Les trois ballets grecs de Stravinsky et de Balanchine s’unissent autour de l’agonisme − qui trouve son origine dans l’agôn, en grec « lutte » − que nous définissons comme étant la conciliation entre l’apollinien et le dionysiaque. Nous tentons de montrer comment le ballet manifeste la recherche d’un équilibre entre les qualités apollinienne et dionysiaque, essence même de la trilogie, par sa représentation et sa dramaturgie. Nous proposons pour cela une méthodologie afin d’étudier la coexistence des arts. Un mémoire sur les écritures du mouvement est joint à la thèse. Il part d’une réflexion menée sur les supports matériels qui conduisent au ballet – enregistrements vidéo, DVD, dessins, photographies, captures d’écran, dessins, partitions chorégraphiques, initiées dans ce travail. En dégageant la signification profonde de la trilogie, nous en proposons une interprétation et une production nouvelles. / Les trois ballets grecs de Stravinsky et de Balanchine s’unissent autour de l’agonisme − qui trouve son origine dans l’agôn, en grec « lutte » − que nous définissons comme étant la conciliation entre l’apollinien et le dionysiaque. Nous tentons de montrer comment le ballet manifeste la recherche d’un équilibre entre les qualités apollinienne et dionysiaque, essence même de la trilogie, par sa représentation et sa dramaturgie. Nous proposons pour cela une méthodologie afin d’étudier la coexistence des arts. Un mémoire sur les écritures du mouvement est joint à la thèse. Il part d’une réflexion menée sur les supports matériels qui conduisent au ballet – enregistrements vidéo, DVD, dessins, photographies, captures d’écran, dessins, partitions chorégraphiques, initiées dans ce travail. En dégageant la signification profonde de la trilogie, nous en proposons une interprétation et une production nouvelles.

Les récepteurs métabotropes au glutamate (mGluR) sont des RCPG de classe C. Ils sont exprimés dans le système nerveux central où, suite à l'activation par le glutamate, ils participent à la modulation de la transmission nerveuse. En raison de leur rôle essentiel dans la régulation de l'activité synaptique, ils représentent des cibles potentielles pour le développement de médicaments contre les troubles neurologiques et psychiatriques telles que la schizophrénie, l'épilepsie, l'anxiété et la douleur. Mon projet de recherche de doctorat a porté sur l'étude du mécanisme d'activation du domaine extracellulaire de liaison au ligand du mGluR (ECD), avec un accent particulier sur ce qui différencie au niveau moléculaire un agoniste partiel d'un agoniste total. A cette fin, j'ai utilisé une méthode innovante à l'échelle de la molécule unique appelée Transfert d'Energie par Résonance de Forster, développé pour l'étude de la dynamique conformationnelle des molécules individuelles à l'échelle de la nanoseconde. J'ai réussi à montrer que le dimère d'ECD oscille entre une conformation active et une conformation de repos sur une échelle de temps de ~100μsec et que les ligands influencent les vitesses de transition entre ces états avec des vitesses intermédiaires pour les agonistes partiels. Ces résultats sont validés par l'utilisation de mutants spécifiques et indiquent clairement que le rôle des ligands n'est pas de stabiliser une conformation donnée mais de modifier le comportement dynamique du récepteur. L'ensemble de ces résultats contribuent à une meilleure description du mécanisme d'activation des mGluRs, et ouvrent potentiellement la voie à la compréhension des RCPG en général. / Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs) are class C GPCRs, expressed throughout the central nervous system. They participate in the long term modulation of neural transmission following activation by the excitatory neurotransmitter glutamate. This critical role in the regulation of synaptic activity makes them promising targets in the development of drugs for the treatment of various neurologic and psychiatric disorders such as schizophrenia, epilepsy, anxiety and pain relief. My Ph.D. research project has focused on the study of the activation mechanism of the mGluR extracellular ligand binding Venus-Flytrap domain (VFT), with particular emphasis on the differences between partial and full agonists on a molecular level. To this aim, I have used a state-of-the-art single molecule Förster Resonance Energy Transfer (smFRET) approach, developed for the study of conformational dynamics of single molecules on the nanosecond to millisecond timescale. I have managed to show that the VFT-dimer constantly oscillates between an active and a resting conformation on a ~100µsec timescale. I also discovered that the role of ligands is to influence the transition rate between these boundary states, and that partial agonists display intermediate transition rates. My results, supported by the use of specific mutants, clearly indicate that the role of ligands is not to stabilize a given conformation but to modify the overall dynamic of the receptor, which favors a conformational selection mechanism. Altogether, these results represent a most-valuable contribution to the better understanding of the activation mechanism of mGluRs, and potentially GPCRs in general.