Introdução: O tratamento quimioterápico com antraciclina está associado à cardiotoxicidade. Sua prevenção primária com o uso de beta-bloqueadores permanece controversa. O objetivo do presente estudo é avaliar o papel do carvedilol na prevenção da cardiotoxicidade relacionada ao tratamento com antraciclina. Métodos: estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado que incluiu 200 pacientes com câncer de mama, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) preservada e uso de doxorrubicina (240 mg/m²) para receber carvedilol ou placebo até a conclusão da quimioterapia em proporção 1:1. O desfecho primário foi a redução > 10% da FEVE em seis meses. Os desfechos secundários foram o efeito do carvedilol nos marcadores de injúria miocárdica, troponina I (TnI) e peptídeo natriurético cerebral (BNP), e na disfunção diastólica. Resultados: O desfecho primário ocorreu em 14 (14,5%) pacientes do grupo carvedilol e em 13 (13,5%) do grupo placebo (p=1,0). Não houve diferença nos valores da FEVE durante o tratamento quimioterápico ou nos valores de BNP entre os grupos. Houve diferença significativa entre os grupos na distribuição dos níveis de TnI ao longo do tempo, com menor pico de TnI no grupo carvedilol (p=0,003). Além disso, houve menor incidência de disfunção diastólica no grupo carvedilol (p=0,039). Foi observada tendência para menor aumento do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo do início do tratamento até o final da quimioterapia no grupo carvedilol em relação ao placebo, respectivamente, 44,1+3,64 a 45,2+3,2 vs 44,9+3,6 a 46,4+4,0 mm (p=0,057). Conclusão: A incidência de cardiotoxicidade com o uso de doses contemporâneas de ANT foi menor do que relatado previamente com doses mais elevadas. Neste cenário, a administração de carvedilol resultou em redução significativa da injúria miocárdica avaliada pelos níveis de troponina I e pelo aparecimento da disfunção diastólica. No entanto, essa redução não teve impacto na disfunção sistólica relacionada à cardiotoxicidade (NCT01724450) / Background: Anthracycline (ANT) chemotherapy is associated with cardiotoxicity. Its prevention with beta-blockers remains controversial. The aim of this prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study was to evaluate the role of carvedilol in the prevention of early onset ANT cardiotoxicity. Methods: We randomized 200 patients with breast cancer and normal left ventricular ejection fraction (LVEF) referred for doxorubicin (240 mg/m²) to receive carvedilol or placebo until completion of chemotherapy. The primary end-point was a reduction > 10% in LVEF at six months. Secondary outcomes were the effects of carvedilol on troponin I (TnI), BNP and diastolic dysfunction. Results: Primary end-point occurred in 14 (14.5%) patients in the carvedilol and in 13 (13.5%) in the placebo (p=1.0). No difference in changes of LVEF or BNP was noted between groups. There was a significant difference between groups on the TnI levels over time, with lower TnI levels in carvedilol group (p=0.003). Additionally, a lower incidence of diastolic dysfunction was seen in carvedilol group (p=0.039). A trend towards less pronounced increase in LV end-diastolic diameter during follow up was noted in the carvedilol group, respectively 44.1+3.64 to 45.2+3.2 vs 44.9+3.6 to 46.4+4.0 mm (p=0.057). Conclusion: In this largest clinical trial of ?-blockers for prevention of early onset cardiotoxicity under contemporary doses of ANT, we noted a lower incidence of cardiotoxicity than higher doses. In this scenario, the use of carvedilol resulted in a significant reduction in troponin levels and diastolic dysfunction. However, this reduction had no impact on the incidence of cardiotoxicity-related myocardial systolic dysfunction (NCT01724450)

Thesis (Ph.D. in Clinical Science) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 130-142). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Adicionalmente às alterações estruturais e funcionais observadas na insuficiência cardíaca (IC), as alterações na dinâmica do Ca2+ intracelular apresentam uma relação negativa com a contratilidade e função cardíaca. Para evitar a progressão da IC, o tratamento desta síndrome, conta atualmente com intervenções multifatoriais, incluindo a terapia farmacológica, com destaque aos -bloqueadores, e a terapia não medicamentosa incluindo o treinamento físico aeróbico, que quando realizado em intensidade adequada melhora a tolerância ao esforço e a qualidade de vida do portador de insuficiência cardíaca. É bem conhecido que os -bloqueadores melhoram a função cardíaca e dinâmica do Ca2+ intracelular na IC, além de minimizar a remodelação cardíaca, no entanto, ainda existem controvérsias sobre qual o melhor -bloqueador a ser utilizado e seus efeitos específicos na regulação de Ca2+ intracelular. Quanto aos efeitos do treinamento físico aeróbico na IC, seu efeito é reconhecido na melhora da tolerância aos esforços e qualidade de vida do paciente, o que é atribuído principalmente, a ganhos vasculares e músculos-esqueléticos. Em relação à função cardíaca, em trabalho anterior do nosso laboratório, o treinamento físico aeróbico melhorou a função cardíaca associado à melhora nos transientes de cálcio do miócito cardíaco. Como tanto o treinamento físico como os -bloqueadores apresentaram seus respectivos efeitos positivos, mas diferenciados, na presente tese estudou-se o efeito associado do treinamento físico ao tratamento com -bloqueadores sobre a função cardíaca e o fluxo de cálcio no cardiomiócito. Além disso, comparou-se qual -bloqueador (metoprolol ou carvedilol) seria mais efetivo na associação com o treinamento físico. Dividimos nossa amostra em 6 grupos, todos com IC. Dentre eles, 3 foram mantidos sedentários; salina (S), metoprolol (M) e carvedilol (C) e 3 foram treinados; treinados (T), treinados e tratados com metoprolol (MT) e treinados e tratados com carvedilol (CT). Verificamos que apenas os camundongos com IC treinados melhoraram a tolerância ao esforço, medida por teste máximo em esteira rolante, o que não foi observado no tratamento farmacológico isoladamente. Quanto à função cardíaca, observamos uma melhora da função nos grupos que realizaram treinamento físico ou foram tratados com metoprolol ou carvedilol isoladamente. Nos grupos que associaram as terapias farmacológicas e nãofarmacológica, observamos uma melhora da função apenas no grupo treinado carvedilol associada a um aumento da expressão da SERCA 2, proteína esta, envolvida na recaptação do Ca2+ para o reticulo sarcoplasmático, e, portanto, relacionada ao relaxamento da bomba cardíaca, apesar de não se observar aumento no pico do transiente de cálcio em cardiomiócitos isolados. Em conjunto, os resultados sugerem uma associação preferencial entre o treinamento físico e o carvedilol o que pode trazer implicações clínicas futuras importantes para o tratamento da IC. / In heart failure (HF), structural and functional alterations in myocardium are often paralleled by, defects in intracellular Ca2+ transients.. Within therapeutical strategies for heart failure, it is worth mentioning -blockers and aerobic exercise training. It is known that -blockers improve cardiac function and Ca2+ handling in heart failure. Indeed, -blockers present cardiac antiremodeling effects, but there are many controversies concerning which - blocker is more efficient in HF treatment and which would be its specific effects in Ca2+ regulation. In relation to aerobic exercise training effects in HF, it is important to highlight its positive effects in exercise tolerance and life quality improvement associated with vascular and skeletal muscle gains. We also observed previously that exercise training improves cardiac function associated with improved calcium transients in cardiac myocytes. Taking into consideration the positive impact of both exercise training and -blockers, presently we studied the associative effect of exercise training and -blockers on cardiac function and Ca2+ handling in cardiomyocytes in sympathetic hyperactivity induced HF in mice. We further compared which -blocker (metoprolol or carvedilol) would be more effective to be associated with exercise training. HF mice were assigned into 6 different groups, being 3 of them sedentary: saline (S), metoprolol (M) and carvedilol (C) and 3 exercisetrained: trained (T), trained and treated with metoprolol (MT), and trained and treated with carvedilol (CT). We observed that only HF mice exercise-trained improved exercise tolerance evaluated by maximum exercise test on a treadmill, which was not observed in -blocker treatment alone. Both exercise training and -blockers improved cardiac function evaluated by echocardiography, respectively. When exercise training was associated with -blockers, only HF mice exercise-trained and carvedilol-treated improved cardiac function associated with increased expression of SERCA 2 protein levels, which is involved in sarcoplasmic Ca2+ reuptake and cardiac relaxation. This response was not paralleled by changes in peak Ca2+ transients in isolated cardiac myocytes. Our results provide evidence for a superior effect of exercise training associated with carvedilol for improving cardiac function in HF mice.

