Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Direito, 2008. / Submitted by Ruthléa Nascimento (ruthlea@bce.unb.br) on 2008-10-24T15:42:24Z No. of bitstreams: 1 2008_AlvaroLuisAraujoCiarlini.pdf: 863542 bytes, checksum: 5727114f1dca64e456d0bfebaeacf7ac (MD5) / Approved for entry into archive by Georgia Fernandes(georgia@bce.unb.br) on 2008-12-01T10:36:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AlvaroLuisAraujoCiarlini.pdf: 863542 bytes, checksum: 5727114f1dca64e456d0bfebaeacf7ac (MD5) / Made available in DSpace on 2008-12-01T10:36:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AlvaroLuisAraujoCiarlini.pdf: 863542 bytes, checksum: 5727114f1dca64e456d0bfebaeacf7ac (MD5) / O direito à saúde, no Brasil, tem sido afirmado como algo referido a uma ordem suprapositiva de valores, à vista de seu caráter fundamental. Por outro lado, convive com essa postura, uma outra que lhe é diametralmente oposta, fundamentada na escassez de recursos orçamentários que permitam levar adiante os direitos fundamentais sociais. Ao largo da oposição entre o tudo e o nada quanto ao atendimento aos direitos prestacionais, surge ainda a constatação de que o substancialismo, hoje adotado como o pr incipal marco decisório em nossos Tribunais Superiores , reforça a posição de um indesejável protagonismo do Poder Judiciário na esfera social, subtraindo desta sua indispensável autonomia e pondo em risco, por conseguinte, a possibilidade de realização de um ambiente democrático e plural. O antagonismo entre essas posturas, assim, deve ser vertido em agonismo, a fim de mirar a possibilidade de encontrar um equilíbrio entre a autonomia e o bem-estar , a fim de que a afirmação deste não importe no sacrifício daquela. _______________________________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The social right to health in Brazil has been presented as something referred to a suprapositive order of values, taking into consideration its fundamental character. On the other hand , it must be confronted with a different approach, based on the scarcity of budget resources to enforce social rights in general. Apart from the need to concretize these rights, there is the evidence that substantialism, adopted in most cases by our courts, strengt hens an undesirable judicial protagonism imposed on social spheres, whose autonomy is then subtracted, preventing the achievement of a plural and democratic environment. The antagonism exposed by these two positions must, therefore, become agonism in order to attain a balance between autonomy and w ell-being.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A tese aqui apresentada almeja contribuir para a secular polêmica que recobre o ideal democrático. Com este propósito, buscar-se-á delinear, a partir das contribuições de Chantal Mouffe e Ernesto Laclau, o que poderia ser entendido como um modelo agonístico de democracia, operando, primeiramente, um breve resgate do espectro conceitual que o circunda, cujos extremos podem ser encontrados nas obras de Jürgen Habermas e Carl Schmitt, em relação às quais, segundo a hipótese perseguida ao longo do prólogo e do primeiro capítulo, tal modelo assumiria feições sintéticas. Em seguida, o agonismo será utilizado como ferramenta heurística mobilizada para responder à seguinte pergunta: o governo de Hugo Chávez representa uma ruptura ou uma continuidade, conquanto ao regime jurídico-político que o precedera? De acordo com este objetivo, no curso do segundo e do terceiro capítulos será construída uma narrativa que visa a atender ao desdobramento da hipótese central deste trabalho acerca da pertinência do modelo agonístico de democracia, entendido como ferramenta analítica particularmente adequada ao estudo do fenômeno chavista. Tal suposição, por sua vez, desdobrar-se-á em dois eixos intrinsecamente relacionados: um descritivo e outro normativo. No tocante ao primeiro, os esforços concentrar-se-ão na demonstração da adequação do conceito laclauniano de populismo para o entendimento do tipo de vínculo representativo estabelecido entre Hugo Chávez e seus eleitores. Quanto ao segundo eixo, espera-se ressaltar, através das considerações de Laclau mas, principalmente, Mouffe, os riscos inerentes a este tipo de representação, assim como possíveis formas de contorná-los. / The thesis presented here aims to contribute to the secular controversy covering the democratic ideal. To this end, I will seek to outline, based on contributions of Ernesto Laclau and Chantal Mouffe, what might be understood as an agonistic model of democracy. This will be done, first, by rescuing the conceptual spectrum