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:11:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1081503 bytes, checksum: 5024bbd6a439d5e87d007bdb51b4acbd (MD5) Previous issue date: 2014-03-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cette étude de Maîtrise (Master) a pour but d´examiner la culture homérique et son contexte hélénique qui occuppent tellement les reflexions entreprises par Nietzsche. Le travail analyse depuis sa dissertation conclusive de l´école fondamentale jusqu´à ses écrits correspondant à la phase initiale de sa philosophie. Compte tenant de l´importance de l´approche homérique mise em oeuvre par le jeune Nietzsche, on tâche de mettre en contexte certains passages concernant les étapes suivantes de son oeuvre, ainsi que certains de ses écrits postumes. Tels passages constituent le corpus de cette dissertation. En fonction d´une meilleure analyse comparative, on n´écarte pas le support philosophique tellement évident pendant cette étape de sa pensé. La comparaison implique faire appel direct aux textes homériques, tout en propiciant une analyse rigureuse de la relation entre le poète de l´antiquité et le philosophe modern. On analyse d´abord l´importance de l´aristocratie. L´arete en tant que valeurs qui se développent dans une culture, tout en se refléchissant sur certains individus composant une aristocracie. Le caractère de ces individus éventuellement s´affronte aux conditions de normatisation de la vie. Pendant que l´art, dans ce processus, se présente comme un courant qui offre la transmission et la transformation culturelle. En suíte on tâche de présenter l´agonisme en tant que valeur constructive de la culture qui démarre de l´affrontement physique dans le récit homérique, en se développant dans la compétition poétique et dramaturgique, tout en s´établissant dans la dialectique philosophique. La perspective imagétique de la colère d´Achille cosntitue un exemple paradigmatique du caractere decadente de l´homme moderne, ainsi qu´une contribution esthétique pour surmonter son état amorphique. On examinte, enfin, la signification originale du terme mythe chez les auteurs épiques, ce qui s´ajoute à la perspective nietzschienne sur Homère, dont resulte une ré-animation du mythe. Telle approche a pour but de redresser un itinéraire pour le ressurgiment de Dionise. Le mythe qui, dès sa condition d´auxiliaire chez les auteurs épiques, devient protagoniste dans la tragédie. Dans la modernité, Dionise, par l intermédiaire de Nietzsche, assume une dimension philosophico-tragique en tant que symbole de l´affirmation irresctricte de la vie. / Esta dissertação de mestrado tem por objetivo investigar a cultura homérica e seu contexto helênico que tanto ocuparam as reflexões de Nietzsche. O trabalho analisa desde a sua dissertação ginasial até os escritos propriamente ditos da fase inicial de sua filosofia. Para justificar a importância da abordagem homérica estabelecida pelo jovem Nietzsche, serão contextualizados trechos das fases subsequentes de sua obra e de escritos póstumos. Esses trechos se referem diretamente ao corpus desta dissertação. Em função de uma melhor análise comparativa não será descartado o suporte filológico tão evidente nesta primeira fase de seu pensamento. A comparação implica a ida direta aos textos homéricos, proporcionando uma análise rigorosa dessa relação entre o poeta-aedo arcaico e o filósofo moderno. Num primeiro momento é analisado a importância da aristocracia. A arete no sentido de valores que crescem numa cultura e resplandecem em determinados indivíduos que formam uma aristocracia, nela o caráter rivaliza com as condições normatizadoras da vida. No ínterim desse evento, a arte é a corrente que oferece a transmissão e a transformação cultural. Dado esse passo, será apresentado o agonismo como um valor construtivo da cultura que parte do confronto físico na narrativa homérica, se desenvolve