Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) représentent une classe thérapeutique largement utilisée. Néanmoins, divers effets secondaires sont classiquement rencontrés lors de leur utilisation chronique. La démonstration que lusage dinhibiteurs sélectifs ou préférentiels de la COX-2 est corrélé avec une meilleure tolérance a ouvert de nouvelles perspectives dans la recherche de molécules anti-inflammatoires. Dans le présent travail, nous avons développé des analogues originaux du nimésulide, un inhibiteur préférentiel de la COX-2, en série pyridinique au départ du composé FJ29 (36), composé préalablement identifié au sein de notre laboratoire comme un puissant inhibiteur de COXs in vitro présentant une légère sélectivité envers la COX-2 et possédant un important potentiel anti-inflammatoire in vivo. Nous avons dabord synthétisé de nouvelles molécules dans le but daccroître le potentiel inhibiteur de cyclooxygénases et/ou le profil COX-2 préférentiel du composé 36. Diverses pharmacomodulations ont été entreprises autour de la fonction sulfonamide (premier pôle de modulation) et du noyau benzénique (second pôle) du composé 36, générant ainsi plus de cinquante molécules originales. Lévaluation pharmacologique du potentiel inhibiteur des cyclooxygénases et le calcul du ratio de sélectivité envers la COX-2 de ces nouveaux composés a été réalisé in vitro. Tous les composés synthétisés ont démontré, à des degrés divers, un profil inhibiteur de COXs (IC50 de lordre de 0,1 micromolaire pour les composés originaux les plus puissants). Parmi ceux-ci, les composés porteurs dune fonction trifluorométhanesulfonamide présentent une activité inhibitrice des COXs supérieure à leurs analogues en série méthanesulfonamide. Dautre part, la substitution du cycle benzénique du composé 36 en position 3 ou 4 par un atome dhalogène (Cl, Br, I) a permis dexacerber la sélectivité envers la COX-2. Finalement, le caractère COX-2 préférentiel a pu être encore augmenté jusquà un ratio de sélectivité de 15 envers la COX-2 en réalisant une double substitution du cycle benzénique par un atome de brome et un groupement méthyle en position 3 et 4, respectivement. Le potentiel anti-inflammatoire dune sélection de nos composés a ensuite été évalué in vivo après administration intra-péritonéale ou orale en utilisant un modèle de pleurésie chez le rat. Tous les composés étudiés ont présenté une activité anti-inflammatoire et certains se sont révélés plus actifs que le nimésulide ou le célécoxib en réduisant, à la dose de 20 mg/kg, jusquà 69 % de linflammation induite. Limpact de nos molécules sur la migration leucocytaire a démontré que certaines dentre-elles présentent une activité inhibitrice similaire au nimésulide. Dautre part, nos composés ont également démontré un effet inhibiteur sur la production dIL-6 au sein de lexsudat pleural tandis quaucun effet sur la biosynthèse dIL-1 na été observé. La détermination de la concentration plasmatique en drogue obtenue au terme des expérimentations in vivo a démontré que nos composés, administrés par voie intra-péritonéale, sont présents dans le plasma à des concentrations drastiquement inférieures (environ 50 fois) à celles observées avec le nimésulide (100 µg/mL après administration intra-péritonéale à la dose de 20 mg/kg). De plus, ces concentrations sont encore significativement diminuées lorsque nos molécules sont administrées par voie orale.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les analgésiques tel que le paracétamol, ou acétaminophène (ACE), et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l’aspirine et l’ibuprofène, sont largement utilisés dans le monde pour soulager douleur, fièvre ou inflammation. Ces médicaments, vendus sans ordonnance et souvent pris en automédication, sont de plus en plus utilisés par les femmes enceintes depuis les années 1990, notamment aux États-Unis et en Europe. De nombreuses études de cohorte ont mis en avant l’association entre la prise de ces molécules par les femmes durant le premier et deuxième trimestre de