Adicionalmente às alterações estruturais e funcionais observadas na insuficiência cardíaca (IC), as alterações na dinâmica do Ca2+ intracelular apresentam uma relação negativa com a contratilidade e função cardíaca. Para evitar a progressão da IC, o tratamento desta síndrome, conta atualmente com intervenções multifatoriais, incluindo a terapia farmacológica, com destaque aos -bloqueadores, e a terapia não medicamentosa incluindo o treinamento físico aeróbico, que quando realizado em intensidade adequada melhora a tolerância ao esforço e a qualidade de vida do portador de insuficiência cardíaca. É bem conhecido que os -bloqueadores melhoram a função cardíaca e dinâmica do Ca2+ intracelular na IC, além de minimizar a remodelação cardíaca, no entanto, ainda existem controvérsias sobre qual o melhor -bloqueador a ser utilizado e seus efeitos específicos na regulação de Ca2+ intracelular. Quanto aos efeitos do treinamento físico aeróbico na IC, seu efeito é reconhecido na melhora da tolerância aos esforços e qualidade de vida do paciente, o que é atribuído principalmente, a ganhos vasculares e músculos-esqueléticos. Em relação à função cardíaca, em trabalho anterior do nosso laboratório, o treinamento físico aeróbico melhorou a função cardíaca associado à melhora nos transientes de cálcio do miócito cardíaco. Como tanto o treinamento físico como os -bloqueadores apresentaram seus respectivos efeitos positivos, mas diferenciados, na presente tese estudou-se o efeito associado do treinamento físico ao tratamento com -bloqueadores sobre a função cardíaca e o fluxo de cálcio no cardiomiócito. Além disso, comparou-se qual -bloqueador (metoprolol ou carvedilol) seria mais efetivo na associação com o treinamento físico. Dividimos nossa amostra em 6 grupos, todos com IC. Dentre eles, 3 foram mantidos sedentários; salina (S), metoprolol (M) e carvedilol (C) e 3 foram treinados; treinados (T), treinados e tratados com metoprolol (MT) e treinados e tratados com carvedilol (CT). Verificamos que apenas os camundongos com IC treinados melhoraram a tolerância ao esforço, medida por teste máximo em esteira rolante, o que não foi observado no tratamento farmacológico isoladamente. Quanto à função cardíaca, observamos uma melhora da função nos grupos que realizaram treinamento físico ou foram tratados com metoprolol ou carvedilol isoladamente. Nos grupos que associaram as terapias farmacológicas e nãofarmacológica, observamos uma melhora da função apenas no grupo treinado carvedilol associada a um aumento da expressão da SERCA 2, proteína esta, envolvida na recaptação do Ca2+ para o reticulo sarcoplasmático, e, portanto, relacionada ao relaxamento da bomba cardíaca, apesar de não se observar aumento no pico do transiente de cálcio em cardiomiócitos isolados. Em conjunto, os resultados sugerem uma associação preferencial entre o treinamento físico e o carvedilol o que pode trazer implicações clínicas futuras importantes para o tratamento da IC. / In heart failure (HF), structural and functional alterations in myocardium are often paralleled by, defects in intracellular Ca2+ transients.. Within therapeutical strategies for heart failure, it is worth mentioning -blockers and aerobic exercise training. It is known that -blockers improve cardiac function and Ca2+ handling in heart failure. Indeed, -blockers present cardiac antiremodeling effects, but there are many controversies concerning which - blocker is more efficient in HF treatment and which would be its specific effects in Ca2+ regulation. In relation to aerobic exercise training effects in HF, it is important to highlight its positive effects in exercise tolerance and life quality improvement associated with vascular and skeletal muscle gains. We also observed previously that exercise training improves cardiac function associated with improved calcium transients in cardiac myocytes. Taking into consideration the positive impact of both exercise training and -blockers, presently we studied the associative effect of exercise training and -blockers on cardiac function and Ca2+ handling in cardiomyocytes in sympathetic hyperactivity induced HF in mice. We further compared which -blocker (metoprolol or carvedilol) would be more effective to be associated with exercise training. HF mice were assigned into 6 different groups, being 3 of them sedentary: saline (S), metoprolol (M) and carvedilol (C) and 3 exercisetrained: trained (T), trained and treated with metoprolol (MT), and trained and treated with carvedilol (CT). We observed that only HF mice exercise-trained improved exercise tolerance evaluated by maximum exercise test on a treadmill, which was not observed in -blocker treatment alone. Both exercise training and -blockers improved cardiac function evaluated by echocardiography, respectively. When exercise training was associated with -blockers, only HF mice exercise-trained and carvedilol-treated improved cardiac function associated with increased expression of SERCA 2 protein levels, which is involved in sarcoplasmic Ca2+ reuptake and cardiac relaxation. This response was not paralleled by changes in peak Ca2+ transients in isolated cardiac myocytes. Our results provide evidence for a superior effect of exercise training associated with carvedilol for improving cardiac function in HF mice.

