Introdução: Injúria Renal Aguda (IRA) é uma patologia grave e com elevada incidência em pacientes críticos. Apesar do avanço no conhecimento fisiopatológico ocorrido nas últimas décadas, pouco desse conhecimento foi traduzido em terapia para IRA já instalada. Medidas preventivas para evitar a progressão da IRA em momentos iniciais da injúria continuam a ser o principal foco na terapia da IRA. Nesse contexto, o diagnóstico e determinação precoce da gravidade da injúria renal são fundamentais para evitar a progressão para estágios mais graves e diminuir a morbidade e a mortalidade associadas à síndrome. Objetivos: O objetivo principal deste estudo, foi avaliar se o padrão de elevação dos biomarcadores permite a detecção precoce do diagnóstico de IRA. E os objetivos secundários foram avaliar se os biomarcadores podem auxiliar na predição da gravidade da IRA, na necessidade de diálise e óbito. Métodos: Estudo prospectivo, unicêntrico, entre janeiro de 2012 e janeiro de 2015. Foram avaliados e incluídos pacientes com critérios de alto risco para IRA nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI) clínicas e cirúrgicas. Características clínicas e demográficas foram avaliadas no início da internação e a evolução laboratorial e hemodinâmica dos pacientes foram acompanhadas durante as primeiras 48 horas de internação na UTI. Os biomarcadores precoces de injuria renal aguda séricos e urinários, assim como a bioquímica e microscopia urinária, foram analisados a cada 12 horas durante este período. IRA foi definida pelo critério da creatinina do KDIGO. Episódios de IRA com resolução em 3 dias foram definidos como transitória (IRAt) e episódios com duração maior que 3 dias como persistente (IRAp). Resultados: Durante o período estudado foram avaliados 376 pacientes, dos quais 70 preencheram os critérios de inclusão e 32 (46%) evoluiram com IRA. Noventa porcento dos pacientes incluídos no estudo foram pacientes em pós-operatorio. Não houve diferença nas características basais entre os grupos com IRA e sem IRA. A fração de excreção de sódio (FENa) foi maior no grupo com IRAp à admissão, entretanto foi menor que 1% em todos os grupos. O gradiente transtubular de potássio (TTKG) foi significativamente maior no 4º e 5º momentos no grupo com IRAp quando comparado aos outros grupos. Os níveis de Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), tanto séricos como urinários foram significativamente maiores no grupo com IRAp em relação ao grupo IRAt e não IRA, assim como Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) e o Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1). Não se constatou diferença significativa entre os grupos em relação ao Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 (TIMP-1), alfa e pi-Glutathione-transferase (alfa- GST e pi-GST). Entre os pacientes com diagnóstico de IRA pela creatinina sérica nos primeiros 2 dias de UTI, o emprego do NGAL sérico e/ou urinário possibilitaram o diagnóstico mais precoce da IRA em relação à creatinina em 59,3 % e 27,6% dos pacientes, respectivamente. O NGAL sérico e urinário foram preditores independentes de mortalidade e de necessidade de terapia de substituição renal à análise multivariada. Conclusão: Na IRA persistente a bioquímica urinária apresentou diferenças em relação à FENa e ao TTKG. A performance do NGAL sérico e urinário nesta população conseguiu antecipar o diagnóstico da IRA em relação ao critério da creatinina. O NGAL sérico e urinário foram preditores independentes de necessidade de terapia de substituição renal e mortalidade / Background: Acute kidney injury (AKI) is a syndrome with high incidence in critical ill patients and associated with severe complications. Although important advances has been achieved in the understanding of its physiopathology, this knowledge have not resulted in improvements in therapy for AKI. Preventive measures to avoid AKI progress at the initial phases of injury are still the main goal of AKI therapy. Therefore, early diagnosis and assessment of disease severity are essential to prevent disease progression and to reduce morbidity and mortality. Objectives: The main goal of this study was to evaluate whether a panel of biomarkers would allow early detection of AKI. Secondary endpoints were to evaluate whether biomarkers can predict the severity of AKI, need for dialysis and mortality in high-risk critical ill patients. Methods: We performed a prospective study between January 2012 and 2015. We recruited patients admitted in intensive care unit (ICU) with high risk for AKI. Clinical and demographic characteristics were recorded. Urinary biomarkers and urine biochemistry were measured sequentially every 12 hours during the first two days of ICU stay. AKI was defined according to KDIGO creatinine criteria. Patients were classified as having transitory AKI (tAKI) or persistent AKI (pAKI). Results: Of the 376 patients initially evaluated, 70 met the inclusion criteria. Thirty-two patients (46 %) met KDIGO criteria for AKI. Ninety percent of the patients in this study were surgical. The baseline characteristics were similar among all groups. The fractional excretion of sodium (FENa) was higher in pAKI group, and it was < 1% in all groups. In patients who developed pAKI the transtubular potassium gradient (TTKG) was significantly higher at 36h and 48h. Plasma and urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), Liver-type Fatty Acid-Binding Protein (L-FABP) and Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) were significantly higher in the pAKI group as compared to the t AKI and non AKI groups in different times of evaluation. There was no difference in levels of Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 (TIMP-1), alfa and pi-Glutathione-transferase (alfa-GST and pi-GST) within the groups during the first 48 h of ICU admission. Based on the cutoff levels, plasma and urinary NGAL would determine earlier diagnosis in 59.3% and 27.6% patients in the first two days of ICU, respectively. In the multivariate analysis, plasma and urinary NGAL were independent predictors of need for dialysis and mortality. Conclusions: In this study population, persistent AKI have alterations in urinary physicochemical parameters such as FENa and TTKG. Plasma and urinary NGAL were early biomarkers for AKI diagnosis. Plasma and urinary NGAL were independent predictors of dialysis and mortality