na competição poética e dramaturga e se estabelece na dialética filosófica. A perspectiva imagética da ira de Aquiles é um exemplo paradigmático para o caráter decadente do homem moderno, e uma contribuição estética para a superação de seu estado amórfico. A seguir investiga-se o sentido original do termo mito nos épicos que somada à perspectiva nietzschiana sobre Homero reacende a vivacidade mítica. Essa abordagem tem como escopo traçar um itinerário para o ressurgimento de Dioniso. O mito que de coadjuvante nos épicos torna-se protagonista na tragédia. Enfim, na Modernidade, Dioniso, por intermédio de Nietzsche, assume uma dimensão filosófico-trágica como símbolo da irrestrita afirmação da vida.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le WEB2086 figure parmi les molécules ayant une activité inverse élevée pour le récepteur du PAF. Cette molécule a déjà été utilisée comme traitement pour l'asthme et représente une avenue intéressante pour une potentielle thérapie anti-cancéreuse. Nos résultats suggèrent que le WEB2086 permet la diminution de l'expression de son récepteur, le PAFR.Le même phénomène est observé avec l'agoniste PAF. Ces deux ligands n'ont cependant pas toutes les mêmes caractéristiques pharmacologiques. Nous avons donc décidé d'étudier les différentes voies de signalisation et de circulation intracellulaires activées suite à une stimulation au PAF ou au WEB2086.Le PAFR, qui peut être désensibilisé par les PKC, est phosphorylé suite à une stimulation au PAF ou au WEB2086 par des PKC d'isoformes différentes. Il semble que les PKC [bêta], [thêta] et [zêta] soit préférablement utilisées par le WEB2086, alors que les PKC [delta], [alpha], [epsilon] et [zêta] sont stimulées lorsque les récepteurs sont en mis présence de PAF. Les mécanismes régissant la signalisation et la circulation intracellulaire du PAFR ne sont pas connus. Nos travaux tentent d'élucider ces mécanismes, en comparant les voies de signalisation induites par le PAF et le WEB2086.Le mécanisme de circulation intracellulaire permettant la dégradation du PAFR utilise la voie des endosomes précoces et tardifs lors de la stimulation au PAF. Cependant, le mécanisme est différent suite à une stimulation au WEB2086. Les récepteurs sont ciblés à la dégradation indépendamment du type de ligand utilisé, soit un agoniste ou un agoniste inverse. L'utilisation d'inhibiteurs du protéasome et des lysosomes a permis d'établir que ces deux systèmes sont utilisés pour diminuer l'expression du récepteur du PAF. La compréhension des mécanismes de la régulation négative du PAFR et de la signalisation induite par les agonistes inverses donneront des outils pour la mise en place de modèles généraux de la régulation du récepteur et faciliteront le développement de thérapies ciblant efficacement la signalisation du récepteur.--Résumé abrégé par UMI.

Sempre s’havia pensat que el concepte religiós i el concepte esportiu pertanyien a dues esferes excloents de la vida de l’ésser humà, dos conceptes vitals contraposats: la vida de l’espiritualitat i la de l`ànima, en contraposició amb una concepció més corpòria de la vida. Per tant, l’atleta de l’esperit i l’atleta del cos no podien conviure plegats en el recorregut vital de les persones. L’aparició del cristianisme, com una escissió del judaisme, es va trobar fortament impregnada d’elements de la cultura clàssica helenística. Com a fil conductor de la tesi doctoral ens centrarem en el pensament de Pau de Tars, cap visible de la comunitat cristiana d’Antioquia. A les seves cartes pastorals va emprar un estil metafòric impregnat d’elements que provenien de la concepció esportivo-afonística que va caracteritzar la “paideia” grega, un mètode pedagògic que unia el desenvolupament de l’intel.lecte amb les pràctiques físico-esportives com a únic camí per a aconseguir la virtut. Creiem que l’herència clàssica al pensament de l’Apòstol quant a la seva concepció agonística de la vida pot incidir de manera positiva en el món del futbol formatiu. Aspectes com l’ascetisme, la negació dels ídols, la professió de fe paulina centrada en l’existència d’un únic Déu han estat alguns dels elements que hem pogut comparar amb el món del futbol contemporani. Les anomenades metàfores esportives paulines centraven un discurs on es feia una crida a la lluita, a l’esforç i a la cooperació que serien presents a la difícil vida dels primers cristians. Atenent a aquests supòsits, en el treball doctoral s’estableixen un seguit de principis axiològics derivats de l’essència del missatge epistolar de Pau i que