that surrounds this model, whose boundaries can be found in the works of Jürgen Habermas and Carl Schmitt, in respect of whom it acquires synthetic features, according to the hypothesis to be pursued in the prologue and the first chapter. Then agonism will be used as a heuristic tool mobilized to answer the following question: Concerning the legal-political order that precedes it, is Hugo Chavezs government a rupture or a continuation ? In accordance to this goal, through the second and third chapters, a narrative will be constructed aiming at the development of the central hypothesis of this study about the relevance of the agonistic model of democracy, perceived as an analytical tool particularly appropriate for the study of the chavist phenomenon. This assumption, in turn, shall be developed in two closely related axes: one descriptive, one normative. Regarding the first one, the focus will be on demonstrating the appropriateness of the Laclaunian concept of populism to the understanding of the type of representative bond established between Hugo Chavez and his voters. Finally, on the second axis, through considerations of Laclau, but mainly Mouffe, some risks inherent in this kind of representation will be pointed out, as well as possible ways to counteract them.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A tese aqui apresentada almeja contribuir para a secular polêmica que recobre o ideal democrático. Com este propósito, buscar-se-á delinear, a partir das contribuições de Chantal Mouffe e Ernesto Laclau, o que poderia ser entendido como um modelo agonístico de democracia, operando, primeiramente, um breve resgate do espectro conceitual que o circunda, cujos extremos podem ser encontrados nas obras de Jürgen Habermas e Carl Schmitt, em relação às quais, segundo a hipótese perseguida ao longo do prólogo e do primeiro capítulo, tal modelo assumiria feições sintéticas. Em seguida, o agonismo será utilizado como ferramenta heurística mobilizada para responder à seguinte pergunta: o governo de Hugo Chávez representa uma ruptura ou uma continuidade, conquanto ao regime jurídico-político que o precedera? De acordo com este objetivo, no curso do segundo e do terceiro capítulos será construída uma narrativa que visa a atender ao desdobramento da hipótese central deste trabalho acerca da pertinência do modelo agonístico de democracia, entendido como ferramenta analítica particularmente adequada ao estudo do fenômeno chavista. Tal suposição, por sua vez, desdobrar-se-á em dois eixos intrinsecamente relacionados: um descritivo e outro normativo. No tocante ao primeiro, os esforços concentrar-se-ão na demonstração da adequação do conceito laclauniano de populismo para o entendimento do tipo de vínculo representativo estabelecido entre Hugo Chávez e seus eleitores. Quanto ao segundo eixo, espera-se ressaltar, através das considerações de Laclau mas, principalmente, Mouffe, os riscos inerentes a este tipo de representação, assim como possíveis formas de contorná-los. / The thesis presented here aims to contribute to the secular controversy covering the democratic ideal. To this end, I will seek to outline, based on contributions of Ernesto Laclau and Chantal Mouffe, what might be understood as an agonistic model of democracy. This will be done, first, by rescuing the conceptual spectrum that surrounds this model, whose boundaries can be found in the works of Jürgen Habermas and Carl Schmitt, in respect of whom it acquires synthetic features, according to the hypothesis to be pursued in the prologue and the first chapter. Then agonism will be used as a heuristic tool mobilized to answer the following question: Concerning the legal-political order that precedes it, is Hugo Chavezs government a rupture or a continuation ? In accordance to this goal, through the second and third chapters, a narrative will be constructed aiming at the development of the central hypothesis of this study about the relevance of the agonistic model of democracy, perceived as an analytical tool particularly appropriate for the study of the chavist phenomenon. This assumption, in turn, shall be developed in two closely related axes: one descriptive, one normative. Regarding the first one, the focus will be on demonstrating the appropriateness of the Laclaunian concept of populism to the understanding of the type of representative bond established between Hugo Chavez and his voters. Finally, on the second axis, through considerations of Laclau, but mainly Mouffe, some risks inherent in this kind of representation will be pointed out, as well as possible ways to counteract them.

