No / Determining bioequivalence for solution pressurized metered dose inhalers (pMDI) is difficult because the critical characteristics of such products are poorly defined. The aim of this study was to elucidate the non-aerodynamic properties of the emitted aerosol particles from two solution pMDI products that determine their biopharmaceutical differences after deposition. Novel particle capture and analysis techniques were employed to characterize the physicochemical and biopharmaceutical properties of two beclomethasone dipropionate (BDP) products: QVAR and Sanasthmax. The BDP particles emitted from the Sanasthmax inhaler were discernibly different those emitted from QVAR in terms of size (50% larger, less porous), solid state (less crystalline) and dissolution (20-fold slower). When deposited onto the surface of respiratory epithelial cell layers, QVAR delivered ∼50% more BDP across the cell layer in 60 min than Sanasthmax. Biopharmaceutical performance was not attributable to individual particle properties as these were manifold with summative and/or competing effects. The cell culture dissolution− absorption model revealed the net effect of the particle formed on drug disposition and was predictive of human systemic absorption of BDP delivered by the test inhalers. This illustrates the potential of the technique to detect the effect of formulation on the performance of aerosolized particles and contribute to assessment of bioequivalence. / This work was in part funded by a grant from the Safety and Environmental Assurance Centre, Unilever Colworth, U.K. Particle sizing was performed by Steve Ingham, Institute of Pharmaceutical Science, King’s College London.

Ein großes Hindernis für die Anwendbarkeit von oxidischen Perowskiten in elektrotechnischen oder spintronischen Applikationen, ist die Größe der spezifischen Temperaturen, bei der die physikalischen Phänomene, wie Ferromagnetismus oder Hochtemperatur-Supraleitung, beobachtet werden können. Die physikalischen Eigenschaften der Perowskite zeigen eine Abhängigkeit von der Ordnung der verschiedenartigen Metallionen in mehrkomponentigen Systemen. Die Abhängigkeit ergibt sich durch den Einfluss der Metallionen auf die Elektronenkonfiguration und elastischen Verspannung innerhalb des Materials. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von der Kontrolle der Füllung und der Bandbreite der elektronischen Bänder im Material durch die Wahl der Metallionen. Die Zielsetzung dieser Arbeit ist die Präparation und Charakterisierung von künstlich A-Platz geordneten schmal- und breitbandigen Manganat Dünnfilmen als auch von natürlich B-Platz geordneten ferro-/ferrimagnetischen doppelperowskitischen Dünnfilmen. Für die Präparation der dünnen Schichten wurde die unkonventionelle Metallorganischen Aerosol Deposition (MAD) verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass diverse künstlich oder natürlich Kationengeordnete Perowskite mit der MAD Technologie präpariert werden können. Die lagenweise A-Platz Ordnung in Manganaten führt, über die Modulation der Gitterverspannung und der Elektronenbesetzung im eg-Band der Manganionen, zu modifizierten elektronischen und magnetischen Eigenschaften. In schmalbandigen CMR Manganaten wurde die PS und somit der CMR über die Ordnung beeinflusst, während in breitbandigen CMR Manganaten ein Weg aufgezeigt werden konnte, der zu Übergangstemperaturen TC > 370K führen kann. In geordneten, ferromagnetischen Doppelperowskiten wurde der Einfluss und die Anwesenheit von Antiphasen-Grenzen dargelegt. Über die Einführung einer aktiven Valenz-Kontrolle, konnte die Präparation von halbmetallischen, ferrimagnetischen Doppelperowskiten mit der MAD Technologie ermöglicht werden.