poden ser utilitzats en la millora de la pedagogia esportiva del futbol fins al punt de poder establir un codi ètic, que pugui ser útil en el terreny de les escoles formatives i també com a eina vàlida per als educadors d’aquest esport. Els elements que van caracteritzar el “corpus paulinum” han estat comparats, en aquest treball, amb trets que es produeixen en el futbol actual. D’igual manera que l’Apòstol aconsellava les comunitats cristianes, podem extrapolar aquest missatge per tal d’aconseguir un esport més pur, on el “fair play” esdevingui un dels elements que el defineixin. En els darrers anys, el futbol ha assolit una dimensió extraordinària, fins al punt que podem afirmar que ha esdevingut un substitut de la religió. El naixement mateix del futbol ens traslladaria a l’àmbit d’allò religiós, perquè quan va aparèixer, durant l’època victoriana anglesa, pedagogs com ara Thomas Arnold van proposar un nou sistema educatiu recuperant aspectes de l’antic mètode clàssic d’educació. Així doncs, les pràctiques esportives (com a element complementari i necessari al curriculum escolar) van tornar a prendre volada després de romandre durant segles a l’oblit. En l’aparició del futbol, remarquem el paper de l’Església anglicana, que (de la mà del cardenal Newton) va potenciar el futbol com a element terapèutic per a la classe obrera industrial i també com a mecanisme d’evangelització. El discurs que abans era propi d’allò sagrat s’ha instal.lat actualment en el món profà, i més concretament en el món del futbol; d’aquesta manera, aspectes com ara la salvació, la resurrecció, els miracles i els precs han entrat a formar part del context esportiu. Considerant tots aquests supòsits, a la present tesi doctoral es realitza un acurat estudi comparatiu dels ritus i dels símbols característics del context religiós cristià i la seva relació amb el món del futbol contemporani. La religió com a fet cultural fa referència a un fet humà complex i específic, un conjunt de sistemes de creences, de pràctiques, de símbols i d’estructures socials, a través de les quals l’ésser humà viu la seva relació amb el món d’allò sagrat. En reemplaçar el fet religiós, el futbol contemporani ha assumit bona part d’aquestes pràctiques en un context profà. / El concepto religioso y el concepto deportivo siempre se había pensado que pertenecían a dos esferas excluyentes de la vida del ser humano, dos conceptos vitales contrapuestos. La vida de la espiritualidad y del alma en contraposición a la concepción más corpórea de la vida. Así pues, el atleta del espíritu y el atleta del cuerpo no podían convivir juntos en el recorrido vital de las personas. La aparición del cristianismo, como una escisión del judaísmo, estuvo fuertemente impregnada de elementos de la cultura clásica helena. Como hilo conductor de la tesis doctoral nos centraremos en el pensamiento de Pablo de Tarso. Cabeza visible de la comunidad cristiana de Antioquia. En sus cartas pastorales utilizó un estilo metafórico impregnado de elementos que provenían de la concepción deportivo-agonística que caracterizó la paideia griega. Un método pedagógico que unía el desarrollo del intelecto con las prácticas físico-deportivas como único camino para alcanzar la virtud. La herencia clásica en el pensamiento del Apóstol en cuanto a su concepción agonística de la vida creemos que puede incidir de manera positiva en el mundo del fútbol formativo. Aspectos como el ascetismo, la negación de los ídolos, la profesión de fe paulina centrada en la existencia de un sólo dios han sido algunos de los elementos que hemos podido comparar con el mundo del fútbol contemporáneo. Las llamadas metáforas deportivas paulinas centraban un discurso donde se apelaba a la lucha, al esfuerzo y a la cooperación que debían de estar presentes en la difícil vida de los primeros cristianos. Atendiendo a estos supuestos en el trabajo doctoral se establecen una serie de principios axiológicos derivados de la esencia del mensaje epistolar de Pablo y que pueden ser utilizados en la mejora de la pedagogía deportiva del fútbol hasta el punto de poder establecer un código ético, que pueda ser útil en el terreno de las escuelas formativas y también como herramienta válida para los educadores de este deporte.Los elementos que caracterizaron el corpus paulinum han sido comparados en el trabajo con rasgos que se producen en el fútbol actual. De la misma manera como el Apóstol aconsejaba a las comunidades cristianas podemos extrapolar dicho mensaje en aras a conseguir un deporte más puro donde el fair play se convierta