L'élévation de la concentration du calcium (Ca2+) cytosolique est responsable de l’activation plaquettaire. Cette élévation est due à l'entrée du Ca2+ à partir du milieu extérieur (influx) ou sa translocation (mobilisation) dans le cytosol depuis ses réserves internes. Les SERCAs (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPases) pompent le Ca2+ depuis le cytosol vers les réserves internes, maintenant le Ca2+ cytosolique bas (100 nM) et les plaquettes au repos. D'autre part elles assurent une concentration calcique élevée (≥1 mM) dans les réserves calciques permettant sa mobilisation, et enfin modulent l'intensité et la forme du signal calcique lors de l'activation. Mais les rôles respectifs des SERCAs plaquettaires, SERCA2b et SERCA3, sont encore mal définis. D’où l’intérêt de mon projet qui a été de déterminer si SERCA3 avait un rôle fonctionnel précis et spécifique. Nous avons observé sur des souris SERCA3-/- un défaut de l'hémostase et s’accompagne d’une résistance à la thrombose dû à un déficit de sécrétion d'ADP, entrainant un défaut d'agrégation et d'adhérence. SERCA3 semble contrôler une voie de sécrétion initiale d'ADP capable d’agir en synergie avec une faible activation plaquettaire, aboutissant à un renforcement de la sécrétion et de l'agrégation. De plus, l’utilisation des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de SERCA2b (thapsigargine) ou SERCA3 (tBHQ), a montré que la sécrétion initiale d'ADP n'était pas dépendante de la mobilisation des réserves SERCA2b mais dépendait spécifiquement des réserves SERCA3. Nous avons retrouvé la même voie de sécrétion d'ADP dépendante de SERCA3 dans les plaquettes humaines. Nous avons en particulier montré par le suivi d'une cohorte de patientes atteintes d'obésité morbide, un déficit d'agrégation, une faible mobilisation calcique et un taux faible de SERCA3 plaquettaire, revenus à la normale après retour à un poids normal après chirurgie bariatrique. Surtout nous avons retrouvé, dans les plaquettes de ces patientes obèses, un défaut de sécrétion d'ADP associé au défaut de SERCA3. Il s'agit du premier défaut de SERCA3 plaquettaire lié à une pathologie humaine. Nous avons ensuite montré que la sécrétion initiale d'ADP était rapide (5 sec) et entièrement dépendante de SERCA3. A l'aide d'une sonde calcique fluorescente membranaire (FURA2-NearMem-AM), nous avons démontré l’existence d’une mobilisation calcique juxta-membranaire spécifique de SERCA3, indépendante de l'ADP, correspondant donc à une sécrétion primaire. Cette mobilisation SERCA3 s'est avérée indépendante d'IP3, mais dépendante du NAADP, qui mobilise spécifiquement les réserves SERCA3 et non SERCA2b. En conclusion, nous avons mis en évidence une nouvelle voie d'activation plaquettaire, indépendante de l'IP3 mais dépendante du NAADP qui libère le Ca2+ des stocks internes dépendants de SERCA3 et spécifiquement engagés dans la libération précoce d'ADP lors de l'activation plaquettaire. Ces données identifient de nouvelles cibles avec un intérêt thérapeutiques anti-thrombotiques potentiel. / The elevation of cytosolic calcium (Ca2 +) is responsible for platelet activation. This elevation is due to the entry of Ca2 + from the extracellular medium (influx) where its translocation (mobilization) into the cytosol from its Ca2+ stores. SERCAs (Sarco / EndoplasmicReticulumCa2 + ATPases) pump Ca2 + from the cytosol to the Ca2+ stores, maintaining low cytosolic Ca2 + (100 nM) and platelets at resting state. On the other hand, they ensure a high calcium concentration (≥ 1 mM) in the Ca2+ stores allowing its mobilization, and finally modulate the intensity and the shape of the Ca2 signal during the activation. However, the respective roles of SERCA platelets, SERCA2b and SERCA3, are still poorly defined. Hence the interest of my project which was to determine if SERCA3 had a precise and specific functional role. We observed in SERCA3 - / - mice a defect in hemostasis that is accompanied by resistance to thrombosis due to ADP secretion deficiency, resulting in a lack of aggregation and adhesion. SERCA3 seems to control an initial pathway of ADP secretion able to acting in synergy with low platelet activation, resulting in increased secretion and aggregation. In addition, the use of specific pharmacological inhibitors of SERCA2b (thapsigargine) or SERCA3 (tBHQ) showed that the initial secretion of ADP was not dependent on the mobilization of SERCA2b stores, but was specifically dependent on SERCA3 stores. We found the same SERCA3-dependent ADP secretion pathway in human platelets. In particular, we observed a defect of platelet aggregation, low Ca2+ mobilization and low platelet SERCA3 levels in a cohort of patients with morbid obesity compared to control subjects. Platelet functions and SERCA3 levels are restored after weight loss by a surgery bariatric. Above all, we found in the platelets of these obese patients, a defect of secretion of ADP associated with the defect of SERCA3. This is the first defect of platelet SERCA3 related to human pathology. We then showed that the initial secretion of ADP was rapid (5 sec) and entirely dependent on SERCA3. Using a membrane fluorescent Ca2+ probe (FURA2-NearMem-AM), we have demonstrated the existence of a juxta-membrane-specific calcium mobilization specific to SERCA3, independently of ADP, corresponding to primary secretion. This SERCA3 mobilization proved to be independent of IP3, but dependent on the NAADP, which specifically mobilizes the SERCA3 and not SERCA2b reserves. In conclusion, we have demonstrated a new platelet activation pathway, independent of IP3 but dependent on NAADP, which releases Ca2 + from SERCA3 dependent stores and specifically involved in the early release of ADP during platelet activation. These data identify new targets with a potential interest of anti-thrombotic therapy.

