Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité. / This thesis focuses on a new methodology for the synthesis of polypropionate stereopentads with an application to the synthesis of a natural molecule that possess interesting biological properties. The key steps of our strategy to elaborate those motifs will use radical chemistry previously developped in our group. First, the importance of synthesizing polypropionate motifs is presented. In recent years, polypropionate systems have stimulated extensive interest due to their association with a broad spectrum of biologically active targets with proven or potential use in medicine, including those with antibiotic and anticancer properties. Many of the approaches reported used chiral reagents and took advantage of double asymmetric induction. Not surprisingly, mismatched scenarios were at times noticed and yet, no single strategy has been reported leading directly to all 16 stereopentad diastereoisomers. Thus, the rapid and facile assembly of the polypropionate framework would be very beneficial and is still an active area of research. The second section of this work describes our contribution to this area with the development of a fully substrate-controlled sequence of Mukaiyama aldol reaction followed by a hydrogen transfer reaction on aldehydes having the stereotriad array. The aldol reaction can be performed under Felkin-Anh or Cram-chelate pathway to give either the 3,4-syn or 3,4-anti relationship, respectively. This reaction was optimized using different Lewis acids to give excellent yield and diastereoselectivity. We found that an excess of TiCl3(OiPr) in our Mukaiyama reactions increased the chelating ability of the Lewis acid, thus leading to improved diastereoselectivity. Low temperature 13C NMR was performed to obtain more information on the complexes present in solution. Once the radical precursors were obtained, the hydrogen transfer step was performed. Aluminum-containing Lewis acids led to the exclusive formation of the 2,3- syn isomer under the endocyclic effect while controlling factors described for acyclic molecules were sufficient enough to give the 2,3-anti as a sole diastereoisomer, such as cases in which a boron-containing Lewis acid was added prior to the tin hydride. One limitation was observed with this scenario and resolved using the exocyclic effect to access all 16 polypropionate stereopentad motifs. To further demonstrate the synthethic potential of our methodology, we engaged on the synthesis of the western hemisphere of both salinomycin and narasin. The synthetic challenges related with these molecules are numerous due to the large number of adjacent stereogenic centers. We realized that the 2,3-anti stereochemical relation of salinomycin was not selectively accessible via radical chemistry under the exocyclic effect. Different substrates were tested to understand this limitation and we concluded that the substituents on the ring impose a conformationnal bias unfavorable to good selectivty. Still, we found an alternative employing a chiral crotylsilane to access this 2,3-anti relationship α to the six-membered ring. This situation is different in the case of narasin where the β-methyl substituent blocks efficiently the hydride attack from the upper face. Impressive selectivities were observed and the synthesis of the C1-C9 fragment of narasin was accomplished in an expeditive manner. Finally, the elongation using a second sequence of stereoselective Mukaiyama aldol reaction/radical reduction followed by an aldol coupling led to the construction of the western hemisphere of narasin in 19 synthethic steps with an overall yield of 7 %. Finally, we decided to focus our attention to the chemistry of α-bromo-β- alkoxyketones in hydrogen transfer reactions. We found that their ability to give selective transformations could be beneficial in the context of synthesizing complex polypropionate motifs. The presence of a stereogenic center on the other side of the ketone seemed to have a great impact on the selectivity.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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L’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie s’est intensifiée récemment, notamment avec la volonté de plus en plus affirmée d’intégrer la perception qu’ont les sujets de leur santé dans l’étude des maladies et l’évaluation des interventions. La psychométrie regroupe les méthodes statistiques utilisées pour la construction des questionnaires et l’analyse des données qui en sont issues. Ce travail de thèse avait pour but d’explorer différents problèmes méthodologiques soulevés par l’utilisation des techniques psychométriques en épidémiologie. Trois études empiriques sont présentées et concernent 1/ la phase de validation de l’instrument : l’objectif était de développer, à l’aide de données simulées, un outil de calcul de la taille d’échantillon pour la validation d’échelle en psychiatrie ; 2/ les propriétés mathématiques de la mesure obtenue : l’objectif était de comparer les performances de la différence minimale cliniquement pertinente d’un questionnaire calculée sur des données de cohorte, soit dans le cadre