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs), também chamados de receptores 7TM, são conhecidos por regular virtualmente todos os processos fisiológicos em mamíferos e cerca de 40% de todas as drogas comerciais agem através destes receptores. A sinalização mediada por eles é classicamente atribuída à proteína G, que é ativada pela troca de GDP por GTP, promovendo a separação das subunidades G e G, e leva à produção de mensageiros secundários como cAMP, Ca2+ e DAG. Após a resposta os GPCRs são fosforilados pelas quinases de GPCRs (GRKs), sinalizando para recrutamento das -arrestinas citoplasmáticas, que por sua vez desencadeiam a formação de endossomos internalizando e dessensibilizando o receptor. Entretanto, estudos mostram que este endossomo, contendo o complexo ligante-receptor--arrestina, pode interagir com proteínas sinalizadoras no citoplasma desencadeando vias de sinalização independentes de proteína G. Recentemente foram descritos para diferentes receptores, ligantes capazes de ativar seletivamente uma das duas vias, proteína G ou -arrestina, chamados agonistas seletivos. O receptor AT1 é um GPCR particularmente interessante no estudo do agonismo seletivo, tanto por sua vasta expressão em tecidos quanto pelo conhecimento de agonistas seletivos já estabelecidos, tais como os ligantes SII e TRV120027. O objetivo deste trabalho foi analisar comparativamente os perfis de sinalização decorrente da ativação de AT1 por SII ou TRV120027 através do uso de arranjos de quinases e da modulação de genes relacionados a sinalização de GPCRs. Ang II que é ligante natural e total (ativa via dependente de proteína G e de -arrestina) neste receptor foi usada como controle para fins de comparação. Nossos dados mostraram que o perfil da sinalização mediada pelo receptor AT1 varia não só entre AngII e os agonistas seletivos, mas também entre os dois ligantes seletivos SII e TRV120027, mostrando que a interação receptor-ligante pode influenciar a sinalização em um grau mais refinado, além da ativação dependente de -arrestina ou proteína G. Estes dados mostram que existem perspectivas para o desenvolvimento futuro de ligantes com ainda maior grau de seletividade. / G protein coupled receptors (GPCRs), also known as 7TM receptors, are known to regulate virtually all physiological processes in mammals and approximately 40% of all current clinical drugs act by modulating such receptors. The signaling mediated by them is classically by coupling to G protein, which is activated by exchanging bound GDP for GTP, dissociation of G and G subunits, then leading to production of second messengers such as cAMP, Ca2+, and DAG. After the signal transduction, GPCR are phosphorylated by GPCR kinases (GRKs), followed by recruitment of cytoplasmic -arrestins, which initiate the endosome formation with consequent internalization and desensitization of the receptor. However, is has been demonstrated that the endosome assembling the ligand-receptor--arrestin complex can interact with cytoplasmic signaling proteins, therefore activating signaling pathways independently of G protein coupling. Recently, for different receptors, it has been described ligands capable of selectively activating one of these signaling pathways, G protein or -arrestin, called biased agonists. The AT1 receptor is a particularly interesting GPCR for the study of biased agonism, either due to its wide tissue expression as well as also due the existence of known and established biased ligands, such as SII and TRV120027. The aim of our study was to comparatively analyze the AT1 receptor signaling pathways profiles after activation by SII or TRV120027, using kinases arrays, and expression modulation of genes related to GPCRs signaling. AngII is the natural and full agonist of this receptor (activates both G protein and -arrestin signaling pathways) was used for comparison. Our data show that the signaling profile mediated by AT1 receptor can be distinct not only when comparing the profiles from AngII and the biased agonists, but also when comparing the profiles from the two biased ligands SII and TRv120027; revealing that the complex ligand-receptor can influence the downstream signaling pathways in a fine-tune way, further to the activation of -arrestin or G-protein. This data show that there are perspectives for the future development of ligands with even higher degree of selectivity.

Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ?-helices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande numero de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de Bradicinina de tipo 2 (B2) é o principal mediador do sistema Calicreina-Cinina e é classicamente ativado pelo nonapeptídeo Bradicinina (BK). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de ?-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês \"biased agonism\"). Neste trabalho estão sendo desenhados e sintetizados uma serie de análogos com o objetivo de produzir novos ligantes com distintas propriedades bioquímicas e farmacológicas. Alguns destes análogos já sintetizados apresentaram características interessantes nos perfis de ativação. Estes análogos devem ser utilizados como modelos para a síntese e caracterização de novas gerações de análogos com potenciais propriedades de agonismo tendencioso. Nos acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimentos de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização especifica / G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by bearing seven transmembrane ?-helices, and are therefore also known as 7TM receptors. This receptor superfamily mediates a large number of physiological processes and is subject to approximately 40% of all drugs on the market. The type 2 Bradykinin receptor (B2) is the primary mediator of the Kallikrein-Kinin System and is classically activated by the nonapeptide Bradykinin (BK). Recent studies have described different GPCRs agonists which can selectively activate (or at least preferably) dependent signaling pathways of G protein or ?-arrestin coupling, this phenomenon is called biased agonism. This work are based in design and synthesize a series of analogs with the goal of producing new ligands with different biochemical and pharmacological properties. Some of these synthesized analogs have presented interesting characteristics in activation profiles. These analogs should be used as templates for the synthesis and characterization of novel analogs with properties of biased agonism. We believe that the design of novel agonists can lead to development of a new generation of drugs, not only selective for activation of a receptor subtype but also a specific signaling pathway

Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ?-helices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande numero de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de Bradicinina de tipo 2 (B2) é o principal mediador do sistema Calicreina-Cinina e é classicamente ativado pelo nonapeptídeo Bradicinina (BK). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de ?-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês \"biased agonism\"). Neste trabalho estão sendo desenhados e sintetizados uma serie de análogos com o objetivo de produzir novos ligantes com distintas propriedades bioquímicas e farmacológicas. Alguns destes análogos já sintetizados apresentaram características interessantes nos perfis de ativação. Estes análogos devem ser utilizados como modelos para a síntese e caracterização de novas gerações de análogos com potenciais propriedades de agonismo tendencioso. Nos acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimentos de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização especifica / G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by bearing seven transmembrane ?-helices, and are therefore also known as 7TM receptors. This receptor superfamily mediates a large number of physiological processes and is subject to approximately 40% of all drugs on the market. The type 2 Bradykinin receptor (B2) is the primary mediator of the Kallikrein-Kinin System and is classically activated by the nonapeptide Bradykinin (BK). Recent studies have described different GPCRs agonists which can selectively activate (or at least preferably) dependent signaling pathways of G protein or ?-arrestin coupling, this phenomenon is called biased agonism. This work are based in design and synthesize a series of analogs with the goal of producing new ligands with different biochemical and pharmacological properties. Some of these synthesized analogs have presented interesting characteristics in activation profiles. These analogs should be used as templates for the synthesis and characterization of novel analogs with properties of biased agonism. We believe that the design of novel agonists can lead to development of a new generation of drugs, not only selective for activation of a receptor subtype but also a specific signaling pathway