A presente investigação teve por objetivo estudar o papel do eixo GH-IGF-IGFBP no tecido hepático e nos linfócitos T e B de pacientes portadores do vírus da hepatite C, em terapia com INF-alfa e ribavirina nos períodos pré e pós-tratamento. Dados da literatura têm evidenciado o envolvimento do IGF-I na modulação da resposta imune, bem como sua atuação como fator de crescimento para células imunológicas, além de apresentar valor preditivo na avaliação da reserva hepática desses pacientes. O número final de pacientes abordados perfez o total de 80. Destes, 39 iniciaram tratamento conforme protocolo estabelecido pela equipe clínica. Quatro pacientes foram excluídos durante o curso do tratamento, sendo 2 por óbito e 2 por transtorno depressivo grave com ideação suicida. Dos 35 pacientes que concluíram o tratamento, 18 apresentaram resposta virológica ao final do tratamento. Destes, 15 pacientes (43%) obtiveram resposta virológica sustentada (RVS). As médias das U.A. (unidades arbitrárias) das enzimas AST e ALT foram estatisticamente diferentes entre os períodos pré e pós-tratamento, tanto para os pacientes que apresentaram RVS quanto para aqueles que não apresentaram tal resposta. No grupo de pacientes com RVS, observou-se que a média dos níveis basais de AST foi menor quando comparada à do grupo de pacientes sem RVS. A média das concentrações plasmáticas basais de IGF-I livre no grupo de pacientes com RVS foi estatisticamente maior quando comparada à do grupo de pacientes não respondedores. As médias das concentrações de IGFBP3 circulante no período pós-tratamento foram estatisticamente diferentes entre os grupos com e sem RVS. Um aumento do conteúdo de mRNA do gene do IGF-IR foi observado em tecido hepático de todos os pacientes com HCC quando comparado com o tecido hepático normal. Este resultado foi confirmado por análise imuno-histoquímica para o IGF-IR. Nos pacientes que apresentaram RVS a magnitude de expressão de mRNA do IGF-IR em amostras de tecido hepático após o tratamento foram estatisticamente menores em relação ao basal. Tal fato não foi observado no grupo de pacientes não respondedores. Não houve diferença estatisticamente significativa entre a média do conteúdo de mRNA do IGF-I em tecido hepático dos grupos de pacientes com e sem RVS, pré ou pós-tratamento. A média do conteúdo de mRNA do IGF-I em linfócitos T no grupo de pacientes com RVS foi estatisticamente maior em relação à do grupo de pacientes não respondedores quando se consideram os períodos pré e pós-tratamento conjuntamente. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre as médias do conteúdo de mRNA do IGF-IR nos grupos com e sem RVS, pré ou pós-tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre as médias do conteúdo de mRNA de IGF-I e IGF-IR em linfócitos B de pacientes portadores do VHC, com e sem RVS e nos períodos pré e pós-tratamento. A diminuição de expressão de mRNA do IGF-IR em tecido hepático, observada no grupo de pacientes com RVS, sugere uma melhora da doença hepática. A hipótese de que um efeito do INF-? sobre os componentes do sistema IGF possa contribuir para este achado não pode ser descartada, porém, é provável que este efeito não seja tão importante, pois não se observou diferença nos níveis de expressão do IGF-IR hepático no grupo de pacientes não respondedores. Embora a supra-regulação (\"up-regulation\") do IGF-IR possa participar da regeneração hepática, é preciso elucidar se o aumento da expressão do IGF-IR na HCC resulta da ativação direta do gene pelo VHC ou se é uma conseqüência da agressão ao parênquima. As concentrações plasmáticas de IGF-I livre >1,35 ng/mL puderam ser consideradas preditivas da resposta ao tratamento da hepatite C com uma razão de probabilidade (\"odds ratio\") de 17,33±1,02 (Limite de confiança: 2,26-127,34) / The current investigation aimed to study the role of the GH-IGF-IGFBP axis in liver tissue and in T and B lymphocytes in patients with hepatitis C virus (HCV) before and after therapeutic regimen based on interferon alfa-2a or alfa-2b (3 million U SC 3x/wk) and ribavirin (1000-1200 mg qid). It has been shown that IGF-I plays an important role in the modulation of the immune response, besides its role as a growth factor for the immunologic cells. It also presents a predictive value in the evaluation of the hepatic reserve of these patients. Among 80 patients enrolled for this investigation, 39 began treatment with interferon-? and ribavirin, according to an established protocol. Two patients were excluded during treatment due to severe depressive disorders accompanied by suicidal thoughts and 2 patients died. Of the 35 patients who concluded the treatment, 18 eventually presented virological response. Of these, 15 (43%) maintained sustained virological response (SVR). The levels of AST and ALT enzymes in both pre and post-treatment periods were statistically different for both patients with SVR and those who did not present such response. In the group with SVR, aminotransferases basal levels were statistically lower when compared to the group of patients without SVR. In the group of non-responsive patients, the average of the scores of parenchyma activity was statistically lower in post-treatment period when compared to pre-treatment period. Furthermore, comparing post-treatment periods in both groups with and without SVR, the average of the scores of parenchyma activity was statistically lower in the group without SVR when compared to the group with SVR. Mean plasma concentrations of free IGF-I before treatment in patients who eventually achieved SVR was statistically higher in comparison to the group of non-responsive patients. Mean plasma concentrations of IGFBP3 were statistically higher in the group with RVS when compared to the group of patients without SVR. An increase of IGF-IR mRNA content was observed in hepatic tissue from all patients with CHC in comparison to normal liver. These results were confirmed by immunohistochemical analysis for the IGF-IR. IGF-IR mRNA content in liver tissue samples from patients who achieved SVR after treatment was statistically lower than that observed before treatment There was not statistical difference between IGF-I mRNA content in hepatic tissues