A Cassia Angustifolia (Sene) é considerada um planta medicinal indicada principalmente para fins purgativos e constipação intestinal, no entanto, destaca-se também pelo seu uso como abortiva e emenogoga. Plantas medicinais tardicionalmente usadas para induzir o aborto são usadas em altas doses, podendo causar efeitos tóxicos e prejudiciais ao feto e ao corpo da mulher. O principal constituinte químico da CAssia angustifolia é a antraquinonas, onde o metabólico secundário chamado de diantrona (Senosídeos A a F) e também outros compostos como glicosideos, naftalênicos e flavonoides. Estudos recentes destacam que esses compostos antraquinônicos aumentam o influxo de sangue para o útero e seus anexos, provocam intoxicação placentária, aumentando assim o risco de perda fetalocasionando principalmente por disfunção do fosforilação oxidativa mitocondrial. Na interface - materno fetal existem células trofoblásticas gigantes (CTGs) que são de grande relevância que são de grande relevância para a manutenção do equilíbrio existente entre o feto e a gestante. Elas . Elas. Elas se localizam entre os tecidos maternos e fetais durante todo o período se localizam entre os tecidos maternos e fetais durante todo o período. Elas se localizam entre os tecidos maternos e fetais durante todo o período gestacional, adquirindo funções de invasidade, hematotrófico e fagocitário. Existem também zx células natural Killer uterinas (uNK) cuja principal função é a liberação de citocinas com IFN-Y que leva à dilatação ds artérias espiraladas deciduais e manutennção de integridade decidual, contribuindo, portanto, para o desenvolvimento normal da decídua e da placenta. Neste contexto, o presente trabalho buscou avaliar os possiveis efeitos da administração do extrto hidroalcoolico de Cassi angustifolia (Sene) em diferentes períodos da gestação de camundongos, tanto no organismo materno como cno concepto, bem como os efeitos comportamentaios eos efeitos nas células uNK e CTGs desses animais por meio dos estudo morfológico, citoquímico e estereológicos. Realizou-se também o perfil cromatográfico a fim de averiguar os principais constituites quimicos do extrato. O tratamento com extrato provocou alterações morfologicas bastante evidentes, de tal forma que foi possível identificar a presença de focos hemorrágicos e reabsorções uterinas. Verificamos que o CTGs se localizavam em meio ao infiltardo sanguineo, ou até mesmo ao redor de um inicio de necrose, exercendo assim um papel fagocitário frente à aitividade inflamatória e remodelação tecidual. As células NKu apresentaram um aumento significativo a região endometrial mais distante do embrião. Esses achados sugerem que existe uma cinética no proecesso de perda e reabsorção embrionária nos naimais tratados durante o prenhez que se inicia com o processo hemorrágico, morte e reabsorção embronária e que os senosídeos A e pode estar associado a estes efeitos. Portanto o uso de Cassia angustifolia durante os periodos de desenvolvimento embrionário apresenta um grande risco para a mãe e para o feto / Cassia angustifolia (Senne), is usually associated with its effects on the gastrointestinal tract where besides being used as purgative. The popular culture associated this plant with abortion and emmenagogue effects. Mostplants used as emmenagogu eare the same used as abortion, there is no clear distinction between the two intentions. Plants traditionally used to induce abortion are administered in excessively high doses, which can cause toxic effects to the woman's body. The main chemical constituents of Cassia angustifolia are diantronas-8-8'-called diglicosídeos senossides AF, with a predominance of A senossides. This components can inducing uterine contractions, increase blood flow to the uterus and its appendages, increasing the risk offetal loss, disruption of the mitochondrial oxidative phosphorylation. Trophoblast giant cells (TGC) present in maternal interface - fetal, are of great relevance to the balance between the fetus and mother. There are also uterine Natural Killer cells (UNK) whose main function is the release of cytokines such as IFN-? which leads to dilation of the decidual spiral arteries and maintenance of decidual integrity, contributing thus to the normal development of the decidua and placental. In this context, the present study evaluated the possible effects of administration of the hydroalcoholic extract of Cassia angustifolia (Senna) in different periods of pregnancy in mice, both in the mother and the fetus, as well as behavioral effects and the effects on cells and TGCs and UNK by morphological, cytochemical and stereological studying. There was also thechromatographic profilein order to as certain the chemical constituents of