Durant les dix dernières années, l'infrastructure informatique et l'infrastructure industrielle ont évolué de manière à passer de systèmes monolithiques à des systèmes hétérogènes, autonomes et largement distribués. Tous les systèmes ne peuvent pas coexister de manière isolée et exigent que leurs données soient partagées de manière à accroître la productivité de l'entreprise. En fait, nous progressons vers des systèmes complexes plus vastes où des millions des systèmes doivent être intégrés. Ainsi, l'exigence d'une solution d'interopérabilité peu coûteuse et rapide devient un besoin essentiel. Aujourd'hui, les solutions imposent les normes ou les middlewares pour gérer cette problématique. Cependant, ces solutions ne sont pas suffisantes et nécessitent souvent des développements ad-hoc spécifiques. Ainsi, ce travail propose l'étude et le développement d'une architecture d'interopérabilité générique, modulaire, agnostique et extensible basée sur des principes de l'architecture dirigée par les modèles et les concepts de la séparation de préoccupations. Il vise à promouvoir l'interopérabilité et l'échange de données entre les systèmes hétérogènes en temps réels sans obliger les systèmes à se conformer à des normes ou technologies spécifiques. La proposition s'applique à des cas d'usages industriels dans le contexte de réseau de distribution de gaz français. La validation théorique et empirique de notre proposition corrobore note hypothèses que l'interopérabilité entre les systèmes hétérogènes peut être atteinte en utilisant les concepts de la séparation de préoccupations et de l'ingénierie dirigée par les modèles et que le coût et le temps pour promouvoir l'interopérabilité est réduit en favorisant les caractéristiques de la réutilisabilité et de l'extensibilité. / Over the last decade, the information technology and industrial infrastructures have evolved from containing monolithic systems to heterogeneous, autonomous, and widely distributed systems. Most systems cannot coexist while completely isolated and need to share their data in order to increase business productivity. In fact, we are moving towards larger complex systems where millions of systems and applications need to be integrated. Thus, the requirement of an inexpensive and fast interoperability solution becomes an essential need. The existing solutions today impose standards or middleware to handle this issue. However, these solutions are not sufficient and often require specific ad-hoc developments. Thus, this work proposes the study and the development of a generic, modular, agnostic and extensible interoperability architecture based on modeling principles and software engineering aspects. It aims to promote interoperability and data exchange between heterogeneous systems in real time without requiring systems to comply with specific standards or technologies. The industrial use cases for this work takes place in the context of the French gas distribution network. The theoretical and empirical validation of our proposal corroborates assumptions that the interoperability between heterogeneous systems can be achieved by using the aspects of separation of concerns and model-driven engineering. The cost and time to promote the interoperability are also reduced by promoting the characteristics of re-usability and extensibility.