Introdução: A disfunção cardíaca relacionada à cirrose acomete pacientes com insuficiência hepática avançada e pode estar associada a complicações como a síndrome hepatorrenal. Diferente do que ocorre na insuficiência cardíaca, em que o tratamento farmacológico com betabloqueadores é reconhecidamente eficaz em reverter o remodelamento cardíaco e aumentar a sobrevida, ainda não foi testada nenhuma modalidade terapêutica que possa bloquear o efeito remodelador e a progressão da disfunção cardíaca nos pacientes com cirrose. Formulamos a hipótese que o uso de betabloqueador poderia ter efeito benéfico sobre as alterações cardíacas morfológicas e funcionais observadas em pacientes com cirrose. Objetivos: O objetivo primário foi avaliar a eficácia do metoprolol na reversão da disfunção cardíaca em pacientes com cirrose não alcoólica. Os objetivos secundários compreenderam: reversão das alterações ecocardiográficas, biomarcadores da ativação neuro-humoral, eletrofisiológicas, eventos clínicos e efeitos adversos. Avaliou-se também o impacto da resposta inotrópica anormal no prognóstico da cirrose. Material e métodos: Conduzimos um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, fase II, com análise \"por intenção de tratar\". Os critérios de inclusão foram cirrose de etiologia não alcoólica, escore MELD entre 10 e 20 pontos e idade entre 18 e 60 anos. Os critérios de exclusão foram doença cardiovascular prévia, doenças sistêmicas com acometimento cardíaco e contraindicação ao uso de betabloqueadores. No momento da inclusão e após 180 dias de tratamento, realizamos avaliação clínica, dosagem de biomarcadores (noradrenalina, troponina, peptídeo natriurético tipo B e atividade da renina plasmática), mensuração indireta da atividade simpática (ECG dinâmico de 24 horas) e ecocardiograma sob estresse com dobutamina. A disfunção cardíaca foi caracterizada pela resposta inotrópica anormal ao eco-estresse (incremento do débito cardíaco <= 30% após o estresse em relação ao basal, medido pela integral velocidadetempo na via de saída do ventrículo esquerdo). O desfecho primário foi definido como o aumento >=30% da resposta inotrópica ao estresse. Os eventos clínicos avaliados como desfecho foram: ascite, síndrome hepatorrenal, encefalopatia, infecções, hemorragia digestiva varicosa, internações e mortalidade. Considerando a possibilidade de erro alfa de 0,05, erro beta de 0,2 e diferença de proporções na melhora da VTI ( >= de 30%) entre os grupos, o tamanho amostral foi estimado em 72 pacientes. O protocolo foi aprovado pela Comissão de ética institucional e registrado na base de dados internacional ClinicalTrials.gov (NCT01676285, acrônimo \"Cardiac Remodeling in cirrhosis - CARE cirrhosis\"). Resultados: No período de junho de 2011 a dezembro de 2013, 478 pacientes com cirrose foram prospectivamente avaliados e 190 preencheram os critérios de elegibilidade, sendo incluídos 125 pacientes. Desses, 78 (62%) apresentaram resposta inotrópica anormal ao estresse farmacológico. Os demais 47 (38%) pacientes com resposta inotrópica normal foram seguidos sem intervenção farmacológica. Os pacientes com resposta anormal foram randomizados para receber tratamento (succinato de metoprolol, n=41 ou placebo, n=37). Três (7,3%) dos pacientes no grupo metoprolol e 9 (24,3%) no grupo placebo apresentaram normalização da resposta inotrópica ao estresse, diferença não estatisticamente significante (p=0,057). Não houve diferença entre os grupos metoprolol e placebo em relação à reversão das alterações ecocardiográficas, laboratoriais e eletrofisiológicas. Não houve diferença quanto aos desfechos clínicos isolados ou combinados na comparação entre metoprolol e placebo: síndrome hepatorrenal n=1 (2,4%) versus n=0, p=0,99; ascite n= 4 (12%) versus n=2 (5,4%), p=0,27; infecções bacterianas n= 2 (4,8%) versus n=2 (5,4%), p=0,94; encefalopatia hepática n= 5 (12,1%) versus n=6 (16.2%), p=0,59, hemorragia varicosa n=0 em ambos os grupos; internações n=6 (14,6%) versus n=8 (21,6%), p=0,45; morte n=5 (12,1%) versus n= 2 (5,4%), p=0,94; respectivamente. Não houve diferença entre metoprolol e placebo em relação ao surgimento de efeitos adversos n=4 (9,7%) versus n=6 (16,2%), respectivamente, p=0,5. Os pacientes no grupo com resposta inotrópica anormal apresentaram maiores taxas de desfechos combinados (26 (33,3%) versus 8 (17,0%), p=0,03) em relação àqueles com resposta inotrópica normal. Conclusão: embora seguro, o metoprolol não foi eficaz na reversão da disfunção cardíaca em pacientes com cirrose não alcoólica. Não houve benefício na terapia com metoprolol em relação aos desfechos ecocardiográficos, laboratoriais, eletrofisiológicos e clínicos, incluindo mortalidade. Os pacientes com resposta inotrópica normal tiveram melhor evolução em relação àqueles com resposta inotrópica anormal / Background: Cardiac dysfunction is found in patients with end-stage liver disease and is implicated in complications such as hepatorenal syndrome. Unlike heart failure, in which beta-blockers are admittedly effective in reversing cardiac remodeling and improving survival, the effect of beta-blockade on the cardiac dysfunction of patients with cirrhotic cardiomyopathy is unknown. We hypothesized that beta-blockers could have a beneficial effect on the morphological and the