the extract. We found that theTGCs are locatedin the midst of blood infiltration, or even around an early necrosis, thereby exerting a role phagocytic activity against the inflammatory and tissue remodeling. UNK cells showed a significant increase in endometrial farthest region of the embryo. Furthermore, the treatment showed behavioral changes in females treated with the corresponding extract.The morphological and histological analysis showeda important prejudicial effect of senne extract in mouse pregnancy and after phytochemical analysis we can supposed that this effects was caused probably by the A and B healthy senossídeos (anthraquinone derivatives) the main constituents of Senne extract. The results support an important risk of the indiscriminate use of Senneforpregnant woman / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Em muitos mamíferos, é notado um influxo de linfócitos no início da gestação, que é acompanhado por um processo de proliferação, diferenciação e migração destas células. Em camundongos estes linfócitos se distribuírem na região mesometrial de cada sítio de implantação (SIE). Estudos imunocitoquímicos indicaram que estes linfócitos são células Natural Killer, porém, sua morfologia e comportamento peculiar sugerem que elas representam uma subpopulação de NK específica do útero durante a gestação, sendo portanto denominadas células Natural Killer uterinas (uNK). A função conhecida para estas células em camundongos é a liberação de citocinas como IFN- que leva à dilatação das artérias espiraladas deciduais e manutenção da integridade decidual, contribuindo, portanto, para o desenvolvimento normal da decídua e da placenta. A infecção intra-uterina foi reconhecida como a causa primária de partos prematuros e corrobora para o desenvolvimento de leucomalácia periventricular e displasia broncopulmonar. Estudo recente em camundongos prenhes demonstrou que a injeção intra-uterina de LPS de E.coli provoca aumento da expressão de Fosfodiesterase 4B (PDE4B) e da atividade fosfodiestrase na interface materno-fetal, aumento nas concentrações de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-10 no líquido amniótico o que induz o parto prematuro e a diminuição da viabilidade fetal. É esperado que a administração de LPS promova o aumento sistêmico e central de citocinas próinflamatórias, e que o animal responda com alterações endócrinas, imunológicas e comportamentais com o fito de favorecer o restabelecimento da homeostasia. Nesse contexto, o presente trabalho buscou avaliar os efeitos comportamentais da administração de LPS em camundongos, bem como os efeitos no útero prenhe e nas células uNK desses animais por meio do estudo morfológico, citoquímico e estereológico. O estabelecimento do comportamento febril foi identificado a partir da segunda hora após a administração de LPS, e esse evento ocorreu concomitante ao estabelecimento do comportamento análogo à ansiedade. Foi possível identificar nos animais tratados o comportamento de apatia e redução na capacidade exploratória, que somados ao comportamento depressivo, estabelecido após 1 hora da aplicação do LPS, fazem parte das alterações que constituem o comportamento doentio. O tratamento provocou também alterações no ambiente uterino, de tal forma que foi possível identificar um significativo aumento de células uNK imaturas na região do miométrio dos SIE. Além disso, o tratamento levou à diminuição da quantidade de células uNK maduras e senescentes nas três regiões estudadas dos SIE concomitante ao aumento de células uNK que possuíam padrão alterado na expressão de N-actilgalactosamina nos seus grânulos e superfície. O período onde foram encontradas tais alterações acompanhou o período onde houve perda na marcação de perforina, sugerindo a ocorrência de degranulação. A imunocitoquímica demonstrou que o tratamento com LPS parece ter induzido a despolimerização dos filamentos contrateis de α-actina causando relaxamento nos vasos que irrigam o ambiente uterino. / In mammalian, there is a lymphocyte influx in early pregnancy, which is accompanied by proliferation, differentiation and migration of these cells. These lynphocites distribute in mesometrial region of each embryo implantation site (EIS). Immunocytochemical studies indicated that these cells are Natural Killer cells, but their peculiar morphology and behavior suggest that they represent a uterus specific NK subpopulation during pregnancy called uterine Natural Killer cells (uNK). The known function for these cells in mice is cytokines releasing such as IFN- leading to decidual spiral arteries dilation and maintaining decidual integrity, contributing to normal development of decidua and placenta. Intrauterine infection was recognized as