Nous assistons ces dernières années à une émergence constante de nouvelles applications, notamment pour les services audiovisuels. Ces applications imposent au réseau un certain nombre de contraintes pour qu’elles puissent fonctionner correctement. Le développement de mécanismes permettant d’offrir une garantie à ces contraintes, est donc devenu un objectif crucial. La norme IEEE 802.16j est l’une des solutions sans fil qui propose plus de ressources afin de supporter les nouveaux services de télécommunications. Dans la présente thèse, nous focalisons notre étude sur la problématique de la qualité de service dans les réseaux WiMAX relais. Nos contributions se regroupent à travers les étapes ci-dessous : Nous proposons un protocole de routage multicast pour les services IPTV (HDTV, SD-TV, Web-TV et Mobile-TV). Ce protocole repose d’une part sur un nouveau mécanisme de construction de l’arbre multicast basé sur les nombres premiers et d’autre part, sur une nouvelle méthode d’agrégation basée sur le standard de compression Vidéo «SVC». L’objectif est de supporter l’hétérogénéité des utilisateurs tout en optimisant la consommation des ressources. Par ailleurs, nous étudions le problème d’ordonnancement dans les réseaux WiMAX. Nous proposons un algorithme d’ordonnancement adaptatif AWRR, ce dernier se base sur une technique à charge pondérée. L’objectif est d’ajuster dynamiquement le poids de chaque classe de service, en prenant en compte la charge de la file d’attente et les contraintes de la QoS. Enfin, nous nous intéressons à l’étude de la problématique du chemin optimal contraint. Nous proposons une solution déterministe basée sur une fonction de coût. Notre fonction permet aussi d’assurer le contrôle d’admission, elle se base sur deux fonctions de coût élémentaires qui prennent en compte quatre critères de QoS. / Over recent years, new applications steadily developed in a tremendous space, especially in audiovisual services area. The present applications have some of constraints to work properly. The developments of mechanism which enable to overcome these constraints become a critical issue in this area. The IEEE 802.16j standard is one of wireless communication technology which offering more resources to support new telecommunication services. In this thesis, we focus our research on the problem of quality of service (QoS) inWiMAX relay networks. Our contributions are classified as follows : we proposed a multicast routing protocol for IPTV services (such as HD-TV, SD-TV, Web-TV and Mobile-TV). This proposed protocol used a new multicast tree construction mechanism based-on prime numbers. We also developed a new aggregation method based on standard video compression called Scalable Video Coding (SVC). Our goal is to support user’s heterogeneity while optimizing resources consumption. In addition, we studied the problem of scheduling inWiMAX networks.We proposed an adaptive scheduling algorithm AWRR for IPTV services. The aim of this method is to support QoS constraints by using two schedulers, and assigning a dynamic value to each service queue. Finally, we interested to study about the problem of path selection. We proposed a solution based on a deterministic cost function. This function also ensures admission control based on two basic cost functions which include four QoS criteria. This thesis has been prepared in the MIPS/GRTC laboratory, University of Haute Alsace, under a research contract external (CRE) framework with France Telecom R&D. All proposed mechanisms were evaluated by the simulator QualNet, Matlab and mathematical analysis.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des neurones moteurs. La perte de ces neurones entraîne une faiblesse musculaire qui évolue progressivement vers la paralysie et mène invariablement au décès des personnes atteintes en quelques années seulement. L’hétérogénéité et la complexité des mécanismes qui sous-tendent les déficits moteurs chez ces patients ralentissent considérablement la découverte de nouveaux médicaments. Toutefois, certains de ces mécanismes semblent jouer un rôle particulièrement important dans le déclenchement et la progression de la maladie, et constituent ainsi des cibles thérapeutiques de choix. C’est le cas notamment de l’agrégation protéique, omniprésente chez les patients, qui trahit un dérèglement global de l’homéostasie des protéines dans la SLA. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’un traitement visant à réguler la gestion des protéines permettrait, en réduisant l’agrégation protéique, de diminuer la mort des motoneurones et de prévenir ainsi l’apparition des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie chez des souris porteuses de la mutation SOD1G93A. Nous avons analysé l’impact de ce traitement sur la fonction motrice, la contraction musculaire et l’intégrité de la jonction neuromusculaire (JNM), la synapse entre les neurones moteurs et les muscles. Son administration au stade présymptomatique de la maladie s’est avérée moins efficace que prévu : on ne note pas d’améliorations significatives des déficits moteurs ou de l’intégrité de la JNM. Cependant, les résultats obtenus sont encourageants et laissent croire que ce traitement pourrait être encore plus efficace à l’apparition des symptômes, ce qui lui confère un grand potentiel thérapeutique. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the death of motor neurons. The loss of these neurons causes muscle weakness, which evolves to paralysis and invariably leads to the death of those affected in just a few years. The heterogeneity and complexity of the mechanisms underlying motor deficits in these patients significantly slow the discovery of new efficient drugs. However, some of these mechanisms seem to play a particularly important role in the onset and progression of the disease, and thus constitute a preferred therapeutic target. This is the case with protein aggregation, which is omnipresent in patients and betrays a global disruption of protein homeostasis in ALS. We therefore hypothesized that a treatment aimed at regulating protein management would, by reducing protein aggregation, prevent the death of motor neurons and the appearance of the motor symptoms characteristic of ALS in mutant SOD1G93A mice. We analyzed the impact of this treatment on motor function, muscle contraction and on the structural integrity of the neuromuscular junction (NMJ), the synapse between motor neurons and muscles. Overall, administration of our treatment at the presymptomatic stage of the disease was less effective than expected: neither motor deficits nor NMJ integrity were significantly improved. However, these results remain very encouraging: the trends seem to indicate a positive effect of the treatment, which even slightly improves the strength generated by muscle contractions. Our data suggests that this treatment could be even more effective at the symptoms onset, which grants it great therapeutic potential.

