Les maladies neurodégénératives telles que les maladies de Huntington, de Parkinson et d'Alzheimer ont la caractéristique commune de présenter des agrégats de protéines spécifiques dans les neurones des patients atteints par ces pathologies. Le mécanisme par lequel ces structures se forment est encore inconnu. L'objectif de ce travail a consisté en l'étude du mécanisme d'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine. Nous avons découvert que l'environnement cellulaire joue un rôle critique dans la capacité à s'agréger des protéines à expansion de polyglutamine (Rousseau et al., 2004). Ce travail suggère l'existence de modulateurs de l'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine. En cherchant des modulateurs d'agrégation nous avons découvert que les sous unités chaperons du protéasome 19S, Rpt6 et Rpt4, augmentent l'agrégation de la protéine Huntingtine dans les cellules, alors que la réduction du niveau de Rpt6 par ARN interférence diminue la quantité de Huntingtine agrégée. Si la Huntingtine mutante est adressée au protéasome de manière ubiquitine indépendante, elle est très facilement dégradée. L'agrégation des protéines Huntingtine mutante n'est pas la conséquence d'une inhibition de l'activité protéolytique du protéasome mais fait suite à un découplage entre l'activité de dépliement médiée par le protéasome 19S et l'activité protéolytique du protéasome 20S. Ces travaux révèlent le rôle clef de l'environnement cellulaire et particulièrement du protéasome 19S dans le mécanisme d'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine.

La stabilité structurale du sol peut être utilisée pour estimer l'érodibilité du sol, paramètre clef des modèles d'érosion. Afin d'améliorer les connaissances sur les facteurs et processus contrôlant la stabilité structurale, cette thèse avait pour objectif d'étudier la variabilité de la stabilité structurale à pas de temps court (quelques jours) ainsi que les processus physico-chimiques qui en sont à l'origine. Des études de terrain ont permis de caractériser une dynamique rapide de la stabilité structurale pour un sol donné avec notamment : des différences importantes entre surface et sub-surface ; une forte variabilité selon la localisation du site (mais une faible variabilité pour un même site) ; et une forte variabilité à pas de temps court liée à la teneur en eau du sol. Les variations de stabilité structurale à pas de temps court apparaissent majoritairement contrôlées par des processus physico-chimiques fortement liés aux cycles d'humidité. Une synthèse bibliographique a montré que l'occurrence de certains de ces processus nécessitait d'être vérifiée, notamment pour le réarrangement particulaire. Des expérimentations en laboratoire ont montré que la structure interne des agrégats était affectée pas les cycles d'humidité à l'échelle millimétrique comme micrométrique. Cependant, les réarrangements de particules observés n'ont pas pu être strictement reliés aux variations de stabilité structurale. Les résultats de ces expérimentations confirment le suivi de terrain : la teneur en eau du sol a un rôle majeur dans les variations de stabilité structurale à pas de temps court. Dans la plupart des cas, les différences de stabilité mesurées correspondaient à des érodibilité du sol contrastées. Les modèles d'érosion devraient donc inclure cette variabilité pour améliorer leurs prédictions.

Le travail de thèse a porté sur une réflexion relative aux méthodes de classification automatique des données pour lesquelles il est bien connu qu'un effet « méthode » existe. Après une première partie qui présente la problématique générale de l'analyse des données et propose un survey des méthodes de classification, les travaux originaux de la thèse sont exposés. Ils relèvent de trois approches interconnectées : une approche basée sur l'agrégation d'opinions, une approche prétopologique et une approche basée sur l'agrégation des préférences. Chacune de ces approches se fonde sur un paradigme différent et propose une nouvelle vision des techniques de classification permettant d'apporter éventuellement de l'information exogène dans la méthode.