primary cause of preterm labor and supports the periventricular leukomalacia and bronchopulmonary dysplasia development. Recent study in pregnant mice showed that E.coli LPS intra-uterine injection causes increased expression of Phosphodiesterase 4B (PDE4B) and fosfodiestrase activity in maternal-fetal interface, increased TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-10 concentrations in amniotic fluid which leads to premature delivery and reduced fetal viability. It is expected that LPS administration promotes systemic and central proinflammatory cytokines increasing, and that the animal responds with endocrine, immune and behavioral disorders with the aim of promoting homeostasis restoration. In this context, the present study evaluated the behavioral effects of LPS administration in mice and the effects on pregnant uterus and uNK cells of these animals through morphological, cytochemical and stereological study. The feverish behavior establishment was identified from second hour after LPS administration, and this event was concomitant with anxiety-like behavior establishment. It was possible to identify treated animals apathy behavior, reduction in exploratory capacity and depressive behavior drawn 1 hour after LPS application as part of sickness behavior. The treatment also caused changes in the intrauterine environment, so that we could identify a significant increase of immature uNK cells in myometrium region of EIS. Furthermore, the treatment decreased the amount of mature and senescent uNK cells in the three EIS studied regions, concomitantly with the increasing granules and surface N-actilegalactosamine expression altered uNK cells. These changes were accompanied by the perforin labeling loss and a reduction on blood vessel α-actin labeling, suggesting respectively the uNK cell citotoxicity (perforin releasing) and actin contractile filament despolymerization causing relaxation of blood vessels that supplies the decidua and embryo. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

A endotoxemia por LPS, componente estrutural da parede celular de bactérias gramnegativas, é um modelo adequado para o estudo da resposta imune frente a uma invasão bacteriana. A administração desta toxina desencadeia uma rápida resposta imune que culmina na liberação de citocinas próinflamatórias e hormônios como a corticosterona. Conjuntamente à outros, estes mediadores são responsáveis pela expressão de um fenótipo doentio nos animais. Tal fenótipo envolve alterações comportamentais que juntas são denominadas comportamento doentio. Agentes moduladores da resposta inflamatória são capazes de gerar mudanças significativas nesse tipo de comportamento. A Grelina é um hormônio orexígeno, sintetizado principalmente no estômago, que apresenta ampla atuação em diversos tecido, sendo por isso considerada um hormônio multifuncional. Dentre suas funções já conhecidas pode-se citar seu efeito imunomodulador e ativador do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Frente a isso, o objetivo do presente trabalho foi avaliar, em ratos Wistar machos, a influência da administração intracerebroventricular do antagonista dos receptores de Grelina (GHSR1a) sobre o comportamento doentio, respostas termorregulatórias e ativação do eixo HHA em animais endotóxicos. Inicialmente conduziu-se um estudo para estabelecer a dose e o tempo pós-tratamento com LPS (2, 6 e 24 horas) apropriados para a realização dos testes de campo aberto, preferência à sacarose, ingestão alimentar e monitoramento da temperatura corporal. Os resultados demonstraram que as três doses testadas (200, 500 e 1000μg/Kg) foram capazes de evocar o comportamento doentio, e que ele se mostrou mais evidente 2h após a indução da endotoxemia. A seguir, avaliou-se os efeitos da infusão central do antagonista de grelina (20nmol/animal) em animais que receberam o LPS nos testes de campo aberto, preferência à sacarose, ingestão alimentar, os níveis de corticosterona sérica e a temperatura corporal foi monitorada. Os resultados demostraram que a infusão central do antagonista dos receptores de Grelina reduz a expressão do comportamento doentio, uma vez que melhora todas as respostas comportamentais dos animais frente ao LPS. O uso do antagonista ainda foi capaz de reduzir os níveis séricos de corticosterona. Entretanto os resultados de monitoramento da temperatura corporal mostraram que o pré-tratamento com[D-Lys3]-GHRP-6 não é capaz de modificar a resposta febril decorrente da endotoxemia. Desta forma conclui-se que o antagonista dos receptores de Grelina exerce um efeito modulador central sobre o comportamento doentio, mas não é capaz de alterar a resposta febril evocada pelo tratamento com LPS. / Endotoxemia is an