de la théorie classique des tests (CTT), soit dans celui de la théorie de réponse à l’item (IRT) ; 3/ son utilisation dans un schéma longitudinal : l’objectif était de comparer, à l’aide de données simulées, les performances d’une méthode statistique d’analyse de l’évolution longitudinale d’un phénomène subjectif mesuré à l’aide de la CTT ou de l’IRT, en particulier lorsque certains items disponibles pour la mesure différaient à chaque temps. Enfin, l’utilisation de graphes orientés acycliques a permis de discuter, à l’aide des résultats de ces trois études, la notion de biais d’information lors de l’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie. / Recently, subjective measurements have increasingly been used in epidemiology, alongside the growing will to integrate individuals’ point of view on their health in studies on diseases or health interventions. Psychometrics includes statistical methods used to develop questionnaires and to analyze questionnaire data. This doctoral dissertation aimed to explore methodological issues raised by the use of psychometric techniques in epidemiology. Three empirical studies are presented and cover 1 / the validation stage of a questionnaire: the objective was to develop, using simulated data, a tool to determine sample size for internal validity studies on psychiatric scale; 2 / the mathematical properties of the subjective measurement: the objective was to compare the performances of the minimal clinically important difference of a questionnaire, assessed on data from a cohort study, computed using the classical test theory (CTT) framework or the item response theory framework (IRT); 3 / its use in a longitudinal design: the objective was to compare, using simulated data, the performances of a statistical method aimed to analyze the longitudinal course of a subjective phenomenon measured using the CTT or IRT framework, especially when some of the available items used for its measurement differ at each time of data collection. Finally, directed acyclic graphs were used to discuss the results from these three studies and the concept of information bias when subjective measurements are used in epidemiology.

L'analyse bioinformatique des données de transcriptomique a pour but d'identifier les gènes qui présentent des variations d'expression entre différentes situations, par exemple entre des échantillons de tissu sain et de tissu malade et de caractériser ces gènes à partir de leurs annotations fonctionnelles. Dans ce travail de thèse, je propose quatre contributions pour la prise en compte des connaissances du domaine dans ces méthodes. Tout d'abord je définis une nouvelle mesure de similarité sémantique et fonctionnelle (IntelliGO) entre les gènes, qui exploite au mieux les annotations fonctionnelles issues de l'ontologie GO ('Gene Ontology'). Je montre ensuite, grâce à une méthodologie d'évaluation rigoureuse, que la mesure IntelliGO est performante pour la classification fonctionnelle des gènes. En troisième contribution je propose une approche différentielle avec affectation floue pour la construction de profils d'expression différentielle (PED). Je définis alors un algorithme d'analyse de recouvrement entre classes fonctionnelles et ensemble des références, ici les PEDs, pour mettre en évidence des gènes ayant à la fois les mêmes variations d'expression et des annotations fonctionnelles similaires. Cette méthode est appliquée à des données expérimentales produites à partir d'échantillons de tissus sains, de tumeur colo-rectale et de lignée cellulaire cancéreuse. Finalement, la mesure de similarité IntelliGO est généralisée à d'autres vocabulaires structurés en graphe acyclique dirigé et enraciné (rDAG) comme l'est l'ontologie GO, avec un exemple d'application concernant la réduction sémantique d'attributs avant la fouille. / Bioinformatic analyses of transcriptomic data aims to identify genes with variations in their expression level in different tissue samples, for example tissues from healthy versus seek patients, and to characterize these genes on the basis of their functional annotation. In this thesis, I present four contributions for taking into account domain knowledge in these methods. Firstly, I define a new semantic and functional similarity measure which optimally exploits functional annotations from Gene Ontology (GO). Then, I show, thanks to a rigorous evaluation method, that this measure is efficient for the functional classification of genes. In the third contribution, I propose a differential approach with fuzzy assignment for building differential expression profiles (DEPs). I define an algorithm for analyzing overlaps between functional clusters and reference sets such as DEPs here, in order to point out genes that have both similar functional annotation and similar variations in expression. This method is applied to experimental data produced from samples of healthy tissue, colorectal tumor and cancerous cultured cell line. Finally the similarity measure IntelliGO is generalized to another structured vocabulary organized as GO as a rooted directed acyclic graph, with an application concerning the semantic reduction of attributes before mining.