from both groups of patients with and without SVR, in pre and post-treatment periods. IGF-I mRNA expression in T lymphocytes from patients with SVR was statistically higher in comparison to the non-responsive group of patients, considering both pre and post-treatment periods altogether. No statistical difference was observed in IGF-IR mRNA expression in both groups of patients with and without SVR, in pre and post-treatment periods. The statistical analysis did not disclose any statistically significant differences in IGF-I or IGF-IR mRNA expressions in B lymphocytes from patients with or without SVR, in pre and post-treatment periods. A decrease in hepatic IGF-IR mRNA content observed in patients who achieved SVR after therapy, suggested an improvement in hepatic damage. The hypothesis that the INF-? affects components of the IGF system contributing to these findings could not be discarded. However, it is unlike that these effects would play relevant role because any differences were observed in the hepatic IGF-IR mRNA expression in non-responsive patients. It remains to be elucidated whether IGF-IR up-regulation would be involved in hepatocyte regeneration or CHC would result from direct activation of IGF-IR gene by HCV and/or as a consequence of chronic aggression to hepatic parenchyma. Plasma concentration of free IGF-I >1.35 ng/ml was considered to be a predictive response to the treatment of hepatitis C with a probability ratio (odds ratio) of 17.33±1.02 (confidence interval: 2.26 -127.34)

INTRODUÇÃO: Apesar de a endometriose profunda (EPF) ser a forma da doença de maior repercussão clínica, os estudos sobre a doença costumam ser baseados em lesões de endometriose ovariana (EOV) e peritoneal (EPT). A patogênese da EPF ainda é objeto de amplo debate, pois há poucos estudos feitos exclusivamente com lesões de EPF. O fator de transcrição codificado pelo gene homeobox A10 (HOXA10) regula a conferência de identidade tecidual de útero ao ducto paramesonéfrico indiferenciado durante o período embrionário. O gene mantém um padrão de expressão temporal e espacial bem definido e, durante a fase adulta, continua expresso no miométrio e endométrio. Sugere-se que HOXA10 esteja implicado na patogênese da endometriose, pois é expresso em EOV, EPT, endometriose pulmonar e endometriose retovaginal, um tipo de EPF. Possivelmente, o gene HOXA10 seja necessário para conferir identidade de endometriose a um tecido indiferenciado. O estradiol e a progesterona ativam a transcrição do gene HOXA10 e regulam diretamente sua ação. Esses hormônios estão envolvidos na patogênese da EPF, e suas atividades podem ser inferidas pelo estudo da expressão tecidual de seus receptores. A endometriose de reto-sigmoide (ERS) é um modelo representativo para o estudo da EPF. Neste estudo, avaliamos a expressão proteica do fator de transcrição HOXA10, das isoformas ? (ER-alfa) e beta (ER-beta) dos receptores de estrogênio, e do receptor de progesterona AB (PR-AB) e sua isoforma B (PR-B) na lesão (LES) e no tecido muscular liso perilesional (TMLP) de ERS de pacientes inférteis, durante as fases proliferativa e secretora do ciclo menstrual. MÉTODOS: amostras de LES e TMLP de ERS de 18 pacientes (9 operadas em cada fase do ciclo menstrual) foram agrupadas em blocos de microarranjos de tecidos (tissue microarray). As amostras foram coradas com anticorpos específicos para análise imunoistoquímica de cada uma das proteínas. Foram então avaliadas por microscopia ótica (MO) e pela análise das imagens digitalizadas das lâminas com por um software específico, a análise morfométrica (AM). RESULTADOS: HOXA10 foi expresso no estroma de LES de ERS durante a fase secretora, de acordo com a MO. ER-alfa e ER-betaforam expressos em glândulas e estroma de LES e TMLP de ERS durante ambas as fases do ciclo, de acordo com a MO e a AM. PR-AB e PR-B foram expressos em glândulas e estroma de LES de ERS durante ambas as fases do ciclo, de acordo com a MO. PR-B foi mais expresso durante a fase secretora, independentemente do local de expressão, segundo a AM. A expressão de HOXA10 correlacionou-se diretamente com PR-AB e PR-B na ERS, segundo a AM. Não houve correlação entre ER-alfa e ER-beta com HOXA10, PR-AB ou PR-B em nenhuma fase do ciclo ou local de expressão de ERS. CONCLUSÕES: HOXA10 é expresso em ERS, um local fora do seu eixo espacial de expressão. A presença de HOXA10 pode ser necessária para conferir a identidade \"de novo\" na EPF, incluindo ERS. A progesterona pode ativar o gene HOXA10 e regular esta ação, possivelmente mediada por PR-B. O estradiol exerce sua ação mitógena na ERS através ER-alfa e ER-beta / INTRODUCTION: Although deep endometriosis (DE) is the major clinical form of endometriosis, studies regarding the disease are typically based on ovarian (OE) and peritoneal (PE) lesions. DE pathogenesis is still a matter of great discussion because there are few studies exclusively involving DE lesions. The transcription factor encoded by the homeobox gene A10 (HOXA10) regulates the identity imparted to the undifferentiated paramesonephric duct during embryogenesis. The gene is expressed in the myometrium and endometrium during adult life in a well-defined spatial and temporal mode. It has been suggested that HOXA10 plays a role in endometriosis pathogenesis because it is expressed in OE, PE, pulmonary endometriosis, and rectovaginal endometriosis, which is a clinical form of DE. Thus, HOXA10 may be necessary for \"de novo\" endometrial development from undifferentiated tissues. Both estradiol and progesterone activate HOXA10 transcription and directly regulate its action. These hormones are involved in DE pathogenesis, and therefore their activities could be assessed by studying the tissue expression of their receptors. Rectosigmoid endometriosis (RE) is a representative model for studying DE. In this study, we evaluated the protein expression of HOXA10, the estrogen receptor (ER) isoforms alfa (ER-alfa) and beta (ER-beta), the progesterone receptor AB (PR), and the PR isoform B (PR-B) in lesions (LES) and adjacent smooth muscle (SM) of RE from infertile patients during the proliferative and secretory phases of the menstrual cycle. METHODS: LES and SM samples from RE patients were grouped in tissue microarray blocks. Each of the proteins was analyzed by