Le noyau est par essence un système complexe, composé de fermions composites fortement corrélés, soumis à la fois aux interactions forte, faible et électromagnétique. La description de sa structure interne est un enjeu important de la physique moderne. Ainsi la manière qu'ont les nucléons de s'organiser au sein des noyaux atomiques est le reflet des corrélations auxquelles ils sont soumis. On comprend alors que la complexité des interactions inter-nucléoniques se traduit par une grande richesse de schémas selon lesquels les nucléons se distribuent dans les systèmes nucléaires. Le noyau révèle une structure délocalisée où les nucléons se répartissent de façon quasi-homogène dans le volume nucléaire. Mais il peut également présenter des sous-structures localisées, appelées clusters ou agrégats nucléaires. Ces travaux s’inscrivent dans le cadre des approches de type champ-moyen relativiste (RMF), permettant un traitement universel de la phénoménologie nucléaire. Dans un premier temps, nous exposerons les éléments de formalisme permettant la construction d’une telle approche en partant des interactions fondamentales qui sous-tendent la dynamique nucléonique au sein des noyaux. Néanmoins ce formalisme ne permet pas de rendre compte des propriétés expérimentales des observables nucléaires : une stricte approche de type champ-moyen, néglige de trop nombreuses classes de corrélations. Nous discuterons alors des méthodes existantes pour prendre en compte ces corrélations, de type particule-trou (déformation) ainsi que de type particules-particules (appariement). Dans un premier temps, une nouvelle méthode diagrammatique, permettant une approche perturbative des corrélations est proposée ainsi qu’une implémentation automatisée associée basée sur une théorie combinatoire. Ensuite, nous reviendrons à un traitement phénoménologique des corrélations particules-trous, pour nous focaliser sur l’impact des corrélations particules-particules. En premier lieu nous discuterons le phénomène de formation de paires nucléoniques en utilisant le langage de la théorie des graphes, langage permettant plusieurs simplifications formelles ainsi qu’une compréhension différentes de l’appariement. Les corrélations d’appariement seront tout d’abord prise en compte par une approche de type Hartree-Bogolioubov relativiste. Toutefois ce formalisme ne conservant pas le nombre de particules, nous présenterons une approche projective permettant de le restaurer. L’effet de cette restauration sur le système sera également étudié. Seront ensuite présentés les différentes implémentations et optimisations numériques, développées pendant cette thèse, pour un traitement général des déformations nucléaires. Munis de ces outils, nous reviendrons sur la formation d’agrégats nucléaires, les clusters, comme phénomène émergent issu de la prise en compte de certaines classes de corrélations. Tout d’abord des mesures de localisations et paramètres quantifiant la dispersion des fonctions d’ondes nucléoniques sont proposées, permettant d’analyser le noyau pour localiser et comprendre l’origine de l’agrégation. L’analyse de ces quantités est présentée et permet la première description unifiée de la formation de clusters aussi bien dans les noyaux légers (Néon, Magnésium) que dans les noyaux lourds émetteurs alpha (Polonium). L’émergence des clusters est ensuite décrite au travers du prisme des transitions de phases quantiques. Un paramètre d’ordre est exhibé ainsi que la caractérisation de ce phénomène en tant que transition de Mott. L’influence des corrélations d’appariement sur la formation de clusters est analysée et une étude précise des propriétés spatiales des paires de nucléons est menée pour plusieurs noyaux dans différentes régions de masses. Enfin une méthode de prise en compte de corrélations à 4-corps, dite de quartet est proposée pour tenter d’expliquer l’émergence des clusters en tant que préformation de particules alpha. / The atomic nucleus is intrinsically a complex system, composed of strongly correlated non-elementary fermions, sensitive to strong and electroweak interaction. The description of its internal structure is a major challenge of modern physics. In fact the complexity of the nucleon-nucleon interaction generates correlations which are responsible of the diversity of shapes that the nuclei can adopt. Indeed the nuclei can adopt either quasi-homogeneous shapes when nucleons are delocalized or shapes where spatially localized structure can emerge, namely nuclear clusters. This work is an extension of relativistic mean-fields approach (RMF), which