functional cardiac changes seen in patients with cirrhosis. Aim: To assess the efficacy of metoprolol in the reversal of the cardiac dysfunction in patients with non-alcoholic cirrhosis. Methods: We conducted a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, with an \"intention to treat\" analysis, phase II study. Inclusion criteria were cirrhosis of non-alcoholic etiology, MELD score between 10 and 20 points and age between 18 and 60 years old. Exclusion criteria were previous cardiovascular disease, systemic diseases with cardiac involvement and contraindications to beta-blockers. Clinical assessment, measurements of biomarkers (norepinephrine, troponin, B-type natriuretic peptide and plasma renin activity), 24-hours Holter and stress echocardiography with dobutamine were performed at inclusion and after 180 days of treatment. Cardiac dysfunction was defined by an abnormal inotropic response to stress echo (an increasing in cardiac output <= 30% during peak stress in relation to baseline values, as measured by the left ventricular outflow tract velocity-time integral). Primary end-point was an increase of 30% in the inotropic response. The frequency of ascites, hepatorenal syndrome, encephalopathy, bacterial infections, variceal bleeding, hospitalization and mortality were also assessed. Considering an alpha error of 0.05, a beta error of 0.2, a difference between proportions of improvement of VTI between the groups of 20%, and an anticipated dropout rate of 10%, the sample size was estimated in 72 patients. The protocol was approved by the institutional ethics board and registered in the database ClinicalTrials.gov (NCT01676285 acronym \"Cardiac Remodeling in cirrhosis - cirrhosis CARE\"). Results: From June 2011 to December 2013, 478 patients with cirrhosis were prospectively evaluated. 190 were eligible to participate in the study. From these, 125 met the inclusion criteria and 78 had abnormal inotropic response to pharmacological stress. These 78 patients, who comprise the present series, were randomly assigned to receive treatment (metoprolol succinate, n = 41 or placebo, n = 37). The remaining 47 (38%) patients with normal inotropic response were followed without pharmacological intervention. Three (7.3%) patients in the metoprolol group and 9 (24.3%) in the placebo group achieved normalization of the inotropic response to stress (p = 0.057). There was no difference between metoprolol or placebo with respect to the reversal of the echocardiographic, electrophysiological and laboratory changes. There was no difference in clinical outcomes between the groups: hepatorenal syndrome n = 1 (2.4%) versus n = 0, p = 0.99; ascites n = 4 (12%) versus n = 2 (5.4%), p = 0.27; bacterial infections n = 2 (4.8%) versus n = 2 (5.4%), p = 0.94; hepatic encephalopathy n = 5 (12.1%) versus n = 6 (16.2%), p = 0.59), variceal bleeding n = 0 in both groups; admissions n = 6 (14.6%) versus n=8 (21.6%), p = 0.45; death n=5 (12.1%) versus n=2 (5.4%), p = 0.94; for metoprolol and placebo, respectively. Adverse effects were similar in both groups: metoprolol n = 4 (9.7%) versus placebo n = 6 (16.2%), p = 0.5. Patients in the group with abnormal inotropic response showed higher rates of combined outcomes (26 (33.3%) versus 8 (17.0%), p = 0.03) compared to those with normal inotropic response. Conclusion: Although safe, metoprolol was not effective in reversing the cardiac dysfunction in patients with nonalcoholic cirrhosis. There was neither improvement in echocardiographic, laboratory, and electrophysiological parameters nor in clinical outcomes, including mortality. Abnormal inotropic response was associated with a higher incidence of clinical events

A doença de Chagas, descrita há quase 100 anos por Carlos Chagas, continua sendo um problema de saúde pública na América Latina, com 15 milhões de infectados e 28 milhões de indivíduos susceptíveis. Vários mecanismos fisiopatológicos foram propostos para a progressão da miocardiopatia chagásica crônica, entre eles a denervação simpática. O uso do betabloqueador na insuficiência cardíaca congestiva diminuiu morbidade e mortalidade. Entretanto, nenhum trabalho conclusivo incluiu a miocardiopatia chagásica como etiologia. OBJETIVO: Avaliar o papel do carvedilol na sobrevida e remodelamento miocárdico na miocardiopatia chagásica experimental. MATERIAL E MÉTODOS: Foram avaliados 55 Hamsters Sirius, divididos em grupo controle, grupo infectado com Trypanosoma cruzi com 105 formas tripomastigotas via intraperitoneal e grupo infectado, tratado inicialmente com carvedilol 10 mg/Kg/dia e após 6 meses com 15 mg/Kg/dia em dose única por gavagem. Foi analisado o peso do animal; os diâmetros ventriculares, função sistólica e diastólica obtidas pelo ecocardiograma; a freqüência cardíaca, a duração do QRS, a presença de extra-sístoles e o ritmo cardíaco usando o eletrocardiograma e a avaliação da mortalidade. Após 12 meses os animais sobreviventes foram sacrificados e realizada a quantificação da fração do volume de colágeno intersticial e perivascular no miocárdio. RESULTADO: A razão dos diâmetros diastólico e sistólico pelo tamanho da tíbia não mostrou diferenças estatísticas, apesar de maiores nos grupos infectados. A fração de encurtamento também não mostrou diferença estatística, apesar de menor