grossesse, et l’apparition de malformations congénitales des organes reproducteurs des garçons nouveau-nés, comme la cryptorchidie ou l’hypospadias. Ces analgésiques inhibent l’activité enzymatique des cyclooxygénases (Cox), qui catalysent l’étape clef de la voie de biosynthèse des prostaglandines (PGs), dont la prostaglandine D2 (PGD2), impliquée dans la détermination sexuelle des lignées somatique et germinale de la gonade mâle chez la souris. Afin d’étudier si la gonade embryonnaire peut constituer une cible de ces molécules, l’objectif principal de cette thèse a été d’analyser l’impact de l’exposition in utero à l’ACE, l’aspirine et l’ibuprofène seuls ou en combinaison, pendant la période de détermination sexuelle (de 10,5 à 13,5 jours post coitum (jpc) chez la souris). Des doses « thérapeutiques » similaires à celles utilisées chez l’Homme ont été administrées par voie orale. Mon travail a permis de démontrer que l’exposition in utero à la combinaison des deux drogues ACE et ibuprofène induisait, dans le testicule embryonnaire, une accélération de la différenciation de la lignée germinale du testicule embryonnaire, précurseurs des gamètes à l’âge adulte, par le biais d’une reprogrammation épigénétique avancée, ainsi qu’une augmentation du stockage du glycogène dans les cordons testiculaires, via l’activation de l’expression des gènes de la matrice extracellulaire. De plus, ce projet a permis d’identifier pour la première fois le profil d’expression des prostaglandines dans le testicule embryonnaire de souris. Dans un deuxième temps, l’impact de l’exposition in utero à ces drogues sur la stéroïdogenèse a été étudié, en parallèle avec l’étude sur le rôle de la PGD2 dans les cellules stéroïdogènes (cellules de Leydig) dans le testicule fœtal de souris à 17,5 jpc. Ces résultats pourraient conduire à modifier l’utilisation de ces médicaments chez la femme, au cours des deux premiers trimestres de grossesse. / Mild analgesics such as paracetamol, or acetaminophen (ACE), and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as aspirin and ibuprofen, are widely used worldwide for relieving pain, fever or inflammation. These over-the-counter drugs are often taken as self-medication, and are increasingly used by pregnant women since the 1990s, particularly in the United States and Europe. Many cohort studies have highlighted the association between intake of these molecules by women during the first and second trimester of pregnancy, and the occurrence of birth defects of the reproductive organs of newborn boys, such as cryptorchidism or hypospadias. These analgesics inhibit the enzymatic activity of cyclooxygenases (Cox), which catalyze key step in the biosynthetic pathway of prostaglandins (PGs), whose prostaglandin D2 (PGD2), involved in the male sex determination of both somatic and germinal lineages in mice. To investigate whether the embryonic gonad can be a target of these molecules, the main objective of this thesis was to analyze the impact of in utero exposure to ACE, aspirin and ibuprofen alone or in combination, during the period of sex determination (10.5 to 13.5 days post coitum (dpc) in mice). "Therapeutic" doses similar to those used in humans were orally administered. My work has shown that in utero exposure to the combination of both ACE and ibuprofen drugs induced acceleration of the differentiation of the embryonic testis germline, the precursors of gametes in adulthood, through an advanced epigenetic reprogramming, and an increase of glycogen storage in the testicular cords, via activation of extracellular matrix gene expression. In addition, this project has identified for the first time the profile of prostaglandins expression in mouse embryonic testis. Secondly, the impact of in utero exposure to these drugs on steroidogenesis was evaluated, in parallel with the study on the role of PGD2 in steroidogenic cells (Leydig cells) in mouse fetal 17.5 dpc testis. These results could lead to change the use of these drugs in women, during the first two trimesters of pregnancy.