allows an universal treatment of nuclear phenomenology. In a first time we will present the necessary formalism to construct such an approach starting with the fundamental interactions underlying nucleons dynamics within the nucleus. However this approach doesn't allow an accurate reproduction of experimental properties: a purely mean-field approach neglects to many correlations. Existing methods to treat both particle-hole (deformation), particle-particle (pairing) correlations will be discussed. First we will propose a new diagrammatic method, which take correlation into account in a perturbative way, the implementation of this approach using combinatory theory will be discussed. Then we will get back to a phenomenological treatment of particle-hole correlations, to focus on the impact of particle-particle. Formation of nucleonic pair will be discussed in the language of graph theory, allowing several formal simplifications and shed a different light on pairing. Pairing correlations will be at first treated using a relativistic Hartree-Bogolioubov approach. Nevertheless this formalism doesn't conserve particle number, and thus we will present a projective approach to restore it. The effect of this restoration will also be studied. Then to describe general nuclear deformation, several implementations and optimizations developed during this PhD will be presented. With this tools, clusterisation will be investigated as phenomenon emerging for certain class of correlations. Localization measure will be derived allowing a clearer understanding of cluster physics. The analysis of theses quantities makes possible a first unified description of cluster formation both for light nuclei (Neon) or for heavy alpha emitters (Polonium). Cluster emergence will be described as a quantum phase transition, an order parameter will be displayed and this formation will be characterized as a Mott transition. The influence of pairing correlations on cluster formation is studied and a detailed study of pairs spatial properties is performed for nuclei from several mass regions. Lastly a method allowing treatment of 4-body correlations (quartteting) is proposed to explain cluster emergence as alpha particle preformation.

Les plaquettes sont la principale source de CD40L soluble (sCD40L), une molécule thrombo-inflammatoire dont les taux élevés chez les patients atteints des maladies coronariennes (CAD) prédisent des événements athérothrombotiques. Nous avons déjà démontré que le sCD40L active deux voies de signalisation dans les plaquettes, la p38 MAPK et le facteur nucléaire-κB (NF-κB), non affectées par l’activité antiplaquettaire de l'aspirine (ASA). Nous avons montré aussi que le sCD40L, en réponse à des doses sous-optimales d'agonistes plaquettaires comme la thrombine et le collagène, potentialise l'agrégation des plaquettes via le récepteur CD40 et son effecteur cible présent en aval le NF-κB. En effet, le NF-κB appartient à une famille de dimères cytoplasmiques inactivés par l'inhibiteur IκB et régulés par l’IκB kinase (IKK). Suite à des signaux immunologiques, l’IKK phosphoryle l’IκB, ce qui entraîne sa dégradation par le protéasome. Par conséquent, le NF-κB, une fois libre, se déplace vers les noyaux des cellules immunitaires où il agit sur le génome pour maintenir la survie et la prolifération cellulaires. Contrairement aux cellules immunitaires, la régulation et les fonctions de NF-κB dans les plaquettes, fragments cellulaires dépourvus de génome, sont moins bien comprises. Dans ce projet, nous proposons l'hypothèse que l’axe sCD40L/NF-κB/protéasome amorce les plaquettes en les prédisposant à une activation et une agrégation prononcées. Nos objectifs seront donc (i) d'étudier l'interaction entre le NF-κB et le protéasome en réponse au sCD40L et (ii) d'examiner les rôles de cet axe sur les fonctions plaquettaires. Pour cela, des plaquettes ont été fraîchement isolées à partir du sang des donneurs humains sains qui ne prennent pas des médicaments antiplaquettaires ou anti-inflammatoires. Ces plaquettes ont été par la suite stimulées par le sCD40L. En étudiant l'activation de NF-κB, l'analyse par Western blot a montré que le sCD40L induit la phosphorylation d’IκB et la dégradation de sa forme phosphorylée (p-IκB) dans un délai de 30 minutes, d'une manière similaire à l’action de la thrombine, l’agoniste plaquettaire le plus puissant. Le prétraitement des plaquettes avec deux classes d'inhibiteurs de NF-κB, le répresseur d’IKK (BAY 11-7082) et l’antagoniste du protéasome (MG132), a montré que l'activation du NF-κB dans les