appropriate model to study the immune response against bacterial invasion. The administration of this toxin triggers a rapid immune response that culminates in the release of proinflammatory cytokines and hormones, such as corticosterone. Along with others, these mediators are responsible for the expression of a sick phenotype in animals. This phenotype involves behavioral changes that together are called sickness behavior. Modulating agents of the inflammatory response are capable of generating significant changes in this type of behavior. Ghrelin is an orexigenic hormone mainly synthesized in the stomach that presents wide performance in several tissues and therefore, is considered a multifunctional hormone. Among its already recognized functions, we can mention its immunomodulatory and activator effect on the hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis. Therefore, the objective of the present study was to evaluate, in male Wistar rats, the influence of intracerebroventricular administration of ghrelin receptors antagonist over sickness behavior, thermoregulatory responses and HPA axis activation in endotoxic animals. For this purpose, these were submitted to the tests of open field, sucrose preference, food intake and social interaction, and had the serum corticosterone levels measured as well as the body temperature monitored. Prior to the study of Ghrelin effects on sickness behavior, a study was conducted to establish the best dose and the best post-treatment time to perform the test. The results of this first part of the work demonstrated that the three doses tested (200, 500 and 1000μg/Kg) are capable to evoke the sickness behavior, that shows itself more evident 2 hours after endotoxemia induction. The results of the second part of the work demonstrated that the central infusion of ghrelin receptors antagonist reduces expression of sickness behavior, as it improves all behavioral responses of animals against LPS. Use of the antagonist was also able to reduce serum corticosterone levels. However, body temperature monitoring results showed that pre-treatment with [DLys3] -GHRP-6 is not capable of modifying the febrile response due endotoxemia. Therefore, we conclude that ghrelin receptors antagonist plays a key modulatory effect on sickness behavior, but can not alter the febrile response evoked by LPS treatment. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A ingestão crônica de etanol é capaz de gerar lesões no sistema nervoso periférico que podem ocasionar uma neuropatia periférica dolorosa. A neuropatia alcoólica é caracterizada pela dor em queimação espontânea, hiperalgesia e alodinia. Evidências apoiam a ideia de que o estresse oxidativo pode ser o gatilho bioquímico para o desenvolvimento da neuropatia alcoólica, visto que, o etanol tem a capacidade de aumentar esse estresse através da formação de espécies reativas do oxigênio, danificar estruturas bioquímicas e de esgotar as reservas de antioxidantes endógenos. A N – acetilcisteína (NAC) é um antioxidante e exerce esta função por servir como substrato da biossíntese da glutationa e ao capturar espécies reativas do oxigênio. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar a ação protetora da NAC na neuropatia alcoólica induzida. Foram utilizados ratos Wistar divididos em 4 grupos experimentais (grupo Controle, grupo Etanol, grupo NAC + Etanol e grupo NAC) contendo uma média de 10 animais por grupo. Os grupos foram tratados por 10 semanas e os testes nociceptivos, Randall Selitto (hiperalgesia mecânica), Tail Flick (hiperalgesia térmica) e von Frey eletrônico (alodinia), foram realizados no dia 0 (antes do tratamento), quarta, sexta, oitava e décimas semanas. O teste Rota – rod também foi utilizado para avaliar o equilíbrio e coordenação motora dos animais, este teste foi realizado no dia 0 e na 10ª semana de tratamento. Além dos testes comportamentais, na 10ª semana de tratamento realizou – se imunofluorêscencia para investigar a expressão de c – Fos em áreas cerebrais que estão relacionadas com a nocicepção (Núcleo Paraventricular hipotalâmico (PVN), núcleo Dorsal da Rafe (NDR) e Substância Cinzenta Periaquedutal (PAG)). Os resultados mostraram que os animais tratados com etanol apresentaram uma diminuição significativa no limiar nociceptivo, como foi evidenciado a partir da diminuição do tempo de latência no teste Tail Flick e da diminuição do limiar de retirada de pata no teste Randall Selitto e von Frey eletrônico em relação à média basal (dia 0). O tratamento com NAC durante 10 semanas, por sua vez, foi capaz de manter elevado o limiar nociceptivo térmico no teste Tail Flick e manteve elevado também o limiar nociceptivo mecânico no teste Randall Selitto e von Frey eletrônico