'une possible coopération de ces messagers, et du recrutement sélectif des différentes réserves de Ca2+.<br />Notre travail montre que lors de l'initiation des oscillations calciques induites par la CCK, le NAADP recrute le Ca2+ du lysosome et de l'endosome, tandis que dans le cas de l'ACh, l'IP3 recrute le Ca2+ des granules de zymogène. Cette réponse calcique est ensuite maintenue et amplifiée par le réticulum endoplasmique (RE) sous contrôle du cADPR. <br />Nous proposons que les messagers déterminent les signatures calciques des agonistes en contrôlant la contribution de chaque réserve acide et du RE.<br />Notre travail montre que la principale enzyme de synthèse de NAADP chez la souris est l'antigène de surface CD38, bien qu'une autre enzyme de synthèse existe dans le cerveau. Nos résultats montrent aussi pour la première fois que dans les muscles squelettiques, le monoxyde d'azote inhibe la synthèse de NAADP.

L’activité électrique du cerveau lors de l’éveil est traditionnellement décrite comme rapide, microvoltée, et « désynchronisée ». De récents travaux chez les rongeurs ont montré que l’activité de l’éveil est plus complexe et varie notamment avec les contraintes comportementales. Chez la souris, il est possible d’enregistrer localement dans le cortex somatosensoriel primaire (S1) deux types d’activités associées aux comportements d’éveil calme et d’éveil « actif », lors de l’exploration de l’environnement par les moustaches. La première étude de cette thèse a permis de montrer que les activités corticales dans S1 lors des éveils calme et actif sont sous le contrôle principal du thalamus et, dans une moindre mesure, du système cholinergique. Pour ce faire, nous avons utilisé différentes méthodes : des enregistrements électrophysiologiques du thalamus et du cortex, l’activation optogénétique ou l’inactivation pharmacologique du thalamus. Au cours de la seconde étude, nous avons voulu savoir si le changement d’état d’éveil dans S1 s’observait dans d’autres structures. En réalisant des enregistrements multisites, nous montrons qu’il est possible d’observer ce changement d’état cortical suivant l’activité motrice de la souris en particulier dans les cortex sensori-moteurs (S1, sensoriel secondaire S2, moteur primaire M1), et de manière moins présente dans d’autres modalités sensorielles (auditif primaire Au1, visuel primaire V1), le pariétal associatif (PtA) ou l’hippocampe (dCA1). L’étude d’enregistrements multisites montre une hétérogénéité des activités corticales de l’éveil liée d’une part au comportement de l’animal, et d’autre part aux régions corticales considérées / The activity in the brain during wakefulness has been typically described as rapid, low amplitude and desynchronized. However, recent data on rodents support evidence for a more complex panel of activities depending on the behaviour. For instance, it has been shown in mice a state change in primary somatosensory cortex (S1) from quiet to active wakefulness while the animal is scanning the environment with its whiskers. In the first study, we show that this state change in S1 is under thalamic control and to a smaller extent a regulation by the cholinergic system. In order to study the underlying mechanism of the state change, we have recorded in S1 and the thalamus, and we have activated (optogenetic tools) or inactivated (with pharmacology) the thalamus. In the second part of this thesis work, we asked if the state change related to the behaviour was restricted to S1, or if it was also observed in other areas. We have done multiple recordings in several areas, and we show that it is possible to observe a state change related to muscular activity in sensori-motor areas (in S1, but also secondary sensory S2, and primary motor M1 cortex), and in a much less prominent extent in other sensory modalities (primary auditive Au1 and primary visual V1 cortex), in parietal associative cortex (PtA) and in hippocampus (dCA1). Thus, the multiple recordings in the secondary study show heterogeneity of cortical activities during wakefulness according to the behaviour and the cortical area recorded

Le tissu adipeux sous-cutané (TAsc) est le site préférentiel du stockage postprandial des triglycérides (TG). Quand les capacités d’accrétion sont dépassées, le stockage des TG se fait dans des sites ectopiques du TA et dans des tissus non adipocytaires, par exemple foie et muscles, ce qui entraine de multiples dysfonctionnements dans ces organes et tissus, et permet le développement du syndrome d’insulinorésistance. Chez les sujets obèses, la période postprandiale est caractérisée par des anomalies métaboliques, immunitaires, hormonales, et également par une diminution importante du flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sous-cutané. Ce blocage de la perfusion postprandiale du TA a aussi été montrée chez des individus minces qui avaient de très lourds antécédents familiaux de maladies cardiométabolique (obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires). Dans cette thèse, on classifiera ces individus comme « non-répondeurs ». À ce jour, peu d’attention a été accordée à ce phénomène. L’hypothèse qui sous-tend cette thèse est que les anomalies du FSTA sont innées ou primaires et sont impliquées très tôt dans le développement de la résistance à l’insuline (RI), du diabète de type 2 et du syndrome métabolique. Le but de notre recherche était donc de vérifier si les altérations du FSTA sont présentes chez les personnes saines et minces, mais à très haut risque de développer une RI ou une maladie cardiométabolique. Nous avons aussi cherché à déterminer les facteurs liés