plaquettes est régulée par l’IKK et le protéasome, identiquement aux cellules nucléées. L'examen des événements de signalisation induits par le sCD40L a montré que l'inhibition du NF-κB plaquettaire n'affecte pas la phosphorylation de p38 MAPK ou le clivage protéasomique de la Taline-1 qui est impliquée dans le changement de la forme des plaquettes. Concernant les effets sur les fonctions plaquettaires, l'inhibition de NF-κB ou du protéasome n'a pas influencé l'agrégation des plaquettes induite par des doses élevées de collagène ou de thrombine. Cependant, elle a considérablement réduit l'agrégation plaquettaire suite à un amorçage avec le sCD40L, suivie d'une stimulation avec des doses sous-optimales de collagène ou de thrombine. Nous avons également constaté que le sCD40L exacerbe la rétraction des caillots fibrino-plaquettaire formés par de faibles doses de thrombine. Cet effet d'amorçage est régulé par l’axe NF-κB/protéasome. En bref, l’axe sCD40L/NF-κB/protéasome fonctionne de manière non génomique, en amorçant les plaquettes, induisant ainsi la potentialisation de l'agrégation plaquettaire et l'augmentation de la rétraction des caillots fibrino-plaquettaire. Par conséquent, le ciblage de cet axe dans les plaquettes pourrait avoir un rôle thérapeutique chez les patients atteints de CAD et dont les plaquettes ne répondent pas ou sont moins sensibles aux traitements antiplaquettaires conventionnels. / Platelets are the principal source of soluble CD40L (sCD40L), a thrombo-inflammatory molecule whose high levels in coronary artery disease (CAD) patients predict atherothrombotic events. We have previously demonstrated that sCD40L activates two signaling pathways in platelets, p38 MAPK and the nuclear factor-κB (NF-κB), both of which were unaffected by the anti-platelet activity of aspirin (ASA). We have also shown that sCD40L, in response to suboptimal doses of platelet agonists like thrombin and collagen, potentiates platelet aggregation through CD40 receptor and its downstream effector target NF-κB. Indeed, NF-κB belongs to a family of cytoplasmic dimers that are inactivated by the inhibitor IκB and regulated by IκB kinase (IKK). Following immunological signals, IKK phosphorylates IκB, driving the degradation of its phosphorylated form (p-IκB) by the proteasome. Consequently, NF-κB becomes free to translocate to the nuclei of immune cells where it acts genomically to maintain survival and proliferation. That is the case in immune cells, but in platelets which are devoid of genome, the regulation and functions of NF-κB are less understood. Herein, we hypothesized that sCD40L/NF-κB/proteasome axis primes platelets, predisposing them to pronounced activation and aggregation. We thus aimed to (i) assess the interplay between NF-κB and proteasome in response to sCD40L and (ii) investigate the roles of this axis at the level of platelet functions. For this purpose, platelets were freshly isolated from the blood of healthy human donors who are not on anti-platelet or anti-inflammatory medication and then stimulated with sCD40L. In monitoring the activation of NF-κB, western blot analysis showed that sCD40L induces the phosphorylation of IκB and the degradation of p-IκB during a 30-mins time window, in a similar fashion to the most potent platelet agonist thrombin. The pre-treatment of platelets with two classes of NF-κB inhibitors, an IKK repressor (BAY 11-7082) and a proteasome antagonist (MG132), showed that the activation of platelet NF-κB is regulated by IKK and the proteasome as in nucleated cells. The examination of the functional signaling events induced by sCD40L showed that NF-κB inhibition does not affect the phosphorylation of p38 MAPK or the proteasomal cleavage of shape change-involved Talin-1. In functional studies, NF-κB or proteasomal inhibition did not influence the aggregation of platelets induced by high doses of collagen or thrombin; however, it markedly reduced platelet aggregation primed with sCD40L followed by stimulation with sub-optimal doses of collagen or thrombin. We also found that sCD40L exacerbates the retraction of fibrin-platelet clots formed by low doses of thrombin. This priming effect was regulated by NF-κB/proteasome dyad. In brief, sCD40L/NF-κB/proteasome axis primes platelets and functions non-genomically, inducing the potentiation of platelet aggregation and augmenting the retraction of fibrin-platelet clots. Hence, targeting this axis in platelets might have a therapeutic potential in CAD patients whose platelets are not or less responsive to conventional antiplatelet therapies.