La délivrance de médicaments lors de la mise en œuvre de thérapies inhalées est dépendante de nombreux facteurs. Parmi ceux-ci la morphologie des voies aériennes supérieures(VAS) et en particulier celle de la région glottique est déterminante dans les mécanismes de dépôt de particules par impaction inertielle. Dans le cadre de ce travail, il est examiné d’une part la dynamique glottique durant différentes modalités de respiration et d’autre part déterminé numériquement l’effet de ces mouvements et des conditions de respiration associées sur le dépôt des aérosols dans les VAS.Une étude clinique a été menée dans un premier temps sur un panel de 20 sujets sains (10 hommes et 10 femmes) au sein du service ORL de l’hôpital de la Timone à Marseille pour déterminer le mouvement glottique durant différentes tâches de ventilation allant d’une respiration normale avec moins de 20 cycles/min à une ventilation accélérée jusqu’à 90 cycles/min. L’acquisition des mouvements glottiques a été réalisée par imagerie numérique durant un examen de laryngoscopie avec mesure simultanée des débits associés aux différentes tâches de respiration.Les mesures expérimentales montrent que la géométrie glottique varie pendant la respiration en fonction de la tâche de respiration, du volume courant et de la fréquence respiratoire. Une étude statistique a permis d’isoler deux comportements types l’un où l’aire glottique demeure sensiblement constante durant la respiration et l’autre ou une variation de cette même aire est observée. Sur ce dernier groupe d’individus la variation d’aire maximale observée sur les hommes est de 26%, l’ouverture maximale étant atteinte durant la phase d’inspiration et l’aire minimale durant l’expiration.Ces résultats, ainsi que des données anatomiques, ont permis de construire un modèle géométrique idéalisé des VAS. Ce modèle reproduit fidèlement les principales singularités des voies extrathoraciques en apportant un grand soin à la description de la région glottique. Le transport et le dépôt d’aérosols dans ce modèle a été étudié en ayant recours à des simulations numériques3D de l’écoulement cyclique. Une étude paramétrique a permis d’évaluer l’influence sur le dépôt de l’écoulement cyclique, de la nature du gaz porteur (Air vs mélange d’hélium-oxygène), de la prise en compte de la dynamique glottique et de la taille des particules.Les résultats mettent principalement en évidence une nette diminution de la part extrathoracique du travail respiratoire lors de l’emploi du mélange He-O2 et un écoulement de type jet en aval de la glotte durant l’inspiration associé à une recirculation sous le plancher glottique. Le mécanisme de dépôt principal étant l’impaction inertielle (pour les tailles des particules 1 - 10μm)le zone principale de dépôt est situé dans l’oropahrynx, quelles que soient les conditions pendant inspiration. La fraction de dépôt augmente rapidement avec le diamètre des particules atteignant près de 80% pour les particules de 10μm et diminuer deux fois pour He-O2 en comparaison avec air.Finalement, la dynamique du dépôt ne varie pas de façon significative entre le modèle où la glotte est considérée comme statique et celle où elle est mobile. Donc, dans les conditions de respiration normal le mouvement de la glotte peut être négligé. / During inhaled therapies several factors limits the amount of drug delivered to the lungs. E.g. the upper airways morphology and in particular the glottis, defined by the vocal-fold aperture, causes upper airways to narrow in a minimal cross section, which is determinant on aerosol depo­ sition by inertial impaction. This thesis aims to (i) investigate evolution of the glottal area during breathing, and (ii) predict the effects of a dynamic glottis and realistic airflow conditions on the aerosol deposition in upper airways using three-dimensional simulations.First, a clinical study was conducted on 20 healthy volunteers (10 males and 10 females) to explore the glottal motion during several specifie slow (below 20 cycles/min) and rapid breathing tasks (up to 90 cycles/min). The breathing was investigated simultaneously for the glottal area variations using laryngoscopie video recordings and for airflow rate using oral flowmeter.The experimental measurements showed that the glottal geometry observed during a breathing cycle can be extremely variable depending on the respiratory phase, tidal volume, and breathing frequency. Testing the dynamic behaviour of the glottis during breathing, two groups of subjects were identified: one with relatively constant glottal area and other with significant variations. In average, the variations for the latter group of subjects was observed for males at 26% comparing maximale and minimal glottal opening during inspiration and expiration respectively.The results of the clinical study together with anatomical morphological data served to create a madel with idealised geometry of upper airways. This madel represents the major geometrical characteristics of upper airways with special interest in the glottal region. Transport and deposition of aerosols was studied using 3D numerical cyclic simulations and parametrical analysis allowed to evaluate the influence of the cyclic flow, glottal dynamics, type of carrier gas (air or helium-oxygen mixture) and particle size on the deposition of aerosols in the upper airways.The numerical simulations demonstrated significant decrease of respiration work with He-02 and jet-like flow with recirculation zone in the oro-pharynx and downstream the glottal plane. The principal deposition mechanism is inertial impaction (for the particle diameters 1 - lOiJ.m) with most significant deposition region in the oro-pharynx. Important parameters for deposition are the particle size and the nature of carrier gas. For He-02 the deposition reaches two times smaller values than for air and the fraction of deposited particles increases significantly with diameter, reaching 80% of deposited efficiency for 10 iJ.m particles. Finally, the CFD results demonstrated negligible differences in aerosol transport and deposition between different glottal characteristics. Therefore, in normal breathing conditions the glottal motion can be neglected

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第24632号 / 工博第5138号 / 新制||工||1982(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科物質エネルギー化学専攻 / (主査)教授 安部 武志, 教授 作花 哲夫, 教授 陰山 洋 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