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete alfa-hélices transmembranares. Esses receptores são importantes alvos de estudos biomédicos e aproximadamente 40% dos medicamentos atualmente comercializados agem sobre estes receptores. O receptor de Angiotensina II do tipo 1 (AT1) é um GPCR e o principal mediador do Sistema Renina-Angiotensina que tem como principal efetor o octopeptídeo Angiotensina II (AngII). Recentemente foi descrito que as mutações A244S e I103T-A244S no receptor AT1 podem estar relacionadas com a predisposição à fibrilação atrial. Neste trabalho foi realizada a construção, caracterização bioquímica e farmacológica destes mutantes, bem como do mutante I103T, com o objetivo de compreender como a funcionalidade desses receptores mutantes poderiam contribuir para a predisposição à fibrilação atrial. Os mutantes I103T e I103T-A244S revelaram ser mais eficientes e potentes que o receptor selvagem em aumentar os níveis de cálcio intracelular em resposta à AngII. Todos os mutantes estudados apresentaram baixa eficiência quanto à ativação da via das MAPKs e apresentaram comportamento diferente do receptor selvagem quando bloqueados com o antagonista Losartan, seletivo para o receptor AT1 e muito usado na clínica como medicamento anti-hipertensivo. Esses dados ressaltam a relevância do estudo tanto em termos de melhor compreender as bases moleculares da relação entre as mutações e a doença, bem como possível prevenção ao uso de medicamentos que possam interagir e agir diferentemente em receptores com essas mutações. / G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by having seven transmembrane alpha-helices. These receptors are important targets of biomedical studies and approximately 40% of currently marketed drugs act on such receptors. The angiotensin II type 1 receptor (AT1) is a GPCR and the main mediator of the Renin-Angiotensin System whose main effector is the octapeptide Angiotensin II (Ang II). It was recently described that I103T and A244S mutations in the AT1 receptor may be related to the susceptibility to atrial fibrillation. In this study we carried out the construction of these mutants and their biochemical and functional characterization. The I103T and I103T/A244S mutants were shown to be more efficient and potent than the wild-type receptor on the increase of intracellular calcium levels. All mutants showed lower efficcacy for MAPK pathway activation and showed different behavior when compared to the wild-type receptor after antagonism with Losartan. These data highlight the relevance of the present study concerning a better understanding of the molecular basis of cardiovascular diseases and showing that conventional therapies for certain diseases may lead to adverse effects on patients carrying point mutations on the receptor sequence.

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs), também chamados de receptores 7TM, são conhecidos por regular virtualmente todos os processos fisiológicos em mamíferos e cerca de 40% de todas as drogas comerciais agem através destes receptores. A sinalização mediada por eles é classicamente atribuída à proteína G, que é ativada pela troca de GDP por GTP, promovendo a separação das subunidades G e G, e leva à produção de mensageiros secundários como cAMP, Ca2+ e DAG. Após a resposta os GPCRs são fosforilados pelas quinases de GPCRs (GRKs), sinalizando para recrutamento das -arrestinas citoplasmáticas, que por sua vez desencadeiam a formação de endossomos internalizando e dessensibilizando o receptor. Entretanto, estudos mostram que este endossomo, contendo o complexo ligante-receptor--arrestina, pode interagir com proteínas sinalizadoras no citoplasma desencadeando vias de sinalização independentes de proteína G. Recentemente foram descritos para diferentes receptores, ligantes capazes de ativar seletivamente uma das duas vias, proteína G ou -arrestina, chamados agonistas seletivos. O receptor AT1 é um GPCR particularmente interessante no estudo do agonismo seletivo, tanto por sua vasta expressão em tecidos quanto pelo conhecimento de agonistas seletivos já estabelecidos, tais como os ligantes SII e TRV120027. O objetivo deste trabalho foi analisar comparativamente os perfis de sinalização decorrente da ativação de AT1 por SII ou TRV120027 através do uso de arranjos de quinases e da modulação de genes relacionados a sinalização de GPCRs. Ang II que é ligante natural e total (ativa via dependente de proteína G e de -arrestina) neste receptor foi usada como controle para fins de comparação. Nossos dados mostraram que o perfil da sinalização mediada pelo receptor AT1 varia não só entre AngII e os agonistas seletivos, mas também entre os dois ligantes seletivos SII e TRV120027, mostrando que a interação receptor-ligante pode influenciar a sinalização em um grau mais refinado, além da ativação dependente de -arrestina ou proteína G. Estes dados mostram que existem perspectivas para o desenvolvimento futuro de ligantes com ainda maior grau de seletividade. / G protein coupled receptors (GPCRs), also known as 7TM receptors, are known to regulate virtually all physiological processes in mammals and approximately 40% of all current clinical drugs act by modulating such receptors. The signaling mediated by them is classically by coupling to G protein, which is activated by exchanging bound GDP for GTP, dissociation of G and G subunits, then leading to production of second messengers such as cAMP, Ca2+, and DAG. After the signal transduction, GPCR are phosphorylated by GPCR kinases (GRKs), followed by recruitment of cytoplasmic -arrestins, which initiate the endosome formation with consequent internalization and desensitization of the receptor. However, is has been demonstrated that the endosome assembling the ligand-receptor--arrestin complex can interact with cytoplasmic signaling proteins, therefore activating signaling pathways independently of G protein coupling. Recently, for different receptors, it has been described ligands capable of selectively activating one of these signaling pathways, G protein or -arrestin, called biased agonists. The AT1 receptor is a particularly interesting GPCR for the study of biased agonism, either due to its wide tissue expression as well as also due the existence of known and established biased ligands, such as SII and TRV120027. The aim of our study was to comparatively analyze the AT1 receptor signaling pathways profiles after activation by SII or TRV120027, using kinases arrays, and expression modulation of genes related to GPCRs signaling. AngII is the natural and full agonist of this receptor (activates both G protein and -arrestin signaling pathways) was used for comparison. Our data show that the signaling profile mediated by AT1 receptor can be distinct not only when comparing the profiles from AngII and the biased agonists, but also when comparing the profiles from the two biased ligands SII and TRv120027; revealing that the complex ligand-receptor can influence the downstream signaling pathways in a fine-tune way, further to the activation of -arrestin or G-protein. This data show that there are perspectives for the future development of ligands with even higher degree of selectivity.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:11:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1081503 bytes, checksum: 5024bbd6a439d5e87d007bdb51b4acbd (MD5) Previous issue date: 2014-03-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cette étude de Maîtrise (Master) a pour but d´examiner la culture homérique et son contexte hélénique qui occuppent tellement les reflexions entreprises par Nietzsche. Le travail analyse depuis sa dissertation conclusive de l´école fondamentale jusqu´à ses écrits correspondant à la phase initiale de sa philosophie. Compte tenant de l´importance de l´approche homérique mise em oeuvre par le jeune Nietzsche, on tâche de mettre en contexte certains passages concernant les étapes suivantes de son oeuvre, ainsi que certains de ses écrits postumes. Tels passages constituent le corpus de cette dissertation. En fonction d´une meilleure analyse comparative, on n´écarte pas le support philosophique tellement évident pendant cette étape de sa pensé. La comparaison implique faire appel direct aux textes homériques, tout en propiciant une analyse rigureuse de la relation entre le poète de l´antiquité et le philosophe modern. On analyse d´abord l´importance de l´aristocratie. L´arete en tant que valeurs qui se développent dans une culture, tout en se refléchissant sur certains individus composant une aristocracie. Le caractère de ces individus éventuellement s´affronte aux conditions de normatisation de la vie. Pendant que l´art, dans ce processus, se présente comme un courant qui offre la transmission et la transformation culturelle. En suíte on tâche de présenter l´agonisme en tant que valeur constructive de la culture qui démarre de l´affrontement physique dans le récit homérique, en se développant dans la compétition poétique et dramaturgique, tout en s´établissant dans la dialectique philosophique. La perspective imagétique de la colère d´Achille cosntitue un exemple paradigmatique du caractere decadente de l´homme moderne, ainsi qu´une contribution esthétique pour surmonter son état amorphique. On examinte, enfin, la signification originale du terme mythe chez les auteurs épiques, ce qui s´ajoute à la perspective nietzschienne sur Homère, dont resulte une ré-animation du mythe. Telle approche a pour but de redresser un itinéraire pour le ressurgiment de Dionise. Le mythe qui, dès sa condition d´auxiliaire chez les auteurs épiques, devient protagoniste dans la tragédie. Dans la modernité, Dionise, par l intermédiaire de Nietzsche, assume une dimension philosophico-tragique en tant que symbole de l´affirmation irresctricte de la vie. / Esta dissertação