immunohistochemistry using regular optical microscopy (OM) and a software-assisted analysis of digitalized images as well as morphometric analysis (MA). RESULTS: HOXA10 was expressed in the stroma of the LES during the secretory phase based on OM. ER-alfa and ER-beta were expressed in the glands and stroma of LES and SM during both phases based on OM and MA. PR and PR-B were expressed in the glands and stroma of LES during both phases; however, PR-B had higher expression during the secretory phase, independent of its expression in the LES or SM. HOXA10 expression was directly correlated with PR and PR-B expression in RE. In addition, there was no correlation between the expression of ER-alfa and ER-beta with HOXA10, PR, or PR-B during any phase of the menstrual cycle or site of expression. CONCLUSIONS: HOXA10 is expressed in RE outside of its spatial domain of expression, and may be necessary for \"de novo\" development of DE, including RE. Progesterone might stimulate HOXA10 expression and regulate this action, which is most likely mediated by PR-B. Moreover, estradiol exerts its mitogenic effect in RE though ER-alfa and ER-beta

A insuficiência renal crônica (IRC) é caracterizada por alterações glomerulares secundárias aos mecanismos adaptativos ocasionados por perda de néfrons funcionantes. Alterações na hemodinâmica glomerular, proliferação celular, influxo de células inflamatórias, desequilíbrio na síntese de proteínas da matriz extracelular glomerular (MECG) e perda da seletividade de carga e/ou tamanho da membrana basal glomerular têm sido apontados como mecanismos envolvidos na expansão mesangial e conseqüente glomeruloesclerose. A participação dos hormônios sexuais na função renal e na evolução da insuficiência renal crônica tem sido sugerida. Os glicosaminoglicanos, especialmente o heparan sulfato (HS), têm sido associados à seletividade glomerular de macromoléculas. O remodelamento podocitário precoce e a proteinuria (PTN) se relacionam com a progressão da IRC. Neste contexto, o acúmulo de MECG, proliferação de miofibroblastos e PTN têm sido apontados como mediadores precoces que precedem as lesões glomerulares e túbulo-intersticiais. Neste estudo, avaliamos as alterações renais precoces (30 dias de IRC) gênero-dependentes em ratos (M) e ratas (F) Wistar submetidos à redução de 5/6 da massa renal (IRC) e à castração (c). Os animais foram divididos em 10 grupos: Controles (C) (CM, CF, CMc, CFc) e sham (CM sham, CF sham); e aqueles submetidos à nefrectomia 5/6: IRCM, IRCF, IRCMc, IRCFc. Os animais foram castrados com 5 semanas e submetidos à nefrectomia 5/6 com 7 semanas de idade. Resultados significativos mostraram que os machos com IRC apresentaram maior PTN, acompanhada de maior comprometimento mesangial, imunomarcação positiva para &#945;-actina e maior concentração de heparan sulfato (HS) comparados com as fêmeas IRC (p<0,05). Estas alterações foram reduzidas nos machos castrados. A análise da morfologia podocitária mostrou raras regiões onde ocorreram alterações podocitárias nos grupos IRC. O conjunto de dados sugere que o hormônio masculino pode participar na manutenção do equilíbrio mesangial e que a PTN participa do processo de expansão mesangial. Adicionalmente, a maior concentração de HS nos machos com IRC sugere que durante o processo de remodelação da MEG, tenha ocorrido geração de HS de novo, funcionalmente defeituoso, comprometendo a barreira de filtração glomerular, corroborando com a perda de seletividade da mesma e, contribuindo para maior PTN neste grupo. As fêmeas com IRC apresentaram alterações mais discretas quando comparadas aos machos; apresentaram decréscimo de HS renal associado a PTN e a castração não alterou este perfil. Em resumo, a PTN ocorre precocemente na IRC, contribuindo para o desequilíbrio da MECG. Os mecanismos envolvidos nestes processos parecem sofrer influência dos hormônios sexuais; e os hormônios masculinos parecem agravar estas alterações, contribuindo possivelmente para um pior prognóstico da doença renal nos machos. / Chronic renal failure (CRF) is characterized by adaptive mechanisms secondary to the loss of functioning nephrons. Glomerular hemodynamics alterations, cellular proliferation, inflammatory cells influx, imbalance between synthesis and degradation of the glomerular extracellular matrix (GECM) and loss of charge and/or size selectivity of the glomerular basal membrane are pointed as mechanisms leading to mesangial expansion and glomerulosclerosis. Additionally, participation of gender related hormones on renal function and progression of CRF have been suggested. We evaluated the effect of castration in renal alterations in males (M) and females (F) Wistar rats, after 30 days of 5/6 reduction of renal mass (CRF). The animals were castrated (c) at 5 weeks old and 7 weeks old 5/6 and sham nephrectomy were done. Groups: Control (C) CM, CM sham, CMc, CF, CF sham, CFc, CRFM, CRFMc, CRFF, CRFFc. CRFM group showed higher proteinuria followed by increased mesangial expansion and &#945;-actin immunostaining. Concomitant higher concentration of heparan sulfate (HS) was also observed when compared to CRFF (p<0.05). These alterations were reduced in CRFMc group. Podocyte morphology analysis through electronic microscopy showed few disorders of foot processes in CRF groups Overall, CRFF group showed fewer alterations compared to males, and a reduction of HS was observed in association with PTN. Castration did not change this profile in female rats. Data suggest that male hormones may participate in the maintenance of the mesangial equilibrium and that PTN collaborated with the mesangial expansion process. Additionally, the higher concentration of HS in CRFM suggest that the remodeling process of the GECM, included a synthesis of de novo HS, that presented a functioning defect, compromising the glomerular filtration barrier and, ultimately corroborated with the loss of its selectivity and consequently with a higher PTN. This set of results leads us to conclude that PTN appears early in the course of CRF, may contribute to renal GECM imbalance and, the mechanisms involved in these processes seem to be influenced by gender-related hormones. In addition, male hormones seem to aggravate renal alterations contributing to a poor prognosis of CRF progression in male rats.