Human health is significantly influenced by inhaled aerosols. Insight to the aerosol transport and deposition mechanisms is a prerequisite for both, toxicological protection against harmful particles and efficient application of inhaled therapeutic aerosols. The purpose of this doctoral thesis was to gain new knowledge of this topic on the basis of in vitro measurements. Phase-Doppler Anemometry was chosen for aerosol transport measurement, for it allows simultaneous measurement of particle size and velocity. Results were processed by means of statistical methods and frequency analysis. Deposition of spherical aerosol particles was measured by Positron Emission Tomography, while deposition of fibrous aerosol was measured by Phase-Contrast Microscopy combined with automated image analysis. All experiments were performed on physical models created on the basis of the real lung geometry. New knowledge of flow characteristics, transition from laminar to turbulent flow, effect of breathing pattern or particle size on aerosol transport and deposition in human lungs are outcomes of this work. Significant effect of the oral cavity was ascertained due to comparison of aerosol deposition in realistic and semi-realistic model with cylindrical smooth walls. Acquired data not merely extended our knowledge of aerosol behavior in lungs but it can also be used for validation of numerical simulations.

Several experiments were designed for utilization of fluorescence spectroscopy as a method of aerosol particle detection in a model of lungs. One of the experiments was to arranged use luminescent properties of DEHS (bis(2-ethylhexyl)decandioate) for calculating aerosol deposition. The outcome of this experiment was confirmation of clusters existence, which causes luminescence of DEHS. But the luminescence is not enough dependent on concentration and as such is not suitable for calculation of aerosol deposition. As the next experiment DEHS-fluorescein particles were generated by condensation monodisperse aerosol generator (CMAG), where water was used instead of isopropyl alcohol as a solvent. By this alteration the negative influence of DEHS was eliminated, which caused results refinements of aerosol deposition. Generation of fluorescein sodium salt particles by small-scale powder disperser (SSPD) was designed as a last experiment. The lower deposition efficiency measured by this method was caused by particles polydispersion. Photo records were used for documentation of Hot-spots. Outcomes of this study are new knowledge of fluorescence spectroscopy utilization for study of aerosol deposition and possibilities of fluorescent aerosol particles generation. Acquired data can serve for knowledge extension of possible detection methods for aerosol particles in the model of lung and can serve for validation of numerical simulations.

Human health is significantly influenced by inhaled aerosols. Insight to the aerosol transport and deposition mechanisms is a prerequisite for both, toxicological protection against harmful particles and efficient application of inhaled therapeutic aerosols. The purpose of this doctoral thesis was to gain new knowledge of this topic on the basis of in vitro measurements. Phase-Doppler Anemometry was chosen for aerosol transport measurement, for it allows simultaneous measurement of particle size and velocity. Results were processed by means of statistical methods and frequency analysis. Deposition of spherical aerosol particles was measured by Positron Emission Tomography, while deposition of fibrous aerosol was measured by Phase-Contrast Microscopy combined with automated image analysis. All experiments were performed on physical models created on the basis of the real lung geometry. New knowledge of flow characteristics, transition from laminar to turbulent flow, effect of breathing pattern or particle size on aerosol transport and deposition in human lungs are outcomes of this work. Significant effect of the oral cavity was ascertained due to comparison of aerosol deposition in realistic and semi-realistic model with cylindrical smooth walls. Acquired data not merely extended our knowledge of aerosol behavior in lungs but it can also be used for validation of numerical simulations.