em relação ao grupo Etanol. Uma diminuição na latência de queda no teste Rota – rod foi observada no grupo Etanol após 10 semanas de tratamento em relação ao dia 0. No entanto, o tratamento com NAC foi capaz de manter elevado a latência de queda em relação ao grupo que só recebeu etanol. Para a imunofluorêscencia, os animais tratados com etanol e que não receberam NAC apresentaram um aumento significativo do número de neurônios imunorreativos a c-Fos no NDR, PVN e PAG em comparação aos animais controle. Já o tratamento com NAC preveniu este aumento induzido pelo Etanol. Desta forma, esses resultados sugerem que a NAC exerce uma ação antinociceptiva e neuroprotetora na neuropatia alcoólica. / Chronic alcohol consumption produces a painful peripheral neuropathy which is characterized by spontaneous burning pain, hyperalgesia and allodynia. Scientific evidences support oxidative stress as the biochemical trigger for the development of alcoholic neuropathy, since alcohol consumption increases the amounts of free radicals and damage biochemical structures, in addition to deplete endogenous antioxidant reserves. N - acetylcysteine (NAC) is an antioxidant agent that facilitates the biosynthesis of glutathione and capture reactive oxygen species. Therefore, the aim of this study was to investigate the protective effect of NAC on induced alcoholic neuropathy. Wistar rats were divided into 4 experimental groups (Control group, Ethanol group, NAC + Ethanol group and NAC group) containing an average of 10 animals each group. Nociceptive tests, Randall Selitto (mechanical hyperalgesia), Tail flick (thermal hyperalgesia) and electronic von Frey (allodynia) were performed at the day called 0 (before treatment) and at the fourth, sixth, eighth and tenth weeks. Rota-rod test was also performed to assess the balance and motor coordination of the animals, at day zero and at the tenth week. Immunofluorescence investigated the expression of c - Fos at brain areas associated with nociception (Paraventricular Nucleus of Hypothalamus (PVN), Dorsal Raphe Nuclei (DRN) and Periaqueductal Gray (PAG)). Results showed that Ethanol group showed a significant decrease in the nociceptive threshold, as evidenced from the reduced latency time in Tail flick test and decreased paw withdrawal threshold in Randall Sellito test and electronic von Frey compared to the mean baseline (day 0). NAC + Ethanol group at 10th week, in turn, maintained a high thermal nociceptive threshold at Tail flick test and also retained high mechanical nociceptive threshold at Randall Selitto and electronic von Frey relative to Ethanol group. A decrease in the falling latency at Rota-rod test was observed in the ethanol group after 10 weeks of treatment compared to day 0. However, NAC + Ethanol group kept the high values of falling latency compared to Ethanol group. Immunofluorescence tests showed, for Ethanol group, a significant increase in the number of immunoreactive neurons for c-Fos in DRN, PVN and PAG if compared to Control group. Once again, NAC prevented the increase induced by ethanol. Thus, these results suggest that NAC exerts a neuroprotective and an antinociceptive effect in alcoholic neuropathy. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Uma das populações de células imunológicas mais abundantes no útero durante a gestação é a das células Natural Killer uterinas (uNK) que, apesar de apresentarem grânulos citoplasmáticos ricos em perforina e granzimas, não apresentam atividade citotóxica durante uma gestação normal. As células uNK são importantes produtoras de fatores angiogênicos que promovem a dilatação e o remodelamento das artérias uterinas resultando no aumento do fluxo sanguíneo para a unidade feto-placentária em desenvolvimento. A administração sistêmica de Lipopolissacarídeo (LPS) de E. coli em camundongos pode desencadear a ativação de cicloxigenase-2 (COX-2) levando a um aumento nos níveis de prostaglandinas bem como um desbalanço das citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias no útero gestante alterando a atividade normal das células imunológicas refletindo em uma alteração na homeostase uterina. O presente trabalho teve como o objetivo avaliar se a administração do inibidor seletivo de COX-2 pode interferir nos efeitos do LPS no útero gestante, nos vasos sanguíneos deciduais, nas células uNK e na quantidade e qualidade da prole; contribuindo assim para a elucidação dos mecanismos da SRIS durante a gestação. A administração de LPS causou excessivo influxo de células uNK imaturas no útero gravídico, além de causar diminuição do número de células uNK maduras concomitante ao aumento de células uNK alteradas. Tais efeitos do LPS foram prevenidos pelo pré-tratamento com