nos grupos infectados. A fração do volume de colágeno do ventrículo esquerdo e perivascular mostrou maior acúmulo nos grupos infectado e carvedilol em relação ao controle de forma significativa (p<0,001), mas sem diferença nos grupos infectados tratados ou não. A mortalidade foi maior nos grupos infectado e carvedilol (p = 0,001) e não ocorreu diferença entre estes grupos após 12 meses. Na fase aguda (até 100 dias) o grupo carvedilol apresentou melhor sobrevida (p = 0,001) em relação ao infectado. CONCLUSÃO: O carvedilol não mostrou atenuação no remodelamento miocárdico e demonstrou benefício na mortalidade na fase aguda da doença nesse modelo de miocardiopatia chagásica crônica experimental. / Chagas\' disease was described 100 years ago by Carlos Chagas and nowadays it is a public health problem in Latin America yet. There are about 15 million infected people and another 28 million at risk to be infected. Several pathophysiologic mechanisms are suggested to be responsible for the progression of chronic Chagas\' cardiomyopathy. Among them the sympathetic denervation seems to be an important issue. The use of beta blockade regarding heart failure has been proving to improve morbidity and mortality. However, none of these papers included Chagas\' cardiomyopathy as etiology. OBJECTIVES: To evaluate the role of carvedilol upon survival and myocardial remodeling in a Chagas\' cardiomyopathy animal model. MATERIAL AND METHODS: 55 Hamsters Sirius were studied and divided into control group, intraperitoneously infected group with Trypanosoma cruzi and infected group treated with carvedilol 10 mg/Kg/day by gavage which was increased to 15 mg/Kg/day after 6 months. Ventricular diameters, systolic and diastolic left ventricular function were evaluated by 2D-echocardiogram. The heart rate, QRS lasting, premature ventricular complex and cardiac rhythm were analyzed by ECG. We evaluated clinical parameters as the case for body weight. The survival curve was also studied. After 12 months the survivors were sacrificed and the myocardial interstitial and perivascular collagen volume fraction were analyzed. RESULTS: The ratio of diastolic or systolic diameters over tibia length did not show statistical differences although it was larger on infected groups. The fractional shortening also did not show statistical differences although it was decreased on infected groups. The left ventricular collagen volume fraction at the interstitial and perivascular area showed a higher accumulation on infected groups compared to control (p<0.001) but no differences were observed between infected and carvedilol treated animals. The mortality was higher in the infected groups compared to control (p = 0.001) but no differences were observed between infected and carvedilol group during the total time of the experiment. However, when we divided in acute phase (until 100 days) the carvedilol significantly attenuated mortality compared to infected group (p = 0.001). CONCLUSION: Carvedilol did not show benefits regarding myocardial remodeling or total mortality and it did demonstrate a mortality reduction on acute phase of the disease in this experimental model of Chagas\' cardiomyopathy.

Dissertation (Ph.D.)--University of South Florida, 2007. / Includes vita. Includes bibliographical references (leaves 109-141). Also available online.

A doença de Chagas, descrita há quase 100 anos por Carlos Chagas, continua sendo um problema de saúde pública na América Latina, com 15 milhões de infectados e 28 milhões de indivíduos susceptíveis. Vários mecanismos fisiopatológicos foram propostos para a progressão da miocardiopatia chagásica crônica, entre eles a denervação simpática. O uso do betabloqueador na insuficiência cardíaca congestiva diminuiu morbidade e mortalidade. Entretanto, nenhum trabalho conclusivo incluiu a miocardiopatia chagásica como etiologia. OBJETIVO: Avaliar o papel do carvedilol na sobrevida e remodelamento miocárdico na miocardiopatia chagásica experimental. MATERIAL E MÉTODOS: Foram avaliados 55 Hamsters Sirius, divididos em grupo controle, grupo infectado com Trypanosoma cruzi com 105 formas tripomastigotas via intraperitoneal e grupo infectado, tratado inicialmente com carvedilol 10 mg/Kg/dia e após 6 meses com 15 mg/Kg/dia em dose única por gavagem. Foi analisado o peso do animal; os diâmetros ventriculares, função sistólica e diastólica obtidas pelo ecocardiograma; a freqüência cardíaca, a duração do QRS, a presença de extra-sístoles e o ritmo cardíaco usando o eletrocardiograma e a avaliação da mortalidade. Após 12 meses os animais sobreviventes foram sacrificados e realizada a quantificação da fração do volume de colágeno intersticial e perivascular no miocárdio. RESULTADO: A razão dos diâmetros diastólico e sistólico pelo tamanho da tíbia não mostrou diferenças estatísticas, apesar de maiores nos grupos infectados. A fração de encurtamento também não mostrou diferença estatística, apesar de menor nos grupos infectados. A fração do volume de colágeno do ventrículo esquerdo e perivascular mostrou maior acúmulo nos grupos infectado e carvedilol em relação ao controle de forma significativa (p<0,001), mas sem diferença nos grupos infectados tratados ou não. A mortalidade foi maior nos grupos infectado e carvedilol (p = 0,001) e não