Nos études portent sur le complexe soluble CuII-Aβ. (i) Nous avons montré en titration isotherme calorimétrique que le peptide Aβ possède 2 sites de fixation pour le cuivre avec des constantes de dissociation espectives de 100nM et 10µM. (ii) A pH 7,4 les complexes sont hétérogènes. La RPE et la RMN proposent que la forme majoritaire fait intervenir les 3 Histidines de la séquence (en position 6, 13 et 14) et la fonction carboxylique de l'Asp1. (iii) Nous avons également montré que les complexes CuII-Aβ sont capables de produire des radicaux hydroxyles HO•. La quantité de HO• générée a par ailleurs été corrélée aux potentiels d'oxydo-réduction des complexes. (iv) L'influence des métaux sur l'agrégation (vitesse, formation d'oligomères, type d'agrégats formés) a été analysée.

Historiquement, les inégalités d'oracle ont été développées comme des outils particulièrement efficaces pour l'adaptation à un paramètre inconnu en statistique mathématique. Initialement dédiées à la démonstration de propriétés statistiques de certains estimateurs, elles peuvent s'inscrire dans le cadre plus général du problème l'agrégation où elles sont au centre de la définition d'une vitesse optimale d'agrégation. Elles constituent alors d'une part des outils mathématiques et d'autre part des résultats précis et non asymptotiques.<br />Les travaux faisant l'objet de cette thèse présentent différentes utilisations des inégalités d'oracle, d'abord dans un cadre général d'agrégation puis dans des modèles statistiques plus particuliers, comme l'estimation de densité et la classification. Les résultats obtenus sont une palette non exhaustive mais représentative de l'utilisation des inégalités d'oracle en statistique mathématique.

Le transport réactif des NPs en milieu poreux regroupe trois principaux processus : l'agrégation, le dépôt et le transport des NPs. Le système réel est caractérisé par la complexité et l'interdépendance de ces trois processus. En plus, ces derniers ne possèdent pas forcément la même échelle propre d'étude ou de modélisation. Cela explique la difficulté majeure pour décrire simultanément tous ces processus couplés et interdépendants dans un seul modèle aisément utilisable. Au départ, nous avons simplifié ce système en séparant les différents processus. Ensuite, nous résolvons le problème d'échelle, par l'approche d'homogénéisation ou par l'approche multi-échelles. La séparation du problème, en plusieurs processus et sur plusieurs échelles d'espace, facilite la résolution numérique et la compréhension des processus élémentaires. Dans cette étude, une approche multi-échelles a été développée pour modéliser ces trois processus (l'agrégation, le dépôt et le transport des NPs), chacun dans sa propre échelle. Nous avons considéré deux échelles de taille, l'échelle microscopique ou d'interface (nanométrique), et l'échelle mésoscopique correspondant à la taille des pores (micrométrique). A l'échelle microscopique, les processus d'agrégation et de dépôt ont été modélisés, de manière similaire, avec la théorie DLVO. Les propriétés électrostatiques de surface des NPs ou de la roche sont décrites par un modèle de complexation de surface développé sous PhreeqC. Ce modèle d'interface est testé pour deux types de matériaux, le titane pour les NPs et la silice pour la roche. A l'échelle mésoscopique, le dépôt est quantifié par la théorie classique de la filtration (CFT : Classical Filtration Theory) dans la phase initiale où le filtre est propre. Le processus de transport a été simulé par un modèle de réseau de pores (PNM : Pore Network Model) à l'échelle mésoscopique. Ce modèle de transport est couplé avec le modèle d'agrégation-dépôt et indirectement avec le modèle de complexation de surface en un seul modèle appelé PhreeqC Pore Network Transport(PPNT1.0).

Dans cette thèse est défendu l'intérêt d'évaluer la santé d'un système/objet industriel multi-composants à travers un bilan de santé multi-niveaux hiérarchiques. Elle a donc pour objet principal de justifier les éléments essentiels du concept de bilan de santé générique qui représente l'état réel d'un système sous la forme d'un vecteur d'indicateurs de différentes natures. Vis-à-vis de ce fondement, la thèse se focalise plus spécifiquement sur les fonctions de détection des anomalies-normalisation et agrégation d'indicateurs pour élaborer un index synthétique représentatif de l'état de santé global pour chaque élément du système. Il est ainsi proposé, une nouvelle approche de détection conditionnelle des anomalies. Cette approche a pour intérêt de quantifier la déviation pour chaque indicateur par rapport à son mode de comportement nominal tout en prenant en compte le contexte dans lequel évolue le système. Une extension à l'exploitation de l'intégrale de Choquet en tant qu'opérateur d'agrégation des indicateurs est aussi proposée. Cette extension concerne, d'une part, un processus d'apprentissage non supervisé des capacités pour le niveau le plus inférieur dans l'abstraction, à savoir celui des composants, et d'autre part, une approche de mise en oeuvre de leur inférence d'un niveau à l'autre. Ces propositions sont appliquées sur un moteur diesel de navire, système essentiel du projet BMCI du pôle MER-PACA dans lequel s'inscrit cette thèse.