de mestrado tem por objetivo investigar a cultura homérica e seu contexto helênico que tanto ocuparam as reflexões de Nietzsche. O trabalho analisa desde a sua dissertação ginasial até os escritos propriamente ditos da fase inicial de sua filosofia. Para justificar a importância da abordagem homérica estabelecida pelo jovem Nietzsche, serão contextualizados trechos das fases subsequentes de sua obra e de escritos póstumos. Esses trechos se referem diretamente ao corpus desta dissertação. Em função de uma melhor análise comparativa não será descartado o suporte filológico tão evidente nesta primeira fase de seu pensamento. A comparação implica a ida direta aos textos homéricos, proporcionando uma análise rigorosa dessa relação entre o poeta-aedo arcaico e o filósofo moderno. Num primeiro momento é analisado a importância da aristocracia. A arete no sentido de valores que crescem numa cultura e resplandecem em determinados indivíduos que formam uma aristocracia, nela o caráter rivaliza com as condições normatizadoras da vida. No ínterim desse evento, a arte é a corrente que oferece a transmissão e a transformação cultural. Dado esse passo, será apresentado o agonismo como um valor construtivo da cultura que parte do confronto físico na narrativa homérica, se desenvolve na competição poética e dramaturga e se estabelece na dialética filosófica. A perspectiva imagética da ira de Aquiles é um exemplo paradigmático para o caráter decadente do homem moderno, e uma contribuição estética para a superação de seu estado amórfico. A seguir investiga-se o sentido original do termo mito nos épicos que somada à perspectiva nietzschiana sobre Homero reacende a vivacidade mítica. Essa abordagem tem como escopo traçar um itinerário para o ressurgimento de Dioniso. O mito que de coadjuvante nos épicos torna-se protagonista na tragédia. Enfim, na Modernidade, Dioniso, por intermédio de Nietzsche, assume uma dimensão filosófico-trágica como símbolo da irrestrita afirmação da vida.

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete alfa-hélices transmembranares. Esses receptores são importantes alvos de estudos biomédicos e aproximadamente 40% dos medicamentos atualmente comercializados agem sobre estes receptores. O receptor de Angiotensina II do tipo 1 (AT1) é um GPCR e o principal mediador do Sistema Renina-Angiotensina que tem como principal efetor o octopeptídeo Angiotensina II (AngII). Recentemente foi descrito que as mutações A244S e I103T-A244S no receptor AT1 podem estar relacionadas com a predisposição à fibrilação atrial. Neste trabalho foi realizada a construção, caracterização bioquímica e farmacológica destes mutantes, bem como do mutante I103T, com o objetivo de compreender como a funcionalidade desses receptores mutantes poderiam contribuir para a predisposição à fibrilação atrial. Os mutantes I103T e I103T-A244S revelaram ser mais eficientes e potentes que o receptor selvagem em aumentar os níveis de cálcio intracelular em resposta à AngII. Todos os mutantes estudados apresentaram baixa eficiência quanto à ativação da via das MAPKs e apresentaram comportamento diferente do receptor selvagem quando bloqueados com o antagonista Losartan, seletivo para o receptor AT1 e muito usado na clínica como medicamento anti-hipertensivo. Esses dados ressaltam a relevância do estudo tanto em termos de melhor compreender as bases moleculares da relação entre as mutações e a doença, bem como possível prevenção ao uso de medicamentos que possam interagir e agir diferentemente em receptores com essas mutações. / G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by having seven transmembrane alpha-helices. These receptors are important targets of biomedical studies and approximately 40% of currently marketed drugs act on such receptors. The angiotensin II type 1 receptor (AT1) is a GPCR and the main mediator of the Renin-Angiotensin System whose main effector is the octapeptide Angiotensin II (Ang II). It was recently described that I103T and A244S mutations in the AT1 receptor may be related to the susceptibility to atrial fibrillation. In this study we carried out the construction of these mutants and their biochemical and functional characterization. The I103T and I103T/A244S mutants were shown to be more efficient and potent than the wild-type receptor on the increase of intracellular calcium levels. All mutants showed lower efficcacy for MAPK pathway activation and showed different behavior when compared to the wild-type receptor after antagonism with Losartan. These data highlight the relevance of the present study concerning a better understanding of the molecular basis of cardiovascular diseases and showing that conventional therapies for certain diseases may lead to adverse effects on patients carrying point mutations on the receptor sequence.