ocorreu diferença entre estes grupos após 12 meses. Na fase aguda (até 100 dias) o grupo carvedilol apresentou melhor sobrevida (p = 0,001) em relação ao infectado. CONCLUSÃO: O carvedilol não mostrou atenuação no remodelamento miocárdico e demonstrou benefício na mortalidade na fase aguda da doença nesse modelo de miocardiopatia chagásica crônica experimental. / Chagas\' disease was described 100 years ago by Carlos Chagas and nowadays it is a public health problem in Latin America yet. There are about 15 million infected people and another 28 million at risk to be infected. Several pathophysiologic mechanisms are suggested to be responsible for the progression of chronic Chagas\' cardiomyopathy. Among them the sympathetic denervation seems to be an important issue. The use of beta blockade regarding heart failure has been proving to improve morbidity and mortality. However, none of these papers included Chagas\' cardiomyopathy as etiology. OBJECTIVES: To evaluate the role of carvedilol upon survival and myocardial remodeling in a Chagas\' cardiomyopathy animal model. MATERIAL AND METHODS: 55 Hamsters Sirius were studied and divided into control group, intraperitoneously infected group with Trypanosoma cruzi and infected group treated with carvedilol 10 mg/Kg/day by gavage which was increased to 15 mg/Kg/day after 6 months. Ventricular diameters, systolic and diastolic left ventricular function were evaluated by 2D-echocardiogram. The heart rate, QRS lasting, premature ventricular complex and cardiac rhythm were analyzed by ECG. We evaluated clinical parameters as the case for body weight. The survival curve was also studied. After 12 months the survivors were sacrificed and the myocardial interstitial and perivascular collagen volume fraction were analyzed. RESULTS: The ratio of diastolic or systolic diameters over tibia length did not show statistical differences although it was larger on infected groups. The fractional shortening also did not show statistical differences although it was decreased on infected groups. The left ventricular collagen volume fraction at the interstitial and perivascular area showed a higher accumulation on infected groups compared to control (p<0.001) but no differences were observed between infected and carvedilol treated animals. The mortality was higher in the infected groups compared to control (p = 0.001) but no differences were observed between infected and carvedilol group during the total time of the experiment. However, when we divided in acute phase (until 100 days) the carvedilol significantly attenuated mortality compared to infected group (p = 0.001). CONCLUSION: Carvedilol did not show benefits regarding myocardial remodeling or total mortality and it did demonstrate a mortality reduction on acute phase of the disease in this experimental model of Chagas\' cardiomyopathy.

Orientador: Cláudia Herrera Tambeli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T16:27:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Favaro-Moreira_NadiaCristina_D.pdf: 14440949 bytes, checksum: 19ac7e9f7196c13dfd756bd4150b1456 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Disfunção temporomandibular (DTM) é um termo coletivo que abrange uma série de problemas clínicos que envolvem os músculos mastigatórios e a articulação temporomandibular (ATM) e está comumente associada à inflamação. Apesar de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) serem frequentemente utilizados no controle de dor inflamatória, sabe-se que a dor inflamatória possui um componente simpático que pode predominar em casos menos responsivos a tratamentos com AINEs. Portanto, os objetivos deste estudo foram: (i) avaliar se os hormônios gonadais modulam a resposta antinociceptiva ao bloqueio dos ?-adrenoreceptores (ARs) na ATM de ratos, (ii) avaliar se um e três dias de tratamento com o ?-bloqueador não seletivo para AR ?1 e ?2 nadolol reduzem a dor em pacientes com DTM significativamente mais do que o placebo, (iii) avaliar se as mulheres experimentam relativamente maior benefício com o tratamento com nadolol que os homens dependendo do seu estado hormonal, e (iv ) comparar o efeito do nadolol com o efeito do ibuprofeno. O primeiro objetivo foi desenvolvido em ratos machos e fêmeas, intactos ou gonadectomizados (com ou sem reposição hormonal) através da coadministração de formalina e antagonista específico para AR ?1 , ?2 e ?3 na região da ATM. O comportamento nocieptive foi quantificado e utilizado para a análise estatística. Para o segundo objetivo Nadolol (40 mg/dia), ibuprofeno (400 mg/dia) ou placebo foi administrado em 27 mulheres que não usam contraceptivo oral (CO), 28 mulheres usando CO e 29 homens, que estavam de acordo com os Critérios Diagnósticos para Pesquisa (Research Diagnostic Chriteria) para DTM. Eles completaram um estudo cruzado, aleatorizado, duplo-cego e com controle placebo. As mulheres participaram durante três meses (durante a fase menstrual e durante a fase peri-ovulatória em mulheres que não usam CO, e durante a fase menstrual e durante a fase de uso do CO em mulheres usando CO), em um total de 6 etapas de análise ( 2 por mês), e homens participaram durante um mês com três etapas de análise com um período de 6 dias entre cada etapa. Cada etapa consistiu de uma avaliação de basal