Seja $\\mathcal X=\\{\\mathcal X_t:\\, t\\geq0,\\, \\mathcal X_0=0\\}$ um passeio aleatório $\\beta$-estável em $\\mathbb Z$ com média zero e com taxas de saltos não-homogêneas $\\{\\tau_i^: i\\in\\mathbb Z\\}$, com $\\beta\\in(1,2]$ e $\\{\\tau_i: i\\in\\mathbb Z\\}$ sendo uma família de variáveis aleatórias independentes com distribuição marginal comum na bacia de atração de uma lei $\\alpha$-estável, com $\\alpha\\in(0,2]$. Nesta tese, obtemos resultados sobre o comportamento do processo $\\mathcal X_t$ para tempos longos, em particular, obtemos seu limite de escala. Quando $\\alpha\\in(0,1)$, o limite de escala é um processo $\\beta$-estável mudado de tempo pela inversa de um outro processo, o qual envolve o tempo local do processo $\\beta$-estável e um independente subordinador $\\alpha$-estável; chamamos o processo resultante de processo quase-estável. Para o caso $\\alpha\\in[1,2]$, o limite de escala é um ordinário processo $\\beta$-estável. Para $\\beta=2$ e $\\alpha\\in(0,1)$, o limite de escala é uma quase-difusão com medida de velocidade aleatória estudada por Fontes, Isopi e Newman (2002). Outros resultados sobre o comportamento de $\\mathcal X$ para tempos longos são envelhecimento e localização. Nós obtemos resultados de envelhecimento integrado e não-integrado para $\\mathcal X$ quando $\\alpha\\in(0,1)$. Relacionado à esses resultados, e possivelmente de interesse independente, consideramos o processo de armadilha definido por $\\{\\tau_{\\mathcal X_t}: t\\geq0\\}$, e obtemos seu limite de escala. Concluímos a tese com resultados sobre localização de $\\mathcal X$. Mostramos que ele pode ser localizado quando $\\alpha\\in(0,1)$, e que não pode ser localizado quando $\\alpha\\in(1,2]$, assim estendendo os resultados de Fontes, Isopi e Newman (1999) para o caso de passeios simples simétricos. / Let $\\mathcal X=\\{\\mathcal X_t:\\, t\\geq0,\\, \\mathcal X_0=0\\}$ be a mean zero $\\beta$-stable random walk on $\\mathbb Z$ with inhomogeneous jump rates $\\{\\tau_i^: i\\in\\mathbb Z\\}$, with $\\beta\\in(1,2]$ and $\\{\\tau_i: i\\in\\mathbb Z\\}$ is a family of independent random variables with common marginal distribution in the basin of attraction of an $\\alpha$-stable law with $\\alpha\\in(0,2]$. In this thesis we derive results about the long time behavior of this process, in particular its scaling limit. When $\\alpha\\in(0,1)$, the scaling limit is a $\\beta$-stable process time-changed by the inverse of another process, involving the local time of the $\\beta$-stable process and an independent $\\alpha$-stable subordinator; the resulting process may be called a quasistable process. For the case $\\alpha\\in[1,2]$, the scaling limit is an ordinary $\\beta$-stable process. For $\\beta=2$ and $\\alpha\\in(0,1)$, the scaling limit is a quasidiffusion with random speed measure studied by Fontes, Isopi and Newman (2002). Other results about the long time behavior of $\\mathcal X$ concern aging and localization. We obtain integrated and non integrated aging results for $\\mathcal X$ when $\\alpha\\in(0,1)$. Related to these results, and possibly of independent interest, we consider the trap process defined as $\\{\\tau_{\\mathcal X_t}: t\\geq0\\}$, and derive its scaling limit. We conclude the thesis with results about localization of $\\mathcal X$. We show that it localizes when $\\alpha\\in(0,1)$, and does not localize when $\\alpha\\in(1,2]$, extending results of Fontes, Isopi and Newman (1999) for the simple symmetric case.

Seja $\\mathcal X=\\{\\mathcal X_t:\\, t\\geq0,\\, \\mathcal X_0=0\\}$ um passeio aleatório $\\beta$-estável em $\\mathbb Z$ com média zero e com taxas de saltos não-homogêneas $\\{\\tau_i^: i\\in\\mathbb Z\\}$, com $\\beta\\in(1,2]$ e $\\{\\tau_i: i\\in\\mathbb Z\\}$ sendo uma família de variáveis aleatórias independentes com distribuição marginal comum na bacia de atração de uma lei $\\alpha$-estável, com $\\alpha\\in(0,2]$. Nesta tese, obtemos resultados sobre o comportamento do processo $\\mathcal X_t$ para tempos longos, em particular, obtemos seu limite de escala. Quando $\\alpha\\in(0,1)$, o limite de escala é um processo $\\beta$-estável mudado de tempo pela inversa de um outro processo, o qual envolve o tempo local do processo $\\beta$-estável e um independente subordinador $\\alpha$-estável; chamamos o processo resultante de processo quase-estável. Para o caso $\\alpha\\in[1,2]$, o limite de escala é um ordinário processo $\\beta$-estável. Para $\\beta=2$ e $\\alpha\\in(0,1)$, o limite de escala é uma quase-difusão com medida de velocidade aleatória estudada por Fontes, Isopi e Newman (2002). Outros resultados sobre o comportamento de $\\mathcal X$ para tempos longos são envelhecimento e localização. Nós obtemos resultados de envelhecimento integrado e não-integrado para $\\mathcal X$ quando $\\alpha\\in(0,1)$. Relacionado à esses resultados, e possivelmente de interesse independente, consideramos o processo de armadilha definido por $\\{\\tau_{\\mathcal X_t}: t\\geq0\\}$, e obtemos seu limite de escala. Concluímos a tese com resultados sobre localização de $\\mathcal X$. Mostramos que ele pode ser localizado quando $\\alpha\\in(0,1)$, e que não pode ser localizado quando $\\alpha\\in(1,2]$, assim estendendo os resultados de Fontes, Isopi e Newman (1999) para o caso de passeios simples simétricos. / Let $\\mathcal X=\\{\\mathcal X_t:\\, t\\geq0,\\, \\mathcal X_0=0\\}$ be a mean zero $\\beta$-stable random walk on $\\mathbb Z$ with inhomogeneous jump rates $\\{\\tau_i^: i\\in\\mathbb Z\\}$, with $\\beta\\in(1,2]$ and $\\{\\tau_i: i\\in\\mathbb Z\\}$ is a family of independent random variables with common marginal distribution in the basin of attraction of an $\\alpha$-stable law with $\\alpha\\in(0,2]$. In this thesis we derive results about the long time behavior of this process, in particular its scaling limit. When $\\alpha\\in(0,1)$, the scaling limit is a $\\beta$-stable process time-changed by the inverse of another process, involving the local time of the $\\beta$-stable process and an independent $\\alpha$-stable subordinator; the resulting process may be called a quasistable process. For the case $\\alpha\\in[1,2]$, the scaling limit is an ordinary $\\beta$-stable process. For $\\beta=2$ and $\\alpha\\in(0,1)$, the scaling limit is a quasidiffusion with random speed measure studied by Fontes, Isopi and Newman (2002). Other results about the long time behavior of $\\mathcal X$ concern aging and localization. We obtain integrated and non integrated aging results for $\\mathcal X$ when $\\alpha\\in(0,1)$. Related to these results, and possibly of independent interest, we consider the trap process defined as $\\{\\tau_{\\mathcal X_t}: t\\geq0\\}$, and derive its scaling limit. We conclude the thesis with results about localization of $\\mathcal X$. We show that it localizes when $\\alpha\\in(0,1)$, and does not localize when $\\alpha\\in(1,2]$, extending results of Fontes, Isopi and Newman (1999) for the simple symmetric case.