Nimesulida. A inibição da COX-2 também impediu a liberação de perforina por essas células bem como a diminuição da expressão de α-actina em vasos sanguíneos uterinos causados pelo LPS. O número de filhotes nascidos de mães tratadas com nimesulida+LPS no período mediano da gestação foi ainda menor do que o número de filhotes que nasceram das mães que receberam apenas LPS no mesmo dia de gestação. A injeção apenas de nimesulida não causou nenhum efeito na prole, levando-nos a acreditar que as alterações fisiológicas após a inflamação induzida por LPS são de fundamental importância para o restabelecimento da homeostase do útero, a fim de manter a gestação a termo. Fator de crescimento placentário (PGF) é um fator de crescimento angiogênico pleiotrópico que se encontra elevado durante a gravidez. Embora os padrões normais e anormais de PGF plasmático materno já estejam descritos na literatura, o papel preciso do PGF na angiogênese útero-placentária são indefinidos. Muitas mulheres que expressam baixos níveis de PGF, sobretudo na metade da gravidez, apresentam progressão para síndromes hipertensivas como a pré-eclâmpsia. Esse tipo de complicação gestacional está relacionada com o aumento da incidência de doenças cardiovasculares (CV) pós-parto tanto para mães quanto para os filhos, entretanto, não se sabe se baixos níveis de PGF aumentam o risco de doenças CV. Para avaliar a hipótese de que a deficiência de PGF limita a adaptação CV durante o período gestacional tardio contribuindo para o aumento do risco de complicações cardiovasculares, foram analisadas a estrutura e função do sistema cardiovascular em camundongos C57BL/6 (Pgf^+/+) e Pgf^-/- no período gestacional. Além disso, estruturas vasculares cerebrais foram analisadas pela técnica de moldagem vascular por perfusão com polímero e os animais dos dois grupos experimentais foram submetidos a testes comportamentais. A avaliação hemodinâmica por radiotelemetria mostrou que as mães, no cruzamento Pgf^-/- x Pgf^-/-, tiveram um declínio maior e mais sustentado na pressão arterial média em meados de gravidez do que as mães do grupo controle, mas a recuperação após a implantação do transmissor era rara. A avaliação hemodinâmica por pletismografia de cauda mostrou que os animais Pgf^-/- apresentaram maior pressão arterial (PA) no início e final da gestação com um maior intervalo de queda da PA após o período da implantação do blastocisto. Menor débito cardíaco materno e volume sistólico foram observados após o meio da gestação dos animais knockout quando comparados com animais controle. Além disso, esses animais não apresentaram o aumento no peso do ventrículo esquerdo (VE) naturalmente observado em Pgf^+/+ no final da gestação. A expressão gênica de Nos3 e Nos2 no VE é maior nos animais Pgf^-/- durante o período mediano da gestação. Foram observadas anomalias estruturais glomerulares e hipertrofia renal em camundongos Pgf^-/- não gestantes, durante a gestação e pós-parto. Assim, a deficiência de PGF limita adaptações fisiológicas e estruturais do sistema CV e Renal durante a gestação de camundongos. Estes resultados podem ter paralelos na gravidez humana e se relacionam com o aumento do risco de complicações CV pós-parto, que são sequelas de gestações de pré-eclâmpsia. A técnica de moldagem vascular com polímero revelou que a estrutura vascular central do cérebro da prole Pgf^-/- é deficiente, e testes comportamentais mostraram que isso tem reflexo em déficit cognitivo. Assim, a deficiência gestacional PGF também prejudica a regulação da pressão arterial materna e desenvolvimento vascular em órgãos essenciais da progênie como o cérebro. / One of the most abundant immunologic cell types in early decidua is the uterine Natural Killer (uNK) cell that despite the presence of cytoplasmic granules rich in perforin and granzymes does not degranulate in normal pregnancy. UNK cells are important producers of angiogenic factors that permit normal dilation of uterine arteries to provide increased blood flow for the growing feto-placental unit. Gram-negative bacteria Lipopolysaccharide (LPS) administration can trigger cyclooxygenase-2 (COX-2) activation leading to an increase in prostaglandin level and an imbalance of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines impairing the normal immune cells activity as well as uterine homeostasis. The present study aimed to evaluate if COX-2 inhibitor can alter the effect of LPS on the pregnant uterus, on blood vessels of the decidua, on uNK cells and on litter size; thus contributing to the elucidation of Systemic Inflammatory Syndrome mechanisms during pregnancy. The LPS administration caused excessive immature uNK cells influx in pregnant uterus as well as a decrease in mature uNK cells