e duas avaliações durante o tratamento, uma no primeiro e o outra no terceiro dia de tratamento. A dor foi avaliada por meio da utilização da escala visual analógica (VAS) e as comparações foram feitas através do pré-tratamento (basal), o primeiro e o terceiro dia de intervenção (pós-tratamento). O bloqueio dos ARs ? reduz significativamente a nocicepção da ATM em ratos machos e fêmeas, mas as fêmeas são mais sensíveis. Os hormônios gonadais reduziram a resposta ao bloqueio de ARs ? na ATM de machos e fêmeas. No estudo em humanos um e três dias de tratamento com nadolol ou ibuprofeno produz uma analgesia em mulheres e homens significativamente maior que placebo, mas as mulheres são mais sensíveis independente do estado hormonal. Em resumo, estes dados demonstram que os hormonios sexuais podem modular o efeito analgésico de bloqueadores de ARs ? dependendo dos níveis séricos dos hormonios gonadais, do subtipo de ARs ? ativado e da dose de droga administrada. A maior eficácia no tratamento da dor em mulheres é clinicamente relevante uma vez que a DTM é mais prevalente e mais severa em mulheres do que em homens / Abstract: Temporomandibular disorder (TMD) is a collective term embracing a number of clinical problems that involve the masticatory muscles, and the temporomandibular joint (TMJ), commonly associated with inflammation. Despite anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are frequently used in the control of inflammatory pain, it is well known that inflammatory pain has a sympathetic component that might predominate in the cases less responsive to NSAIDs treatments. Therefore, the aims of this study were: (i) to evaluate whether gonadal hormones modulate the antinociceptive responsiveness to the blockade of ?-adrenoreceptors (ARs) in the TMJ of rats, (ii) to evaluate whether one and three days of treatment with the nonselective ?1 and ?2-AR antagonist nadolol would reduce clinical pain symptoms in TMD patients significantly more than placebo, (iii) to evaluate whether women would experience relatively greater benefit from nadolol than men depending on their hormonal status, and (iv) compared the effect of nadolol with the effect of ibuprofen. The first aim was developed in male and female rats, intact or gonadectomized (with or without hormone replacement), by coadministration of formalin and specific antagonist for ?1, ?2 and ?3-ARs in the TMJ region. The nocieptive behavior was quantified and used for estatistical analysis. For the second aim Nadolol (40 mg/day), ibuprofen (400 mg/day) or placebo was administrated in 27 women not using oral contraceptive (OC), 28 women using OC, and 29 men which met the Research Diagnostic Criteria for TMD. They completed a randomized, crossover, double¿blind, placebo controlled study. Women participated for three months (during menstrual phase and during peri-ovulatory phase in women not using OC, and during menstrual phase and during OC using phase in women using OC) in a total of 6 stages of analysis (2 per month), and men participated for one month whith three stages of analysis and 6 days of wash out. Each stage consisted of a baseline evaluation and two evaluations during treatment, one on the first and the other on the third day of treatment. Clinical pain ratings were obtained by Visual Analog Scale (VAS) and comparisons were made across the pre-treatment (baseline), the first and the third day of intervention (post-treatment). Blockade of ?-ARs significantly reduce the TMJ nociception in male and female rats, but females are more responsive. The gonadal hormones reduce the responsiveness to the blockade of ?-ARs in the TMJ of males and females rats. In the human study one and three days of treatment with nadolol or ibuprofen produces analgesia in TMD women and men significantly more than placebo, but women are more responsive independent of their hormonal status. In summary, these data demonstrate that gonadal hormones can modulate the analgesic effect of ?-ARs blockers depending on the gonadal hormones serum levels, on the ?-ARs activated subtype and on the dose of drug administered. The greater treatment efficacy in women is of clinical relevance since TMD is more prevalent and severe in women than in men / Doutorado / Fisiologia Oral / Doutora em Odontologia

The advent of intravenous thrombolytic agents has revolutiontzed the management of patients with acute myocardial infarction and has dramatically altered the morbidity and mortality associated with this condition. The aims of this study in patients presenting with acute myocardial infarction and treated with thrombolytic agents are: 1. To evaluate the efficacy of thrombolytic agents used at Groote Schuur Hospital in terms of (a) patency of the infarct related artery; ( b) short and long-term mortality. 2. To assess the feasibility and safety of combining intravenous beta-adrenergic blockade with intravenous thrombolytic therapy in patients presenting with acute nyocardial infarction. 3. To assess the need for coronary angiography in all patients treated with thrombolytic agents for acute myocardial infarction. 4. To assess the effect on mortality of offering coronary angioplasty or coronary artery bypass grafting only to those patients manifesting spontaneous or inducible ischaemia post infarction.