Sabe-se que o medo condicionado contextual (MCC) pode ativar diversas áreas mesencefálicas, como a Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal (SCPd). Diversos estudos avaliaram como mecanismos serotoninérgicos modulam o comportamento defensivo induzido pela estimulação elétrica da SCPd. Uma função proeminente dos receptores 5-HT2A é regular estados aversivos induzidos pela ativação da SCPd e, apesar de saber que experiências aversivas prévias exercem um importante papel em determinados tipos de ansiedade, somente estudos com estimulação da SCPd de ratos sem experiência aversiva prévia foram conduzidos até o momento. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel funcional dos receptores 5-HT2A localizados nos substratos neurais da aversão na SCPd de ratos previamente submetidos ao condicionamento contextual aversivo. Foram avaliadas as respostas de congelamento e fuga obtidas a partir do procedimento de estimulação elétrica da SCPd na sessão teste, realizada 24 horas após o condicionamento, quando os animais foram recolocados no contexto previamente pareado com choques nas patas ou no contexto diferente. A função dos receptores 5-HT2A da SCPd foi avaliada pela injeção local de &#61537;-metil-serotonina ou cetanserina, agonista e antagonista seletivos de receptores do tipo 5-HT2A, respectivamente. De acordo com estudos anteriores, a &#61537;-metil-serotonina aumentou os limiares aversivos (efeito antiaversivo) determinados pela estimulação da SCPd em animais ingênuos, enquanto que a injeção de cetanserina não produziu qualquer efeito significativo. No presente estudo, a cetanserina reduziu o limiar de congelamento (efeito proaversivo), enquanto que a &#61537;-metil-serotonina continuou apresentando efeito antiaversivo em animais com experiência aversiva prévia (choques nas patas). Estes resultados sugerem que experiências aversivas anteriores podem produzir importantes alterações na função sináptica dos receptores 5-HT2A da SCPd, podendo refletir na reatividade da SCPd à sua estimulação aversiva. / It has been shown that contextual fear conditioning (CFC) may activate brainstem regions such as the dorsal periaqueductal gray (dPAG). Several studies have been carried out to disclose how 5-HT2 mechanisms modulate the aversive stimulation of the dPAG. One prominent function of 5-HT2 receptors is to regulate the aversive states induced by activation of the dPAG. However, in spite of the notion that past stressful experiences play a crucial role in certain types of anxiety only studies with stimulation of the dPAG of rats without previous aversive experience have been conducted so far. We investigated the mediation of 5-HT2 receptors located in the neural substrates of aversion of the dPAG in rats previously submitted to CFC. Defensive behaviors induced by activation of the dPAG were assessed by measuring the lowest intensity of electric current applied to this structure (threshold) able to produce freezing and escape responses during testing sessions of CFC, in which animals were placed in a context previously paired to footshocks. The 5-HT2 function of the dPAG in this condition was evaluated by local injections of &#61537;-methyl-5-HT and ketanserin, selective agonist and antagonist of 5-HT2 receptors, respectively. In accordance with previous studies, &#61537;-methyl-5-HT increased the aversive thresholds (antiaversive effects) determined by stimulation of the dPAG in naive rats and injection of ketanserin into the dPAG did not produce any significant effects. On the other hand, ketanserin decreased the freezing threshold (proaversive effect) determined by the dPAG electrical stimulation while &#61537;-methyl-5-HT continued to show antiaversive effects in animals with prior experience with foot shocks. The present results suggest that a past stressful experience can produce changes in the synaptic function of 5-HT2 receptors within the dPAG with important impact on the defensive behaviors induced by electrical stimulation of this area.