en uno de los elementos que lo definan. El fútbol, ha alcanzado en los últimos tiempos una dimensión extraordinaria, hasta tal punto, que podemos afirmar que se ha convertido en un sustituto de la religión. El mismo nacimiento de este deporte nos trasladará al ámbito de lo religioso, pues su aparición durante la época victoriana inglesa, donde pedagogos como Thomas Arnold propusieron un nuevo sistema educativo retomando aspectos del antiguo método clásico de educación. Así pues, las prácticas deportivas como un elemento complementario y necesario en el currículo escolar volvieron a alcanzar una gran dimensión después de siglos en el olvido. En este nacimiento del fútbol destacamos el papel relevante de la iglesia anglicana, que de la mano del cardenal Newton potenciaron el fútbol como elemento terapéutico para la deprimida clase obrera industrial y también como un mecanismo de evangelización de la misma. El discurso propio de lo sagrado actualmente se ha instalado en el mundo profano, concretamente en el mundo del futbol, de esta manera aspectos como la salvación, la resurrección, los milagros y los rezos han entrado a formar parte del contexto deportivo. Atendiendo a estos supuestos en la tesis doctoral se hace un minucioso estudio comparativo de los ritos y símbolos característicos del contexto religioso cristiano y su relación con el mundo del fútbol contemporáneo. La religión como hecho cultural se caracteriza por partir del supuesto que el término designa un hecho humano complejo y específico, un conjunto de sistemas de creencias, de prácticas de símbolos y de estructuras sociales a través de las cuales el ser humano vive su relación con el mundo de lo sagrado. El fútbol contemporáneo ha sustituido al hecho religioso. Las prácticas del ser humano actual van dirigidas hacia el mundo de lo profano, hacia el mundo del fútbol. / The religious concept and sporty concept had always thought they belonged to two areas exclusive of human life, two conflicting vital concepts. The life of spirituality and the soul as opposed to the bodily conception of life. Thus the spirit of the athlete and the athlete's body could not live together in the life journey of the people. The emergence of Christianity as a splinter group of Judaism, was strongly imbued with elements of classical Hellenic culture. As the central theme of the doctoral thesis will focus on the thought of Paul of Tarsus. Visible head of the Christian community of Antioch. In his pastoral letters used a metaphorical style imbued with elements coming from the sports-agonistic conception that characterized the Greek paideia. A teaching method that linked the development of the intellect with physical and sports practices as the only way to attain virtue. The classical heritage in the Apostle's thought in terms of agonistic conception of life we can have a positive impact on the world of football training. Aspects such as asceticism, denial of idols, Paul's profession of faith centered on the existence of a single god have been some of the elements we have been able to compare with the world of modern football. Pauline calls focused sports metaphors a speech which appealed to the struggle, effort and cooperation that should be present in the hard life of early Christians. Based on these assumptions in the dissertation establishes a series of axiological principles derived from the essence of the message of Paul and letters that can be used in improving the teaching soccer sports so much to establish an ethical code that can be useful in the field of training schools and also as a valid tool for educators of this sport. The elements that characterized the Pauline corpus have been compared in working with features occurring in football today. In the same way as the Apostle advised the Christian community we can extrapolate the message in order to get a pure sport where fair play to become one of the elements that define it. Football has recently reached an extraordinary dimension to such an extent, we can say that it has become a substitute religion. The very birth of this sport will take us to the realm of religion, since its emergence in Victorian England, where teachers like Thomas Arnold proposed a new education system aspects of the former returning to the classical method of education. So, sports practices as complementary and necessary in the school curriculum again reached a large size after centuries of oblivion. In this birth of football highlight the important role of the Anglican Church, which the hand of Newton boosted Cardinal