à la non-réponse. Pour cela il nous a fallu explorer certains facteurs hormonaux impliqués dans la régulation du FSTA. Nos résultats montrent que le FSTA est très diminué, à jeun et en postprandial, chez les sujets à haut risque de maladies cardiométaboliques mais encore minces et métaboliquement sains, sans RI. Nous avons aussi montré, pour la première fois, l’effet vasodilatateur du peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le TAsc, tout comme le rôle stimulant du système cholinergique dans la régulation postprandiale du FSTA. Cependant, aucun de ces facteurs ne participe au dysfonctionnement du FSTA postprandial chez les non-répondeurs. Des taux répétés de TG plus élevés chez les non-répondeurs et l’association du FSTA avec certains indices de la RI décrits dans la littérature suggèrent que l’altération du métabolisme lipidique suite à la diminution du FSTA puisse servir de médiateur à la détérioration de la sensibilité à l’insuline. / Abstract : Subcutaneous adipose tissue (SCAT) is the preferential site of triacylglycerols (TAG) postprandial disposal. When the buffering capacity of SCAT for lipids is exceeded, TAG are disposed in ectopic adipose tissue depots and in non-adipose tissues, such as liver and muscles. Consequently, multiple dysfunctions of these organs and tissues develop including insulin resistance (IR). In obese people, the postprandial period is characterized by metabolic, immune and hormonal alterations, but also by severely altered adipose tissue blood flow (ATBF). Nevertheless, significant alteration of postprandial ATBF was also found in lean individuals with highly positive familiar history of cardiometabolic diseases (obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases). In the thesis, we term them as "non-responders". Up to date, little attention has been payed to this phenomenon. The underlying hypothesis of this thesis is that alterations in ATBF are inborne or very early and that they participate on the development of IR, type 2 diabetes and metabolic syndrome. Consequently, the aim of our research was to verify if the alterations in ATBF are present in healthy, normal-weight subjects, but at very high risk for development of IR or cardiometabolic diseases. Simultaneously, we searched for factors linked with nonresponsiveness phenomenon. To do this, we examined some hormonal factors in ATBF regulation. Our results confirm the presence of altered fasting and postprandial ATBF in at highrisk subjects for cardiometabolic diseases, but still lean and metabolically healthy, without IR. For the first time, we have also demonstrated the role of cholinergic system in postprandial ATBF regulation, and vasodilatory effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) in SCAT. However, none of these factors takes part in postprandial ATBF dysfunction in non-responders. Higher TAG levels repeatedly found in non-responders and the association of ATBF with some indices of insulin sensitivity described in the literature suggest that alteration of lipid metabolism as a result of low ATBF may mediate deterioration of insulin sensitivity.

Cette thèse avait pour but d’étudier dans quelle mesure l’enrichissement des conditions d’hébergement jusqu’à- ou à partir d’-un âge auquel les déficits cognitifs sont déjà présents contribue au maintien de la mémoire spatiale observé chez des rats âgés hébergés toute leur vie en environnement enrichi (EE), et d’étudier certains mécanismes neurobiologiques susceptibles de contribuer à cette préservation. Nous avons montré que l’hébergement en EE n’a pas besoin d’être maintenu jusqu’à la fin de la vie pour permettre la préservation des fonctions cognitives chez le Rat âgé. De plus, un enrichissement tardif ne permet pas de récupérer des capacités déjà altérées mais permet la préservation de certaines fonctions d’altérations subséquentes. Ce maintien de la mémoire spatiale ne semble pas être dû à la modification par l’enrichissement du cycle veille-sommeil. Par contre, cet enrichissement induit une modification de l’activité oscillatoire hippocampique, et pourrait, en favorisant une synchronisation neuronale locale, promouvoir un traitement de l’information au sein de réseaux plus spécialisés. Enfin, l’exposition à un EE pendant toute la vie permet la préservation de l’innervation cholinergique de différentes aires cérébrales, un effet pouvant contribuer au maintien des fonctions cognitives chez les animaux âgés hébergés toute leur vie en EE. / This thesis aimed to investigate in which extent environmental enrichment (EE) until or from an age at which cognitive decline is already apparent contributes to the maintenance of spatial memory observed in aged rats housed all their life in EE, and to study some neurobiological mechanisms likely underlying this preservation. We showed that housing in EE does not need to be maintained until the end of life to allow the preservation of cognitive function in aged rats. Moreover, late EE does not permit the recovery from already altered capabilities, but enables the preservation of some functions of subsequent alterations. The maintenance of spatial memory does not seem to be due to EE-related modification of sleep-wake cycle. But, exposure to EE induces a modification of hippocampal oscillatory activity, and could, by supporting local neuronal synchronization, promote information processing in more specialized networks. Finally, EE preserves the cholinergic system from age-related alteration in different cerebral areas, a mechanism that could participate to the maintenance of cognitive function in aged rats housed all their life in EE.