Le comportement d’agrégation est considéré comme le premier pas vers des niveaux de socialité supérieurs. La compréhension des facteurs clés permettant l’émergence des décisions collectives chez les groupes composés d’individus simples (ayant une connaissance limitée de leur environnement) est donc fondamentale pour étudier l’évolution de la socialité. A l’heure actuelle, la majorité des études se sont focalisées sur les espèces les plus sociales, et notamment celles formant des groupes monospécifiques. A contrario, les larves nécrophages de Diptères (asticots) forment sur un même cadavre des agrégats hétérospécifiques pouvant contenir des milliers d’individus, leur offrant divers bénéfices(production de chaleur, d’enzymes). De part ces observations in natura, ces insectes apparaissent être un bon modèle biologique dans un contexte évolutif d’étude des comportements collectifs. Ce travail de thèse s’attache à mettre en évidence et quantifier les phénomènes d’agrégations des larves de Lucilia sericata (Diptera :Calliphoridae) et les mécanismes qui sous-tendent ces regroupements. Après une description introductive des groupes hétérospécifiques chez les arthropodes, nous présentons pour la première fois la démonstration expérimentale d’un comportement d’agrégation actif des larves. Nous avons également démontré l’effet d’attraction/rétention sur les larves d’un composé cuticulaire déposé au sol par les individus et reconnu par leurs congénères. Cette reconnaissance se fait probablement via l’utilisation d’un comportement exploratoire caractéristique que nous avons décrit et quantifié :le scanning. Puis, nous avons mis en évidence la capacité des larves de deux espèces proches phylogénétiquement et écologiquement, L. sericata et Calliphora vomitoria, à faire un choix collectif en groupe monospécifique comme en hétérospécifique. Ces résultats suggèrent l’existence d’une reconnaissance interspécifique de vecteurs d’agrégation (e.g. le signal larvaire). Enfin, nous avons mis en évidence l’existence de préférendums thermiques chez ces espèces, et la capacité des larves à sélectionner collectivement cette température préférentielle. Dans son ensemble, ce travail offre des connaissances inédites sur la vie de ces groupes. Il ouvre des perspectives d’étude prometteuses sur les comportements collectifs interspécifiques et les bénéfices évolutifs liés à l’agrégation. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le contrôle d'agrégation dit Quantity Based Aggregation (QBA) est lié au contrôle de l'inférence dans les bases de données et a rarement été traité par la communauté scientifique. Considérons un ensemble S formé de N éléments. L'agrégation d'éléments de l'ensemble S n'est considérée comme étant confidentielle qu'à partir d'un certain seuil k, avec k < N. Le but du contrôle QBA est donc de garantir que le nombre d'éléments de S délivrés à un utilisateur reste toujours inférieur à k. Dans cette thèse, nous traitons du problème du contrôle QBA dans les bases de données cadastrales. Ce travail répond à un besoin du service des affaires foncières de la Polynésie française. La politique de sécurité qu'il nous a été demandé d'implanter donne le droit à chaque utilisateur de connaître le propriétaire de n'importe quelle parcelle. Cette permission est toutefois limitée par les interdictions suivantes: l'utilisateur ne doit jamais arriver à connaître 1- tous les propriétaires dans une région donnée, et 2- toutes les parcelles appartenant au même propriétaire. Chacune de ces interdictions correspond, de manière évidente, à un problème de type QBA. Dans cette thèse, nous développons d'abord un modèle pour assurer la première interdiction, ensuite nous montrons comment adapter notre modèle à la seconde interdiction. Nous présentons, en outre, une implémentation de notre modèle pour les bases de données relationnelles. / Quantity Based Aggregation (QBA) controls closely related to inference control database and has been rarely addressed by the scientific community. Let us consider a set S of N elements. The aggregation of k elements, at most, out of N is not considered sensitive, while the aggregation of mor than k out of N elements is considered sensitive and should be prevented. The role of QBA control is to make sure the number of disclosed elements of S is less than or equal to k, where k<N. In this thesis we work on QBA problems in the context of cadastral databases. This work addresses an actual need of the real-estate service of French Polynesia. The security policy, that we were asked to implement, gives every user the right to know the owner of any parcel in the database. This permission is, however, constrained with the following prohibitions: the user cannot acquire the knowledge of the owners of all parcels in a given region, and all parcels belonging to the same owner. Each prohibition represents, obviously, a distinct QBA problem. In this manuscript, we develop a model to enforce the first prohibition, then we show how this work can be adapted to the enforcement of the second prohibition. Afterwards, we present an implementation for relational databases. Our model addresses several aspects: We take collusions into account (when multiple users collaborate to circumvent the security policy). We discuss the notion of a region and we propose two basic definitions: the “zone” and the “dominant zone.” • We discuss database updates specific to the cadastral application, and its implications on QBA control. We propose a scheme to handle buy, sell, merge and split operations. We propose a strategy to handle access history in order to guarantee that honest users do not get blocked indefinitely on a set of accessible parcels, thus increasing the availability and the utility of the database. At the end of this manuscript we present the prototype we developed to showcase QBA control, in addition to benchmarks showing the advantage of one definition of a region (the “dominant zone”) over another (the “zone”). We show that the adoption of the “dominant zone” increases data availability and improves the performance of the QBA control enforcement algorithm.