number concomitantly with altered uNK cells increasing. Such LPS effects could be prevented by the nimesulide pretreatment. The COX-2 inhibition has also prevented perforin releasing by these cells as well as the α-actin down-regulation in uterine blood vessels caused by LPS. The number of pups born from mothers treated with Nimesulide + LPS in mid-pregnancy was smaller than the number of pups born of mothers who received only LPS on the same gestation day. The injection of nimesulide itself showed no effect in the offspring, leading us to believe that the physiological changes after inflammation induced by LPS are of fundamental importance for the restoration of uterine homeostasis in order to maintain pregnancy to term. / Placental growth factor (PGF) is a pleiotropic angiogenic growth factor elevated during pregnancy. Although normal and abnormal patterns of maternal plasma PGF are well known, the precise roles of PGF in uteroplacental angiogenesis, blood pressure regulation, vasculogenesis, as well as cardiovascular (CV) and renal adaptation are undefined. Many women who express low levels of PGF over mid-pregnancy, progress to the acute, emergency, hypertensive syndrome of preeclampsia (PE). This kind of gestational complication elevate postpartum cardiovascular disease risks for both mothers and offspring. In many pre-eclamptic women, plasma placental growth factor concentrations are lower than normal, however, it is unknown if lower PGF elevates postpartum CV risk. We hypothesized that PGF deficiency limits maternal CV adaptations during mid-late pregnancy and contributes to postpartum maternal CV risk elevation. Cardiovascular function and structure were evaluated in Pgf^-/- and C57BL/6 (B6/Pgf^+/+) mice across pregnancy and postpartum. Furthermore, cerebral vascular structures were analyzed by polymer vascular casting technique and animals from both experimental groups were subjected to behavioral testing. Hemodynamic assessment by radiotelemetry showed Pgf^-/- x Pgf^-/- dams had a larger and more sustained mid-pregnancy decline in mean arterial pressure than controls but recovery post-transmitter implantation was rare. Hemodynamic assessment by tail cuff plethysmography showed that Pgf^-/- mice had higher blood pressure in early and late pregnancy with a longer interval of depressed systolic pressure after implantation. Lower maternal cardiac output and stroke volume were present after mid-gestation versus Pgf^+/+. Pgf^-/- left ventricular (LV) mass was less than in Pgf^+/+ and expected gestational increases in LV mass were observed only in Pgf^ +/+. Nos3 and Nos2 expression were elevated in midgestation Pgf^-/- LV. Structural anomalies were present in virgin Pgf^-/- glomeruli and renal hypertrophy was associated with gestation and postpartum. Thus, PGF deficiency limits physiological and structural adaptations of the mouse maternal CV and renal systems over late pregnancy. These results may have parallels in human pregnancy and relate to the postpartum gains in CV risk that are sequelae to pre-eclamptic gestations. Polymer vascular casting of offspring brains and behavioral testing revealed aberrant central vascular structure and major cognitive deficits in Pgf^-/-. Thus, gestational PGF deficiency additionally impairs regulation of maternal arterial pressure and vascular development in key organs of progeny such as the brain. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Submitted by Alison Vanceto (alison-vanceto@hotmail.com) on 2017-02-21T14:02:56Z No. of bitstreams: 1 TeseSAE.pdf: 2944434 bytes, checksum: c48c547f6e06b2382c67e21bb3af8401 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-03-14T13:40:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseSAE.pdf: 2944434 bytes, checksum: c48c547f6e06b2382c67e21bb3af8401 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-03-14T13:40:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseSAE.pdf: 2944434 bytes, checksum: c48c547f6e06b2382c67e21bb3af8401 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-14T13:52:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseSAE.pdf: 2944434 bytes, checksum: c48c547f6e06b2382c67e21bb3af8401 (MD5) Previous issue date: 2016-09-26 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Alcohol abuse is a worldwide problem with concomitant medical, social and economic costs. In Brazil, epidemiological data show an increase in the abuse of illicit and licit drugs, such as ethanol and steroids. Studies indicate that physical exercise influences ethanol consumption and preference and is positively correlated with steroids abuse. Despite many evidences, there is no study about the association between ethanol consumption, physical exercise and steroids