Chez les rongeurs et humains, un « tonus » cholinergique spinal endogène modulant les comportements nociceptifs (douloureux) a été décrit. Une source potentielle de cette acétylcholine sont les interneurones cholinergiques de la corne dorsale (CD) de la moelle épinière. Nos objectifs étaient les suivants : (1) caractériser le « tonus » cholinergique spinal responsable de l’établissement des seuils mécaniques nociceptifs et (2) élucider le rôle des neurones cholinergiques CD dans la modulation de l'information sensorielle chez des animaux naïfs et neuropathiques. Nous avons confirmé la présence d'un « tonus » cholinergique qui module les seuils mécaniques et démontré qu'il est encore présent, bien qu'il soit modifié, après une neuropathie. Les interneurones cholinergiques reçoivent des entrées excitatrices localisées sur des segments plus distants et reçoivent généralement une faible fréquence d’entrées inhibitrices. De plus, ils sont indirectement reliés par des afférences primaires nociceptives qui expriment TRPV1, ce qui démontre leur implication dans le circuit nociceptif. Dans les conditions neuropathiques, les entrées des neurones LIII / IV ne sont pas affectées après une lésion du nerf périphérique. Une meilleure compréhension du système cholinergique spinal peut ouvrir la voie à une thérapie alternative contre la douleur. / An endogenous spinal cholinergic tone modulating nociceptive (pain­like) behaviors has been demonstrated in rodents and humans. One potential source of this acetylcholine is the spinal Dorsal Horn (DH) cholinergic interneurons. Our objectives were to: (1) characterize the spinal cholinergic tone establishing mechanical nociceptive thresholds and (2) to elucidate the role of DH cholinergic neurons in the modulation of sensory information of naïve and neuropathic animals. We have confirmed the presence of a cholinergic tone modulating mechanical thresholds and demonstrated that it is still present, although altered, after neuropathy. The DH cholinergic interneurons receive excitatory inputs from distant spinal segments and generally receive lower inhibitory inputs. In addition, they are indirectly connected by a subset of nociceptive primary afferents expressing TRPV1, demonstrating their involvement in nociceptive processing. In neuropathic spinal circuits, the inputs to LIII/IV neurons appears to be unaffected after injury. Better understanding the spinal cholinergic system can pave way to alternative pain therapy.

L’acétylcholine (ACh) est un important neurotransmetteur qui est produit dans le système nerveux. Cependant, cette molécule est aussi produite par d’autres cellules non-neuronales du corps humain. Cette dernière est produite en abondance par les lymphocytes T CD4+, qui sont la cible principale du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). ACh exerce ses effets sur les cellules par l’intermédiaire de ses récepteurs nicotiniques (n) et muscariniques (m) qui sont exprimés à la fois sur les cellules immunitaires et non immunitaires dans le corps. Il est bien connu que l’ACh a des effets anti inflammatoires sur les cellules immunitaires, et c’est le récepteur nicotinique qui est un joueur indispensable de cet effet. SLURP-1 (Secreted Ly6/uPAR-related Protein-1), est une autre molécule secrétée par les cellules T activées et d’autres cellules. Elle agit comme un ligand allostérique pour le récepteur α7, et module les effets de l'ACh sur les lymphocytes T. Il est peu connu comment ce système cholinergique extra-neuronal (ENCS) est régulé chez les individus infectés par le VIH. Nos résultats démontrent que le taux d'ACh et de SLURP-1 en circulation ne change pas significativement chez les sujets infectés par le VIH comparé aux témoins sains. Cependant, le niveau de ces médiateurs est plus élevé chez les sujets infectés à long termes non progresseur (LTNP), qui contrôlaient la réplication virale, depuis plus que sept ans, sans aucune thérapie. Il est tentant de spéculer que le niveau élevé de ces deux composantes de l'ENCS peut jouer un rôle dans leur capacité à contrôler la réplication du VIH. Les résultats de cette étude montrent que l’agoniste du récepteur α7 diminue, et que l’antagoniste de ce même récepteur augmente la réplication virale in vitro, dans les cellules activées par le phytohaemagglutinin (PHA). En outre, l'hémicholinium (HC-3), un composé qui inhibe la capacité des cellules à produire ACh en compétition avec leur absorption de choline, augmente la réplication virale. L'expression du récepteur α7 sur les lymphocytes T CD4 + provenant du sang périphérique, mais pas sur les monocytes, était significativement réduite (p <0,01) chez les individus infectés par le VIH, et elle n'a pas été entièrement restaurée par le traitement antirétrovirale (TAR). Tandis que l'expression du récepteur adrénergique β-2 a diminué significativement (p <0,01) sur les monocytes et les lymphocytes T CD4 + chez des individus infectés par le VIH. Ces cellules répondent à la norépinephrine via ce récepteur et l’ACh secrété. Dans l'ensemble, les résultats cette étude suggèrent que le VIH provoque une modulation significative des différentes composantes de l'ENCS chez les individus infectés par le virus. Ce système pourrait être manipulé pour réduire la réplication virale et l’inflammation chez ces patients. / Acetylcholine (ACh) is an important neurotransmitter produced in the nervous system. However, the molecule is also produced by non-neuronal cells in the body. CD4+ T cells, the main targets of HIV-1, produce it abundantly. ACh exerts its effects on cells via its nicotinic (n) and muscarinic (m) receptors that are expressed on both immune and non-immune cells in the body. ACh is well known to exert anti-inflammatory effects on immune cells. The main receptor that is indispensable for the anti-inflammatory effects of ACh is the α7 nicotinic receptor. Another molecule, secreted by activated T cells and by other cells is SLURP-1 (Secreted Ly6/uPAR-related Protein-1), which acts as an allosteric ligand for α7 and fine tunes the effects of ACh on T cells. Little is known as to how this extra-neuronal cholinergic system (ENCS) is regulated in HIV-infected individuals. Our results show that the circulating levels of ACh and SLURP-1 do not change significantly in HIV-infected individuals, as compared to the circulating levels in healthy controls. Interestingly, higher levels of these soluble mediators were detected in HIV-infected long-term non-progressors (LTNP) who control the viral replication for more than seven years without any chemotherapy. It is tempting to speculate that the increase in levels of these two soluble mediators of the ENCS present in HIV-infected LTNPs may play a role in their ability to control HIV replication. The results from this study show that an α7 agonist decreased HIV replication, whereas a receptor antagonist increased its replication in vitro in human PHA blasts. Furthermore, hemicholinium (HC-3), a compound that inhibits the ability of the cells to produce ACh, by competing with their uptake of choline, increases the viral replication. The expression of the α7 receptor on peripheral blood CD4+ T cells, but not on monocytes, was significantly reduced (p<0.01) in HIV-infected individuals, and it was not fully restored by antiretroviral therapy (ART). Interestingly, the expression of the β2 adrenergic receptor was decreased significantly (p<0.01) on both monocytes and CD4+ T cells in HIV-infected individuals. These cells respond to norepinephrine via this receptor and secrete ACh. Overall, the results of this study suggest that HIV causes significant modulation of different components of the ENCS in virus-infected individuals. This system could be manipulated to reduce viral replication and inflammation in these patients.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les systèmes cholinergique et dopaminergique jouent un rôle prépondérant dans les fonctions cognitives. Ce rôle est exercé principalement grâce à leur action modulatrice de l’activité des neurones pyramidaux du cortex préfrontal. L’interaction pharmacologique entre ces systèmes est bien documentée mais les études de leurs interactions neuroanatomiques sont rares, étant donné qu’ils sont impliqués dans une transmission diffuse plutôt que synaptique. Ce travail de thèse visait à développer une expertise pour analyser ce type de transmission diffuse en microscopie confocale. Nous avons étudié les relations de microproximité entre ces différents systèmes dans le cortex préfrontal médian (mPFC) de rats et souris. En particulier, la densité des varicosités axonales en passant a été quantifiée dans les segments des fibres cholinergiques et dopaminergiques à une distance mutuelle de moins de 3 µm ou à moins de 3 µm des somas de cellules pyramidales. Cette microproximité était considérée comme une zone d’interaction probable entre les éléments neuronaux. La quantification était effectuée après triple-marquage par immunofluorescence et acquisition des images de 1 µm par microscopie confocale. Afin d’étudier la plasticité de ces relations de microproximité, cette analyse a été effectuée dans des conditions témoins, après une activation du mPFC et dans un modèle de schizophrénie par déplétion des neurones cholinergiques du noyau accumbens. Les résultats démontrent que 1. Les fibres cholinergiques interagissent avec des fibres dopaminergiques et ce sur les mêmes neurones pyramidaux de la couche V du mPFC. Ce résultat suggère différents apports des systèmes cholinergique et dopaminergique dans l’intégration effectuée par une même cellule pyramidale. 