A presente tese discute a implementação do Projeto Alfa Tuning América Latina no Brasil, bem como se, e de que maneira, suas diretrizes foram incorporadas ao contexto da prática das universidades brasileiras participantes. O Projeto Alfa Tuning América Latina de acordo com os documentos oficiais, é uma proposta de afinação do ensino superior latino-americano e europeu, a partir de uma metodologia baseada na noção de competências e de uma rede de comunidades de aprendizagem. Desenvolvido em duas fases, a primeira, entre 2004 e 2007 e a segunda, entre 2011 e 2014, o Projeto Alfa Tuning América Latina integra as políticas de desenvolvimento e cooperação internacional da União Europeia e é financiado pela Comissão Europeia. Para análise do processo de implementação das diretrizes do Projeto Alfa Tuning América Latina nas universidades brasileiras participantes, considerando o cenário de governança multiescalar, os ajustes estruturais e espaço-temporais econômicos, políticos e sociais, foram estudados os relatórios oficiais do Projeto Alfa Tuning América Latina, realizadas entrevistas semiestruturadas com participantes da segunda fase do Projeto e analisados os projetos pedagógicos de seis cursos de graduação em universidades do Brasil. O referencial teórico da tese está pautado no ciclo de políticas e na análise das políticas interregionais de educação superior vinculadas ao entendimento da lógica global do modo de produção capitalista, sustentado-se, principalmente, nos seguintes autores: Bowe e Ball (1992), Ball (2012) e Harvey (2003; 2006; 2011; 2013). Este referencial permitiu compreender a relação do Projeto Alfa Tuning América Latina com seu contexto de influência (cenário de acumulação capitalista), contexto de elaboração da política (cenário da União Europeia) e contexto da prática (universidades brasileiras participantes). Desse modo, constatou-se que o Projeto Alfa Tuning América Latina é uma das ações de territorialização, desterritorialização e reterritorialização de políticas educacionais da União Europeia, que no cenário de governança multiescalar supera fronteiras nacionais para suprir as demandas do mercado global, em que a educação superior, pautada na competitividade, é vista como impulsionadora do desenvolvimento econômico. Verificou-se que o Projeto Alfa Tuning América Latina foi introduzido no Brasil fora dos marcos regulatórios do Estado, sendo acordado com universidades e docentes, desenvolvido a partir de redes políticas e não de decretos ou políticas públicas e que a implementação de suas diretrizes nas universidades brasileiras ocorreu de maneira pontual e discursiva. Entretanto, dada a complexidade das políticas inter-regionais que integram a dinâmica das regiões e das redes, os resultados do Projeto Alfa Tuning América Latina não podem ser dimensionados apenas pela implementação de suas diretrizes a curto prazo, mas também pelo seu potencial de influência nas políticas nacionais, pela adoção de conceitos, diagnósticos e metodologias e também pela possibilidade de legitimar outras políticas. / This thesis discusses the implementation of the Alfa Tuning Latin America Project in Brazil, as well as if and in what way its guidelines have been incorporated in the context of practice of the participating Brazilian universities. According to official documents, Alfa Tuning Latin America Project is a proposal to fine-tune both Latin American and European higher education, while having a methodology based on the notion of competencies and a network of learning communities as starting points. Alfa Tuning Latin America Project has been developed in two phases: the first one between 2004 and 2007, and the second between 2011 and 2014; it is part of the European Unions international cooperation and development policies and it is funded by the European Commission. In order to analyze the implementation process of Alfa Tuning Latin America Project guidelines within the participating Brazilian universities, while taking into account the multi-level governance scenario, as well as structural and spatio-temporal adjustments of social, political and economic order, Alfa Tuning Latin America Project official reports have been studied, semi-structured interviews have been conducted with participants in the second phase of the Project and the pedagogical projects of six undergraduate programs from Brazilian universities have been reviewed. The theoretical framework of this thesis is guided by the policy cycle approach as well as by the analysis of higher education interregional policies linked to the understanding of the global logic of capitalism, while mainly drawing on the following scholars: Bowe and Ball (1992), Ball (2012) and Harvey (2003; 2006; 2011; 2013). This framework has enabled the understanding of the relation between Alfa Tuning Latin America Project and its context of influence (scenario of capitalist accumulation), its context for the development of the policy (European Union scenario) and its context of practice (participating Brazilian universities). In this way, we found out that Alfa Tuning Latin America Project is one of the actions taken by the European Union for the territorialization, deterritorialization and reterritorialization of educational policies, which in the multi-level governance scenario overcomes national borders toward meeting the demands of the global market, where higher education, featured by competitiveness, is seen as a driver of economic development. We observed that Alfa Tuning Latin America Project has been introduced in Brazil regardless of States regulatory frameworks by being agreed among universities and academics, while being developed through political networks rather than decrees or public policies and also that the implementation of its guidelines in Brazilian universities has happened in a specific and discursive way. Given the complexity of the interregional policies comprised in the dynamics of regions and networks, however, the results of Alfa Tuning Latin America Project cannot be merely assessed by the short-term implementation of its guidelines, but also by its potential of influence on national policies through the adoption of concepts, diagnoses and methodologies, as well as through the possibility to legitimize other policies.

Cette thèse porte sur l'étude de la diffraction avec le détecteur ATLAS au LHC. Après une brève introduction a la physique diffractive incluant la diffraction dure et molle, nous présenterons la production d'évènements "Jet-Gap-Jet" qui est particulirement intéressante pour tester les équations d'évolution de la Chromodynamique Quantique de Balitski Fadin Kuraev Lipatov. En utilisant des coupures permettant de sélectionner ce signal et une définition du "gap" basée sur la reconstruction des traces dans le détecteur interne d'ATLAS, nous observons un signal clair d'évènements "Jet-Gap-Jet" dans les données. A partir d'une taille de "demi-gap" de 0.8, les données ne peuvent pas être décrites de manière correcte en utilisant l'échantillon Monte Carlo des données de jets sans gap. Nous prouvons également que la production d'évènements "Jet-gap-Jet" avec les deux protons détectes dans AFP permet de réaliser un test propre de la théorie BFKL avec une luminosité de 300 pb-1. Dans la derniere partie de la these, nous presentons la production exclusive de jets et de pi+pi-. Apres la selection des donnes, le rapport signal sur bruit est de l'ordre de 5/9 (1/13) pour µ = 23 (46). Pour une luminosite integree respective de 40(300) fb-1 (pour un "pile-up" de 23(46)), cette mesure permettra d'etablir des contraintes sur les modeles theoriques dix fois plus precises qu'actuellement. La mesure de la production exclusive de pions en utilisant le detecteur ALFA permet de contraindre egalement les modeles exclusifs. Nous avons montre que les donnees accumulees par ALFA suffiront deja pour mesurer la section efficace de production et pour etudier differentes distributions comme la masse invariante du systeme pion-pion. / The thesis is devoted to the study of diffractive physics with the ATLAS detector at the LHC. After a short introduction to diffractive physics including soft and hard diffraction, we discuss Jet-Gap-Jet production at the LHC which is particularly interesting for testing the Balitski Fadin Kuraev Lipatov QCD evolution equation. Using the signal selection requirements and a gap definition based on tracks reconstructed in the ATLAS Inner Detector, we observe a clear signal of Jet-Gap-Jet events in the data. Starting from the half-gap size of 0.8 the data cannot be properly described using only the Jet Monte Carlo sample without gaps. Furthermore, we demonstrated that DPE JGJ production, with both protons tagged in the AFP stations, should provide a significant test of the BFKL theory, once the 300 pb−1 of integrated luminosity is collected. In the last part of the thesis, we discussed the processes of Central Exclusive Jet and Exclusive π+π− production. After the data selection, the signal to background ratio is found to be of about 5/9 (1/13) for < μ >= 23 (46). For a collected integrated luminosity of 40(300) fb−1 (for pile-up of 23(46)) this measurement will deliver ten times better constraints on the theoretical models than the most recent ones. The additional measurement of exclusive pion production, relying on the use of the ALFA stations, allows to constrain further the exclusive models. We demonstrated that a data sample collected by the ALFA detectors should be sufficient to measure the cross sectionand to study various distributions, especially the invariant mass of the pion-pion system.