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Zur Präparation von hochwertigen Heterostrukturen aus Übergangsmetallperowskiten wurde eine Anlage zur metallorganischen Aerosol-Deposition mit Wachstumskontrolle durch in-situ Ellipsometrie aufgebaut. Durch numerische Anpassung der in-situ Ellipsometrie kann man den beim Wachstum stattfindenden Transfer der $ e_{g} $-Elektronen zwischen unterschiedlich dotierten Perowskit-Manganaten erfassen. Im Verlauf des Wachstums von Übergittern aus $ \mathrm{LaMnO_{3}} $ (LMO) und $ \mathrm{SrMnO_{3}} $ (SMO) variiert die Längenskala, über die die $ e_{g} $-Elektronen delokalisieren, in einem Bereich von $ 0.4\, \mathrm{nm} $ bis $ 1.4 \, \mathrm{nm} $. Mit der neu eingeführten Atomlagenepitaxie (ALE) kann man die Chemie von Perowskit-Grenzflächen vollständig definieren. Am Beispiel von gestapelten $ \mathrm{SrO-SrTiO_{3}} $ (STO) Ruddlesden-Popper-Strukturen und LMO/SMO-Übergittern wird dieses Verfahren erprobt. Mit der in-situ Ellipsometrie kann man Defekte in der SrO-STO-Abfolge vorhersagen, die in anschließenden strukturellen Untersuchungen mit Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) erkennbar sind. Außerdem lässt sich die Sr/Ti-Stöchiometrie mit einer Genauigkeit von $ 1.5\, \mathrm{\%} $ festlegen. In Bezug auf das Wachstum von LMO und SMO kann man über die in-situ Ellipsometrie Veränderungen der Mn-Valenzen erkennen und so auf ein zweidimensionales Wachstum jeder halben Perowskitlage schließen. Die in dieser Arbeit etablierte Depositionstechnologie erlaubt das systematische Studium der magnetischen Eigenschaften von Heterostrukturen aus verschieden dotierten Lanthan-Strontium-Manganaten ($ \mathrm{La_{1-x}Sr_{x}MnO_{3}} $ (LSMO(x)). Zunächst wird das magnetische Verhalten von Doppellagen aus dem ferromagnetischen LSMO(0.3) und verschiedenen antiferromagnetischen LSMO(x)-Lagen ($ x=0.6-1.0 $) untersucht. Für $ x>0.6 $ beobachtet man ein erhöhtes Koerzitivfeld und eine Verschiebung der Hysterese entlang der Feldachse (exchange bias (EB)). Als Funktion der Sr-Dotierung zeigen die durch das STO-Substrat verspannten LSMO(x)-Filme einen Übergang vom Antiferromagneten des G-Typs ($ x>0.95 $) zum Antiferromagneten des A-Typs ($ x \leq 0.95 $). Dieser Übergang wird von einer Halbierung der EB-Amplitude begleitet. Für LSMO(0.3)/SMO-Strukturen registriert man eine Abnahme der EB-Amplitude, wenn die epitaktischen Verzerrungen mit zunehmender Dicke der SMO-Lagen relaxieren. Bei Änderungen der tetragonalen Verzerrung der Manganat-Filme kommt es zu einer Modifikation der Balance zwischen den magnetischen Kopplungen in der Filmebene und senkrecht dazu. Dadurch verändern sich die Eigenheiten des Spin-Glases an der Grenzfläche und damit das magnetische Verhalten der Heterostruktur. LMO/SMO-Übergitter auf STO (001) zeigen eine zuvor noch nicht beobachtete Phänomenologie. Wenn die LMO/SMO-Bilagendicke $ \Lambda $ 8 Monolagen übersteigt, bemerkt man zwei separate ferromagnetische Signaturen. Die Tieftemperaturphase (LTP) hat eine Curie-Temperatur $ T_{C}^{L}=180\, \mathrm{K}-300 \, \mathrm{K} $, die mit $ \Lambda $ kontinuierlich abfällt, die Hochtemperaturphase (HTP) hat eine Curie-Temperatur $ T_{C}^{H}=345 \, \mathrm{K} \pm 10 \, \mathrm{K} $, die keine systematische Abhängigkeit von $ \Lambda $ besitzt. LTP und HTP sind magnetisch entkoppelt. Das Skalierungsverhalten des magnetischen Momentes der HTP mit der Bilagendicke und der Zahl von Wiederholungen der LMO/SMO-Einheit deutet auf einen Grenzflächencharakter der HTP. Außerdem besitzt die HTP eine große magnetische Anisotropieenergie, die Literaturwerte für dünne Manganatfilme um zwei Größenordnungen übersteigt. Beim Wachstum auf $ \mathrm{(La_{0.3}Sr_{0.7}) (Al_{0.65}Ta_{0.35})O_{3}} $ (LSAT), das eine kleinere Gitterkonstante als STO besitzt, verschwindet die HTP. Zur Erklärung der HTP stellt man ein Modell vor, bei dem die HTP an der chemisch scharfen SMO/LMO-Grenzfläche lokalisiert ist. Das STO-Substrat führt zu epitaktischen Zugspannungen, die die $ e_{g} $-Elektronen in den an den SMO/LMO-Grenzflächen befindlichen $ \mathrm{MnO_{2}} $-Lagen auf die $ d_{x^{2}−y^{2}} $-Orbitale zwingen. Dadurch ist der Austausch zu den in c-Richtung benachbarten $ \mathrm{MnO_{2}} $-Lagen sehr schwach und der magnetische Austausch findet vorwiegend in der Ebene statt. Durch den Ladungstransfer liegt in der $ \mathrm{MnO_{2}} $-Lage an der SMO/LMO-Grenzfläche ein $ \mathrm{Mn^{4+}} $-Anteil von $ x \approx 0.4 $ vor. Durch den Doppelaustausch bildet sich in dieser Ebene dann eine zweidimensionale ferromagnetische Phase, die die HTP darstellt.

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