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Contexte – Les cancers de la prostate, du sein, et colorectaux sont parmi les cancers les plus fréquents dans les pays développés, et, même si plusieurs facteurs de risque sont aujourd’hui bien établis pour ces cancers, leur étiologie reste encore largement à expliquer. L’inflammation chronique est fortement suspectée de jouer un rôle dans la survenue de ces cancers et la présence, dans les tissus tumoraux, d’infiltrats inflammatoires localisés pouvant être considérés comme des lésions précancéreuses, contribue à renforcer l’hypothèse d’un lien possible entre inflammation chronique et cancers. Dans ce contexte, de nombreuses études épidémiologiques se sont intéressées au rôle des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) dans les cancers. En effet, les médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoires comme les AINS, dont l’aspirine, et les anti-inflammatoires inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), pourraient diminuer le risque de survenue de ces cancers.Objectifs – L’objectif général de cette thèse a été d’étudier le rôle de la consommation d’AINS, dont l’aspirine, les AINS usuels et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 dans la survenue des cancers de la prostate, du sein et colorectaux.Population et méthodes – Ce travail s’est appuyé sur les données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) de l’Assurance Maladie pour les trois cancers d’intérêt et sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale dans le département de l’Hérault (EPICAP) pour le cancer de la prostate. Pour les données de l’EGB, une cohorte fixe de 426 410 personnes présentes au 1er janvier 2007 a permis d’identifier les cas incidents entre 2008 et 2012 à partir de différents algorithmes. L’exposition aux AINS a été identifiée à partir du 1er janvier 2005 jusqu’à la date de fin d’observation : date de survenue du cancer, date de décès ou date de censure fixée au 31 décembre 2012. Un temps de latence d’au moins un an a été défini entre l’exposition aux AINS et la survenue du cancer d’intérêt. Pour les données d’EPICAP, 819 cas incidents de cancer de la prostate et 879 témoins de population générale, de même âge en moyenne que les cas, ont été interrogés en face-à-face, à l’aide d’un questionnaire standardisé, notamment sur leur consommation d’AINS.Résultats – A partir de la cohorte issue de l’EGB, des résultats préliminaires montraient une augmentation du risque de cancer de la prostate (RR=1,30 [1,17-1,46]) et du sein (RR=1,29 [1,14-1,46]) chez les patients exposés aux AINS et une absence d’association pour les cancers colorectaux (RR=0,92 [0,82-1,05]). En revanche, une association négative était observée pour les cancers de la prostate (RR=0,85 [0,74-0,96]) et colorectaux (RR=0,77 [0,66-0,90]) lorsque le temps de latence considéré était de six ans. L’étude EPICAP a montré que la consommation d’AINS était associée négativement au cancer de la prostate (OR=0,77 [0,61-0,98]). Cette association était plus prononcée pour une fréquence de consommation quotidienne (OR=0,75 [0,33-0,92]) ou d’une consommation pluriquotidienne (OR=0,38 [0,18-0,79]), et pour une durée entre 5 à 10 ans (OR=0,55 [0,33-0,92]). L’association était renforcée pour une molécule ayant une activité anti-COX-2 préférentielle (OR=0,48 [0,28-0,79]). Enfin, une association négative était également observée pour les cancers de la prostate de haut grade (Gleason score =7 (4+3) ou GS>7) avec un OR de 0,62 [0,41-0,95].Conclusion – L’ensemble de ce travail de thèse a montré que la consommation d’AINS semblait être associée négativement à la survenue du cancer de la prostate et aux cancers colorectaux. Pour le cancer de la prostate cette thèse s’est appuyée sur deux bases de données et deux méthodologies différentes, permettant d’appréhender les limites et les forces de chacune. / Background – Prostate, breast, and colorectal cancers are among the most common cancers in developed countries. Many risk factors have been identified over the years but could explain only a part of the new cases. Chronic inflammation is highly suspected to play a role in the carcinogenesis of those cancers and the presence of inflammatory infiltrate in tumoral tissue, considered as precancerous lesions, reinforced this hypothesis. In this context, several epidemiological studies have investigated the potential role of Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in cancer occurrence. Indeed, NSAIDs such as aspirin and non-aspirin NSAIDS including selective inhibitors of cyclo-oxygenase 2 (COX-2) may decrease the incidence of those cancers.Objectives – The main objective of the thesis was to investigate the role of NSAIDs use including aspirin, non-aspirin NSAIDs and selective inhibitors of COX-2 in the occurrence of prostate, breast and colorectal cancers.Population and methods – This work was based on the General Sample of health insurance Beneficiaries (EGB) for the three localizations of cancer and on the