Cette thèse se situe dans le contexte de la Simulation Multi-Agent et s'intéresse à l'évaluation de la capacité des agents à reproduire des comportements humains. Cette problématique se retrouve dans de nombreux domaines comme la Réalité Virtuelle et les Agents Conversationnels Animés. L'approche dominante s'appuie sur l'utilisation de questionnaires de Sciences Humaines et Sociales (SHS). Il existe peu d'approches exploitant l'analyse automatique de données utilisée en Intelligence Artificielle (IA) à l'échelle microscopique. Nous montrons dans cette thèse que l'évaluation gagne à exploiter conjointement ces deux approches. Nous exposons une méthode d'évaluation de la qualité des comportements des agents qui combine l'approche d'IA et celle de SHS. La première est basée sur la classification de traces de simulation. La seconde évalue les utilisateurs par une annotation des comportements. Nous présentons ensuite un algorithme de comparaison des agents par rapport aux humains afin d'évaluer les capacités, les manques et les erreurs du modèle d'agent et fournissons des métriques. Puis nous explicitons ces comportements en nous appuyant sur les catégories d'utilisateur. Enfin, nous exposons un cycle de calibration automatique des agents et une exploration de l'espace des paramètres. Notre méthode d'évaluation est utilisable dans le but d'analyser un modèle d'agent et de comparer plusieurs modèles d'agent. Nous avons appliqué cette méthodologie sur plusieurs études du comportement de conduite en vue d'analyser la simulation de trafic routier ARCHISIM et nous présentons les résultats obtenus. / This thesis is in the context of the Multi-Agents Simulation and is interested in evaluating the ability of agents to reproduce human behaviors. This problem appears in many domains such as Virtual Reality and Embodied Conversational Agents. The dominant approach to evaluate these behaviors uses Social Sciences questionnaires. There are only few approaches based on Artificial Intelligence and automatic data analysis at the microscopic scale. We show in this thesis that the evaluation of behavior can benefit from both approaches when used jointly. First, we present a method for evaluating the agents' behavior quality. It combines the Artificial Intelligence approach and the Social Science approach. The first one is based on simulation logs clustering. The second one evaluates the users by an annotation of the behaviors. We then present an algorithm that compare agents to humans in order to assess the capacities, the lacks, and the errors in the agent model, and provide metrics. We then make these behaviors explicite based on user categories. Finally, we present a cycle for automatic calibration of the agents and an exploration of the parameter space. Our evaluation method is usable for the analysis of an agent model, and for comparing several agent models. We applied this methodology on several driver behavior studies to analyse the road traffic simulation ARCHISIM, and we present the obtained results.

Les réseaux de capteurs sans fil sont constitués de noeuds capteurs, capables de récolter des données, de les analyser et de les transmettre. Ces réseaux ont plusieurs applications, en fonction de la zone où ils sont déployés. Application militaire ou de sauvetage dans des zones pouvant être inaccessibles aux humains ; application sanitaire avec des capteurs déployés sur et dans le corps humain ; application de surveillance avec des capteurs sur les voitures d'un ville, ou les arbres d'une forêt. Les noeuds sont autonomes en énergie et il est primordial d'assurer leur longévité sans retarder la récolte des données. La tache principale réalisée par les réseaux de capteurs sans fils consiste à effectuer des mesures et à envoyer ces données jusqu'à un noeud coordinateur. Cette tache d'agrégation est effectuée régulièrement, ce qui en fait la plus consommatrice d'énergie. L'étude approfondie de la consommation d'énergie des capteurs, qui au centre de ma thèse, peut se traduire de différentes manières. Premièrement, nous avons étudié la complexité du problème de l'agrégation de données en utilisant un modèle simplifié pour représenter un réseau de capteurs sans fils. Secondement, nous nous sommes concentrés sur l'estimation de cette durée de vie. Nous présentons WiSeBat, un modèle de batterie et de consommation d'énergie optimisé pour les réseaux de capteurs, implémenté dans le simulateur WSNET. Après validation, nous l'utilisons pour comparer les performances des algorithmes de broadcast efficaces en énergie. / A wireless sensor network is an ad-hoc network connecting small devices equipped with sensors. Such networks are self-organized and independent of any infrastructure. The deployment of a WSN is possible in areas inaccessible to humans, or for applications with a long lifetime requirement. Indeed, devices in a wireless sensor network are usually battery-powered, tolerate failure, and may use their own communication protocols, allowing them to optimize the energy consumption. The main application of WSNs it to sense the environment at different locations and aggregate all the data to a specific node that logs it and can send alerts if necessary. This task of data aggregation is performed regularly, making it the most energy consuming. As reducing the energy consumed by sensor is the leading challenge to ensure sustainable applications, we tackle in this thesis the problem of aggregating efficiently the data of the network. Then, we study lifetime evaluation techniques and apply it to benchmark existing energy-centric protocols.