football as a therapy for the depressed industrial working class and also as a means of evangelization itself. The discourse of the sacred itself has now been installed in the secular world, particularly in the world of football, so things like salvation, resurrection, miracles and prayers have become part of the sporting context. Based on these assumptions in the doctoral thesis is a thorough comparative study of the rites and symbols of Christian religious context and its relationship to the world of contemporary football. Religion as a cultural phenomenon is characterized by the assumption that the term designates a specific complex human fact, a set of belief systems, symbols, practices and social structures through which human beings live their relationship with the sacred world. The contemporary football has replaced the religious fact. The current human practices are directed towards the world of the profane, to the world of football.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est causée par une prolifération anormale de cellules souches sanguines immatures. Notre laboratoire se concentre sur un sous-groupe de la LMA représentant près de 30% de la LAM pédiatrique et caractérisé par la translocation chromosomique KMT2A-MLLT3. L'analyse par séquençage de l’ARN (RNA-seq) dans notre modèle de LMA médiée par la fusion KMT2A-MLLT3 et des échantillons de patients leucémiques a révélé que les gènes codant la chimiokine CCL23 et son récepteur correspondant CCR1 sont surexprimés dans cette maladie. Bien qu'il ait été rapporté que CCL23 et CCR1 sont impliqués dans le trafic de leucocytes et le développement de l'inflammation, les rôles exacts de ces deux protéines dans la leucémogenèse sont inconnus. Pour illustrer les effets de la signalisation CCL23/CCR1 dans la leucémie causée par la fusion KMT2A-MLLT3, nous avons utilisé la technique de transfert d'énergie de résonance de bioluminescence 2 améliorée (ebBRET2) avec des tests d'immuno-empreintes. Nos résultats ont révélé que la signalisation de l'axe CCL23/CCR1 active plusieurs effecteurs de signalisation intermoléculaire, y compris Gi2, G12/13 et β-arrestine 1/2, mais avec un biais vers le recrutement de la β-arrestine. Nous avons également montré que le récepteur CCR1 présente une activité constitutive qui peut se coupler à une voie médiée par la protéine G et activer la voie impliquant les MAP kinases. Enfin, nous avons montré que la signalisation de l'axe CCL23/CCR1 provoque une activation de ERK1/2 dans les lignées cellulaires LMA potentiellement par une voie médiée par la β-arrestine. Ces résultats indiquent que la signalisation de l'axe CCL23/CCR1 active plusieurs voies biologiques pouvant fournir des avantages majeurs pour le développement et la progression de la LMA et présentent ainsi CCL23 et CCR1 comme deux candidats intéressants pour une thérapie ciblée contre la LMA de type KMT2A-MLLT3. / Acute Myeloid Leukemia (AML) is caused by abnormal proliferation of immature blood stem cells. Our lab focuses on an AML subgroup accounting for almost 20% of pediatric AML and characterized by a chromosomal translocation that generates the gene fusion: KMT2A-MLLT3 (KM3). Interestingly, RNA-seq analysis of our KM3 AML model and AML patient samples has revealed that the chemokine CCL23 and its corresponding receptor CCR1 are highly upregulated in this disease. Although it has been reported that CCL23 and CCR1 are implicated in leukocyte trafficking and development of inflammation, the exact roles of these two proteins in leukemia are unknown. To illustrate the effects of CCL23/CCR1 signaling in the KMT2A-MLLT3 rearranged leukemia we employed the enhanced bystander bioluminescence resonance energy transfer 2 (ebBRET2) technique along with phospho-immunoblots assays. Our results revealed that CCL23/CCR1 axis signaling activates multiple intermolecular signaling effectors, including Gi2, G12/13, and β-arrestin1/2 albeit with a bias towards β-arrestin recruitment. We also showed that the CCR1 receptor exhibits a constitutive activity which can couple to a G-protein mediated pathway to activate the MAPK cascade. Finally, we showed that CCL23/CCR1 axis signaling causes an activation of ERK1/2 in AML cell lines potentially through a β-arrestin-mediated pathway. These results indicate that the CCL23/CCR1 axis signaling activates several biological pathways than can provide major advantages for the AML disease development and progression thus presenting both CCL23 and CCR1 as interesting candidates for targeted therapy against KMT2A-MLLT3 AML.