data of a population-based case-control study carried out in the département of Herault (EPICAP) for prostate cancer. In the EGB study, a cohort of 426 410 persons present in the database in January 1st, 2007 allowed to identify incident cases between 2008 and 2012 based on different algorithms. Exposure to NSAIDs was determined from January 1st, 2005 until the end of the follow up defined as either cancer incident date, date of death, or censure date fixed as December 31st, 2012. A latency of at least one year between the beginning of exposure to NSAIDs and the cancer occurrence was taken into account. For the EPICAP study, 819 incident prostate cancer cases and 879 population-based controls, frequently matched by age to the cases, were face-to-face interviewed using a standardized questionnaire, specifically on their NSAIDs use.Results – From the EGB cohort, preliminary results showed a positive association between all NSAIDs use and prostate or breast cancer occurrence (RR=1,30 [1,17-1,46], RR=1,29 [1,14-1,46], respectively), while no association was found with colorectal cancer occurrence (RR=0,92 [0,82-1,05]). These associations became negative associations when a latency of six years was taken into account in prostate and colorectal cancer (RR=0,85[0,74-0,96], RR=0,77 [0,66-0,90], respectively). In the EPICAP study, NSAIDs use was negatively associated with prostate cancer (OR=0,77 [0,61-0,98]). This association was more pronounced with daily intake (OR=0,75 [0,33-0,92]) or more than once a day (OR=0,38 [0,18-0,79]), and for a duration of five to ten years (OR=0,55 [0,33-0,92]). The negative association was reinforced for preferential anti-COX-2 NSAIDs (OR=0,48 [0,28-0,79]), and for patient with high grade prostate cancer (Gleason score, GS=7 (4+3) or GS>7 : OR=0,62 [0,41-0,95]).Conclusion – This work showed that NSAIDs use was negatively to prostate and colorectal cancer occurrence. For prostate cancer, this thesis was based on two different databases (a medical and administrative database and a case-control study) and used two different methodologies, allowing comparison about strengths and limits of both.

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Le traitement de la douleur après chirurgie cardiaque avec sternotomie reste à ce jour un défi pour le clinicien. Chez ces patients à risque, une prise en charge non adaptée de la douleur peut altérer la réhabilitation postopératoire et majorer les complications métaboliques, immunologiques, cardiovasculaires, respiratoires, ou psychiques de la chirurgie. L’objectif de ce travail de recherche clinique en chirurgie cardiaque était : 1) d’évaluer les effets analgésiques d’une anesthésie locorégionale continue par un bloc bi-latéro-sternal (bloc BLS) par perfusion continue de ropivacaïne,2) d’évaluer l’effet du bloc BLS sur la durée de séjour en réanimation et morbidité postopératoire, chez les patients présentant un risque respiratoire accru, 3) d’évaluer l’effet analgésique d’un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) de référence, le kétoprofène, à une posologie conventionnelle et des posologies réduites. Les deux techniques étaient appliquées pendant les 48 heures suivant la chirurgie cardiaque.Testé (contre placebo) sur une population standard, le bloc BLS continu diminue de 41% la douleur à la mobilisation (dynamique), diminue la douleur au repos et la consommation de morphine (d’environ 40%). Il permet une reprise plus précoce de l’alimentation et du traitement per os, une mobilisation plus précoce et une plus grande satisfaction des patients. En revanche, il ne permet pas une amélioration des paramètres respiratoires (spirométrie et gaz du sang artériel). Testé (contre une prise en charge standard) sur une population à risque respiratoire accru, contrairement aux attentes, il ne réduit pas la durée de séjour en réanimation et à l’hôpital, mais il a des effets bénéfiques sur la douleur dynamique, la satisfaction des patients, l’incidence de nausées/vomissements et de troubles neurologiques de type confusionnel. Un bénéfice en termes médico-économique est suggéré par une analyse secondaire. Testé (contre placebo) sur une population à faible risque, l’utilisation du kétoprofène en plein dose permet de réduire la douleur dynamique et au repos, sans augmentation des effets indésirables rénaux et hémorragiques, habituellement craints avec les AINS. Bien que les arguments manquent pour pouvoir utiliser des posologies réduites, le kétoprofène peut néanmoins être conseillé chez ce type de patients, alors qu’il est à ce jour insuffisamment prescrit. L’étude de protocoles d’administration utilisant des posologies réduites potentialisées par une dose de charge est suggérée. / The treatment of pain after cardiac surgery with sternotomy remains to this day a challenge for the clinician. In these frail patients, non-appropriated pain treatment can alter the postoperative rehabilitation and increase metabolic, immunologic, cardiovascular, respiratory, and psychological postoperative