Cette thèse aborde le sujet de la régression linéaire dans différents cadres, liés notamment à l’apprentissage. Les deux premiers chapitres présentent le contexte des travaux, leurs apports et les outils mathématiques utilisés. Le troisième chapitre est consacré à la construction d’une fonction de régularisation optimale, permettant par exemple d’améliorer sur le plan théorique la régularisation de l’estimateur LASSO. Le quatrième chapitre présente, dans le domaine de l’optimisation convexe séquentielle, des accélérations d’un algorithme récent et prometteur, MetaGrad, et une conversion d’un cadre dit “séquentiel déterministe" vers un cadre dit “batch stochastique" pour cet algorithme. Le cinquième chapitre s’intéresse à des prévisions successives par intervalles, fondées sur l’agrégation de prédicteurs, sans retour d’expérience intermédiaire ni modélisation stochastique. Enfin, le sixième chapitre applique à un jeu de données pétrolières plusieurs méthodes d’agrégation, aboutissant à des prévisions ponctuelles court-terme et des intervalles de prévision long-terme. / This thesis tackles the topic of linear regression, within several frameworks, mainly linked to statistical learning. The first and second chapters present the context, the results and the mathematical tools of the manuscript. In the third chapter, we provide a way of building an optimal regularization function, improving for instance, in a theoretical way, the LASSO estimator. The fourth chapter presents, in the field of online convex optimization, speed-ups for a recent and promising algorithm, MetaGrad, and shows how to transfer its guarantees from a so-called “online deterministic setting" to a “stochastic batch setting". In the fifth chapter, we introduce a new method to forecast successive intervals by aggregating predictors, without intermediate feedback nor stochastic modeling. The sixth chapter applies several aggregation methods to an oil production dataset, forecasting short-term precise values and long-term intervals.

La Génération Automatique de Texte (GAT) est le champ de recherche de la linguistique informatique qui étudie la possibilité d’attribuer à une machine la faculté de produire du texte intelligible. Dans ce mémoire, nous présentons une proposition de système de GAT reposant exclusivement sur des méthodes statistiques. Son originalité est d’exploiter un corpus en tant que ressource de formation de phrases. Cette méthode offre plusieurs avantages : elle simplifie l’implémentation d’un système de GAT en plusieurs langues et améliore les capacités d’adaptations d’un système de génération à un domaine sémantique particulier. La production, d’après un corpus d’apprentissage, des modèles de phrases finement étiquetées requises par notre générateur de texte nous a conduit à mener des recherches approfondies dans le domaine de l’extraction d’information et de la classification. Nous décrivons le système d’étiquetage et de classification de contenus encyclopédique mis au point à cette fin. Dans les étapes finales du processus de génération, les modèles de phrases sont exploités par un module de génération de texte multilingue. Ce module exploite des algorithmes de recherche d’information pour extraire du modèle une phrase pré-existante, utilisable en tant que support sémantique et syntaxique de l’intention à communiquer. Plusieurs méthodes sont proposées pour générer une phrase, choisies en fonction de la complexité du contenu sémantique à exprimer. Nous présentons notamment parmi ces méthodes une proposition originale de génération de phrases complexes par agrégation de proto-phrases de type Sujet, Verbe, Objet. Nous envisageons dans nos conclusions que cette méthode particulière de génération puisse ouvrir des voies d’investigations prometteuses sur la nature du processus de formation de phrases / Natural Language Generation (NLG) is the natural language processing task of generating natural language from a machine representation system. In this thesis report, we present an architecture of NLG system relying on statistical methods. The originality of our proposition is its ability to use a corpus as a learning resource for sentences production. This method offers several advantages : it simplifies the implementation and design of a multilingual NLG system, capable of sentence production of the same meaning in several languages. Our method also improves the adaptability of a NLG system to a particular semantic field. In our proposal, sentence generation is achieved trough the use of sentence models, obtained from a training corpus. Extracted sentences are abstracted by a labelling step obtained from various information extraction and text mining methods like named entity recognition, co-reference resolution, semantic labelling and part of speech tagging. The sentence generation process is achieved by a sentence realisation module. This module provide an adapted sentence model to fit a communicative intent, and then transform this model to generate a new sentence. Two methods are proposed to transform a sentence model into a generated sentence, according to the semantic content to express. In this document, we describe the complete labelling system applied to encyclopaedic content to obtain the sentence models. Then we present two models of sentence generation. The first generation model substitute the semantic content to an original sentence content. The second model is used to find numerous proto-sentences, structured as Subject, Verb, Object, able to fit by part a whole communicative intent, and then aggregate all the selected proto-sentences into a more complex one. Our experiments of sentence generation with various configurations of our system have shown that this new approach of NLG have an interesting potential