La levure du boulanger a une durée de vie réplicative limitée : chaque cellule mère produit un nombre fini de filles avant de mourir. Cette entrée en sénescence est supposée notamment résulter de l’accumulation d’agrégats de protéines endommagées au sein de la cellule mère. La rétention des agrégats au sein des mères permettrait de produire des filles rajeunies. Cependant, ce mécanisme de ségrégation asymétrique reste controversé, en partie car il est complexe de suivre la dynamique des agrégats protéiques in vivo. Nous avons développé une méthodologie pour suivre la formation des agrégats protéiques au cours d’un choc thermique au sein de cellules uniques. Associées à un modèle simple d’agrégation, nos données montrent que l’asymétrie peut être expliquée quantitativement par la croissance polarisée du bourgeon. De plus, des expériences de vieillissement réplicatif réalisées au sein d’une puce microfluidique suggérèrent que l’accumulation d’agrégats dans les mères pourrait induire la mort, mais seulement lorsque les cellules subissent un stress protéotoxique. Cette étude apporte donc un éclairage nouveau sur les mécanismes d’héritabilité des agrégats protéiques et leur contribution au vieillissement réplicatif chez la levure du boulanger. / Budding yeast cells have a limited replicative life span: a mother cell can produce a limited number of daughter cells before it dies. It has been proposed that the progressive accumulation of aggregates of damaged proteins within mother cells drives entry into senescence. The retention of such damages by mothers is thought to permit the daughter lineage rejuvenation. Yet the mechanism of their asymmetrical segregation is still controversial, in part because of difficulties inherent to the tracking of the dynamics of protein aggregates in vivo. In this context, we have developed a single cell methodology to track the formation of protein aggregates upon heat shock in single cells. In combination with a simple computational model of aggregation, our data reveal that the asymmetry can be explained quantitatively by the polarized growth of the bud. In addition, replicative aging experiments performed in a microfluidic device suggest that the accumulation and retention of protein aggregates in mothers may be responsible for cell death, but only under particular proteotoxic stress. Therefore, this study sheds new light on the mechanism of inheritance of protein aggregates and its contribution to replicative aging in budding yeast.