complications. The goal of this clinical research was to evaluate:- the analgesic effects of bi-latero-sternal (BLS) block by a continuous infusion of ropivacaine, - the effect of the BLS block on the length of stay in intensive care and postoperative morbidity in patients with increased respiratory risk,- evaluate the analgesic effect of ketoprofen, the standard non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), at a conventional and reduced dosages.The two techniques were applied during the 48 hours following cardiac surgery.Tested (against placebo) on a standard population, the BLS continuous block decreased pain at mobilisation (dynamic pain) by 41%, decreased pain at rest, and morphine consumption (by 40%). It allowed an earlier postoperative first dietary and oral medication intake, earlier mobilisation and a greater patients’ satisfaction. On the other hand, it did not show any significant improvement of respiratory parameters (spirometry and arterial blood gases).Tested against a standard treatment in patients with increased respiratory risk, the BLS block did not reduce the length of stay in intensive care and in hospital, but it had beneficial effects on dynamic pain, patients’ satisfaction, the incidence of nausea/vomiting and of postoperative delirium. A benefit in economics terms is suggested by a secondary analysis.Tested against placebo in a low-risk population, the use of ketoprofen in full dose regimen, reduced pain at mobilisation and at rest, without increasing renal adverse effects or bleeding (as it could be feared with NSAIDs). We missed to demonstrate the ketoprofen efficacy at reduced doses. Ketoprofen may be recommended on a low-risk population, while it is insufficiently prescribed so far. The study of protocols using a reduced dosage potentiated by a loading dose is suggested.

La frequence elevee et les consequences considerables des maladies parodontales sur la qualite de vie orale et la sante generale font de ces pathologies une preoccupation de sante publique. Le developpement de traitements innovants est un moteur essentiel du progres dans la prise en charge de ces maladies. Ce travail s’interesse a l’utilisation d’agents antimicrobiens (non-antibiotiques) et anti-inflammatoires comme adjuvants au debridement mecanique des poches parodontales. Il est consacre a la mise au point et a l’optimisation d’une forme galenique appelee implant forme in-situ (IFIS), a base de polymeres biocompatibles et resorbables, concue pour le traitement des poches parodontales. Ce dispositif est injecte dans la lesion ou il libere de facon prolongee une combinaison d’antiseptique (chlorhexidine) et d’anti-inflammatoire (ibuprofene). Nos resultats montrent (i) in-vitro la superiorite de l’IFIS en termes de proprietes mecaniques et antimicrobiennes sur des systemes actuellement commercialises pour le meme usage et (ii) in-vivo, chez l’animal, un effet positif de l’IFIS sur la cicatrisation parodontale. Cette etude valide l’usage d’IFIS a base d’acide Poly(D,L-lactique-co-glycolique) (PLGA) comme support de liberation controlee de principes actifs dans la poche parodontale. Elle montre egalement que la combinaison d’un antiseptique et d’un anti-inflammatoire au sein du meme systeme de liberation locale pourrait ameliorer le traitement des parodontites tout en limitant le recours aux antibiotiques. / Periodontal diseases are highly prevalent oral conditions which strongly impact the oral quality of life and general health. Progress in the management of periodontal diseases depends, at least partly, on the development of novative and effective periodontal treatments. This work is concerned with the use of non-antibiotic antimicrobials and antiinflammatory drugs as adjunctive periodontal therapy. The aim was to develop a novel polymer-based, biocompatible and resorbable local drug delivery system (in-situ forming implants -ISFI-), which could be injected into periodontal pockets and control the delivery of both an antiseptic (chlorhexidine) and an anti-inflammatory agent (Ibuprofen). The physical key properties and antimicrobial activity of the proposed implants were very promising in vitro suggesting an improvement as compared to currently marketed drug delivery systems for periodontitis treatment. In vivo results are consistent with the latters, showing a positive effect of ISFI on periodontal wound healing in an experimental mice model of periodontitis. Data from this study support Poly(D,L-lactic-co-glycolic) acid (PLGA) as an attractive formulation for local drug-delivery into periodontal pockets. Our results further suggest that the local delivery of both an antiseptic and an anti-inflammatory drug is a promising adjunctive treatment of periodontitis. This should additionnaly reduce the use of systemic antibiotics in periodontal treatment and contribute to the combat against the development of bacterial resistances.

Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+. / Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.