O presente estudo avaliou a capacidade de invasão de hepatócitos de rato por Shigella flexneri (S. flexneri) nas condições de normóxia e hipóxia. O estudo do microambiente de hipóxia tem grande importância, por estar presente em muitas doenças hepáticas, além de aumentar a translocação quando presente no lúmen intestinal. Bactérias invasivas como S. flexneri podem romper a barreira intestinal e chegar ao fígado através da circulação portal. O efeito da invasão bacteriana das células hepáticas é pouco conhecido. Neste trabalho buscamos pesquisar as alterações morfológicas e funcionais de hepatócitos de rato após infecção por S. flexneri na presença e na ausência de hipóxia. Para esta finalidade foram utilizados hepatócitos de rato cultivados pela técnica de cultura primária. Vários parâmetros foram analisados, tais como: taxa de invasão celular pela bactéria, quantificação da produção e liberação de DHL, produção de TNF-, taxa de morte celular por apoptose e a expressão do fator de transcrição HIF-1a. Os resultados mostraram que a metodologia empregada para a obtenção do microambiente hipóxico foi satisfatória, com redução de 70% da pO2 inicial (atingindo 43.2 mmHg in vitro ou 6.5% O2). A invasão de hepatócitos de rato por S. flexneri foi menor nas células previamente expostas à hipóxia quando comparada com a invasão das células cultivadas em normóxia. A viabilidade dos hepatócitos não apresentou diferenças significativas entre os grupos experimentais, variando entre 74 e 86%. A liberação de TNF- nas situações de normóxia e hipóxia foi similar, embora as células infectadas em normóxia tenham aumentado a liberação desta citocina. Na condição de hipóxia + infecção a liberação de TNF- foi menor do que na condição de normóxia + infecção, porém ambos os grupos produziram aumento significativo da citocina em relação aos controles normóxicos e hipóxicos. Este resultado sugere que a presença da bactéria no interior das células aumenta significativamente a liberação de TNF-pelos hepatócitos. A produção de DHL também foi maior de forma significativa no grupo hipóxico em relação ao grupo normóxico, porém não apresentou alteração nos grupos infectados por S. flexneri após uma hora. As taxas de apoptose aumentaram nos grupos hipóxia e nos grupos infectados com S. flexneri de maneira similar, variando entre 24 e 31%, quando comparados aos grupos controle em normóxia. A expressão do fator de transcrição HIF ocorreu nos grupos: hipóxia, normóxia + infecção e hipóxia + infecção, evidenciando que a infecção por S. flexneri induz a expressão deste fator. Em seu conjunto, nossos resultados buscam contribuir para o maior conhecimento da interação entre S. flexneri e hepatócitos em condição de hipóxia e normóxia. Tal conhecimento poderá ser útil na construção de futuras estratégias para auxiliar no combate a esta importante bactéria invasiva, principalmente nos casos de septicemia / This study evaluated the invasiveness of rat hepatocytes by Shigella flexneri (S. flexneri) in normoxia and hypoxia conditions. The study of hypoxia microenvironment is of great importance, since hypoxia is present in many liver diseases and increases bacterial translocation when present in intestinal lumen. Invasive bacteria such as S. flexneri can disrupt the intestinal barrier and reach the liver through portal circulation. The effect of bacterial invasion in liver cells is poorly understood. In this study we investigated the morphological and functional changes of rat hepatocytes after infection with S. flexneri in the presence and absence of hypoxia. For this purpose we used primary cultures of rat hepatocytes. Several parameters were analyzed, such as: bacterial invasion cell rate, quantification of LDH production and release, TNF-a production, cell death rate by apoptosis and expression of the transcription factor HIF-1a. The results showed that the methodology used to obtain the hypoxic microenvironment was satisfactory, with 70% reduction of initial pO2 (to 43.2 mmHg in vitro or 6.5% O2). The invasion of rat hepatocytes by S. flexneri was lower in cells previously exposed to hypoxia compared with the invasion of cells grown in normoxia. The viability of hepatocytes showed no significant differences between experimental groups, ranging between 74% and 86%. The release of TNF-a in situations of normoxia and hypoxia was similar, although the infected cells in normoxia have increased the release levels of this cytokine. In hypoxia + infection condition the release of TNF-a was lower than normoxia + infection condition, but both groups produced a significant increase in cytokine release when compared to normoxic and hypoxic controls. This result suggests that the presence of bacteria inside the cells significantly increases the release of TNF-a by hepatocytes. DHL production was also significantly greater in the hypoxic group compared to the normoxic group, but had no change in the groups infected with S. flexneri after an hour. The apoptosis rates increased in hypoxia and infected groups in a similar way, varying between 24% and 31% when compared with control group in normoxia. The expression of HIF- 1a transcription factor occurred in hypoxia, normoxia + infection and hypoxia + infection groups, indicating that infection with S. flexneri induces the expression of this factor. Overall, our results sought to contribute to a greater understanding of the interaction between S. flexneri and hepatocytes under hypoxia and normoxia conditions. Such knowledge may be useful in building future strategies to assist in combating these major invasive bacteria