Dans cette thèse, nous avons présenté trois méthodes différentes pour l’énumération de sousréseauxparticuliers d’un réseau métabolique: les histoires métaboliques, les ensembles minimaux deprécurseurs et les organisations chimiques. Pour chacune de ces trois méthodes, nous avons présentédes résultats théoriques, et pour les deux premières, nous avons en outre fourni une illustration surcomment les appliquer afin d’étudier le comportement métabolique des organismes vivants. Les histoiresmétaboliques sont définies comme des graphes acycliques dirigés maximaux dont les ensemblesde sources et de cibles sont limités à un sous-ensemble des noeuds. La motivation initiale de cette définitionétait d’analyser des données expérimentales de métabolomique, mais la méthode a égalementété explorée dans un contexte différent. Les ensembles de précurseurs métaboliques sont des ensemblesminimaux de nutriments qui permettent de produire des métabolites d’intérêt. Nous présentons troisméthodes différentes pour l’énumération de tels ensembles minimaux de précurseurs, et nous illustronsleur application dans une étude des échanges métaboliques dans un système symbiotique. Les organisationschimiques sont des ensembles de métabolites qui à la fois sont fermés et s’auto-maintiennent,ce qui reflète des caractéristiques de stabilité dans le sens où aucun nouveau métabolite ne peut êtreproduit et qu’aucun des métabolites déjà présents dans le système ne peut disparaître. / In this thesis, we presented three different methods for enumerating special subnetworks containedin a metabolic network: metabolic stories, minimal precursor sets and chemical organisations. Foreach of the three methods, we gave theoretical results, and for the two first ones, we further providedan illustration on how to apply them in order to study the metabolic behaviour of living organisms.Metabolic stories are defined as maximal directed acyclic graphs whose sets of sources and targets arerestricted to a subset of the nodes. The initial motivation of this definition was to analyse metabolomicsexperimental data, but the method was also explored in a different context. Metabolic precursor setsare minimal sets of nutrients that are able to produce metabolites of interest. We present threedifferent methods for enumerating minimal precursor sets and we illustrate the application in a studyof the metabolic exchanges in a symbiotic system. Chemical organisations are sets of metabolites thatare simultaneously closed and self-maintaining, which captures some stability feature in the

L'analyse bioinformatique des données de transcriptomique a pour but d'identifier les gènes qui présentent des variations d'expression entre différentes situations, par exemple entre des échantillons de tissu sain et de tissu malade et de caractériser ces gènes à partir de leurs annotations fonctionnelles. Dans ce travail de thèse, je propose quatre contributions pour la prise en compte des connaissances du domaine dans ces méthodes. Tout d'abord je définis une nouvelle mesure de similarité sémantique et fonctionnelle (IntelliGO) entre les gènes, qui exploite au mieux les annotations fonctionnelles issues de l'ontologie GO ('Gene Ontology'). Je montre ensuite, grâce à une méthodologie d'évaluation rigoureuse, que la mesure IntelliGO est performante pour la classification fonctionnelle des gènes. En troisième contribution je propose une approche différentielle avec affectation floue pour la construction de profils d'expression différentielle (PED). Je définis alors un algorithme d'analyse de recouvrement entre classes fonctionnelles et ensemble des références, ici les PEDs, pour mettre en évidence des gènes ayant à la fois les mêmes variations d'expression et des annotations fonctionnelles similaires. Cette méthode est appliquée à des données expérimentales produites à partir d'échantillons de tissus sains, de tumeur colo-rectale et de lignée cellulaire cancéreuse. Finalement, la mesure de similarité IntelliGO est généralisée à d'autres vocabulaires structurés en graphe acyclique dirigé et enraciné (rDAG) comme l'est l'ontologie GO, avec un exemple d'application concernant la réduction sémantique d'attributs avant la fouille.

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