2. La densité des varicosités en passant cholinergiques et dopaminergiques sur des segments de fibre en microproximité réciproque est plus élevée comparé aux segments plus distants les uns des autres. Ce résultat suggère un enrichissement du nombre de varicosités axonales dans les zones d’interaction. 3. La densité des varicosités en passant sur des segments de fibre cholinergique en microproximité de cellules pyramidales, immunoúactives pour c-Fos après une stimulation visuelle et une stimulation électrique des noyaux cholinergiques projetant au mPFC est plus élevée que la densité des varicosités de segments en microproximité de cellules pyramidales non-activées. Ce résultat suggère un enrichissement des varicosités axonales dépendant de l’activité neuronale locale au niveau de la zone d'interaction avec d'autres éléments neuronaux. 4. La densité des varicosités en passant des fibres dopaminergiques a été significativement diminuée dans le mPFC de rats ayant subi une déplétion cholinergique dans le noyau accumbens, comparée aux témoins. Ces résultats supportent des interrelations entre la plasticité structurelle des varicosités dopaminergiques et le fonctionnement cortical. L’ensemble des donneès démontre une plasticité de la densité locale des varicosités axonales en fonction de l’activité neuronale locale. Cet enrichissement activité-dépendant contribue vraisemblablement au maintien d’une interaction neurochimique entre deux éléments neuronaux. / The cognitive functions of the rat medial prefrontal cortex (mPFC) are modulated by ascending modulatory systems such as the cholinergic and dopaminergic afferent systems. However, despite the well-documented pharmacological interactions between the cholinergic and dopaminergic afferents and pyramidal cells in the PFC, there is only scarce neuroanatomical data on the reciprocal interrelationships between these neuronal elements in the mPFC. This might be due to the diffuse rather than synaptic transmission mode of intercellular communication of the cholinergic system in the mPFC. For these reasons, the neuroanatomical relationships between the cholinergic and dopaminergic systems and pyramidal cells in the mPFC are examined, with an emphasis on the local density of the cholinergic and dopaminergic axon varicosities. To analyze the plasticity of these interrelationships, the two systems were examined in condition of increased neuronal activity in the mPFC, or of decrease dopaminergic activity in a model of schizophrenia. The microproximity relationships between cholinergic and dopaminergic fibers as well as with pyramidal cells were studied in the mPFC of rats and mice. In particular, the number of axon varicosities in cholinergic and dopaminergic fiber segments within 3 µm from each other or from pyramidal cells were quantified. This microproximity was considered as a possible interaction zone between two neuronal elements. Quantification was performed using triple immunofluorescence labeling and acquisition of 1 µm optic sections using confocal microscopy. To assess the plasticity of these relationships, the analysis has been performed in control condition as well as after a cortical activation or a decreased dopaminergic input in a schizophrenia model. Our results demonstrate a neuroanatomical convergence of cholinergic and dopaminergic fibers on the same pyramidal cell from layer V (output) of mPFC, suggestinggests the integration of different types of inputs by the same pyramidal cell, which may be transmitted to subcortical areas to execute prefrontal cognitive control. Close apposition between cholinergic and dopaminergic fibers could also be seen in the mPFC. There was an increase of the density of cholinergic and dopaminergic en passant varicosities on those fiber segments within microproximity of each other, compared to those outside the reciprocal microproximity, supporting functional importance of the close apposition between those two ascending neuromodulatory systems into the mPFC. There was enrichment of cholinergic en passant varicosities on the fiber segments within microproximity of c-Fos activated pyramidal cells in the mPFC of visually and HDB electrically stimulated rats, indicating association between axonal varicosity density and the local neuronal activity. There was decrease of dopaminergic en passant varicosities in the mPFC of rats with ChAT depletion in the N.Acc., compared to controls. This evidence supports the association between dopaminergic axonal varicosities and relevant neuronal activity in a complex neuronal network. This thesis shows that the density of cholinergic and dopaminergic axonal varicosity density in the mPFC is influenced by and contributes to the relevant local neuronal activity from the interactions of different transmitter systems. Such interactions of different systems in a complex and intricate prefrontal neuronal network endeavour to maintain the delicate balance for cognitive processes.