abuse. In the present study, we investigated 1) the effects of physical exercise associated to testosterone treatment in ethanol intermittent access drinking; 2) consequences of the association between physical exercise, ethanol intermittent access and chronic testosterone treatment upon the cardiovascular system of rats. Many studies suggest that the mTORC1- mammalian target of rapamycin complex participates in the mechanisms related to ethanol abuse. In this way, we investigated the mTORC1 role in the ethanol intermittent access consumption maintenance. Our results showed that a) physical exercise improved treadmill performance in rats and did not change ethanol consumption; b) ethanol voluntary consumption was not affected either by physical exercise or by testosterone treatment; c) ethanol voluntary intermittent access did not change basal arterial pressure and heart rate; d) testosterone treatment caused rest bradycardia; e) ethanol consumption and testosterone treatment altered vascular reactivity to vasoactive agents, that was also altered by physical exercise. These results show the first evidence of ethanol intermittent access and testosterone treatment on cardiovascular functions in trained rats. Our results also suggest that the downstream mTORC1 pathway is related to excessive and abusive ethanol consumption. / O abuso de drogas é considerado um problema de saúde pública mundial. No Brasil, dados epidemiológicos têm mostrado um crescimento no consumo de drogas ilícitas e lícitas, dentre elas destacam-se o etanol e os esteroides anabólicos. Vários estudos demonstram que exercício físico pode influenciar o consumo e a preferência por etanol, além disso, a prática de exercício físico é positivamente relacionada ao uso abusivo de esteroides anabolizantes. Contudo nenhum estudo investigou as consequências da associação desses três fatores. No presente estudo investigamos: 1) os efeitos da prática diária de exercício físico associada ao tratamento com testosterona no consumo intermitente livre de etanol; 2) as consequências da associação entre prática de exercício físico moderado de esteira, consumo crônico intermitente livre de etanol e tratamento crônico de testosterona sobre o sistema cardiovascular de ratos. Vários estudos sugerem que o complexo 1 da proteína alvo da rapamicina de mamíferos (mTORC1- “mammalian target of rapamycin complex”) participa dos mecanismos associados ao uso de etanol. Assim, adicionalmente, investigamos o papel da mTORC1 na manutenção do consumo de etanol de livre escolha. Nossos resultados demonstraram que a) o exercício físico melhorou a performance de corrida em esteira e não modificou o consumo de etanol; b) o consumo voluntário de etanol não foi afetado nem pelo treinamento físico e nem pelo tratamento com testosterona; c) consumo voluntário intermitente de etanol não afetou os parâmetros basais de pressão arterial média e frequência cardíaca; d) o tratamento com testosterona causou bradicardia de repouso; e) consumo de etanol e tratamento com testosterona alteraram a reatividade vascular a agentes vasoativos, que também foi influenciada pelo treinamento físico. Esses resultados mostram a primeira evidência do efeito do consumo voluntário de etanol combinado com o tratamento de testosterona nas funções cardiovasculares de ratos treinados. Para finalizar, nossos resultados sugerem que a cascata “downstream” da mTORC1 parece estar relacionada com o consumo excessivo e abusivo de etanol. / FAPESP: 2012/14723-1 / FAPESP: 2014/23231-0

Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2016-10-31T11:47:19Z No. of bitstreams: 1 Fernanda Kaufmann.pdf: 2463084 bytes, checksum: f42bc94df9b38752179ff7833fe9553c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-31T11:47:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Kaufmann.pdf: 2463084 bytes, checksum: f42bc94df9b38752179ff7833fe9553c (MD5) Previous issue date: 2015-01-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES# / #2075167498588264571# / #600 / Introduction: Cognitive psychotherapies are effective for treating mild to moderate forms of major depressive disorder (MDD). Oxidative stress might contribute to the etiology and progression of MDD. Here, we evaluate the effect of cognitive psychotherapies in symptoms remission and peripheral oxidative stress parameters modulation. Methods: The sample consisted of 49 MDD patients recruited from a larger clinical trial that accesses the effectiveness of cognitive psychotherapies, and 49 control subjects without history of psychiatric disorders recruited from a population-base study which evaluates participant’s temperament and psychiatric disorders in the city of Pelotas, Southern Brazil. Serum oxidative stress parameters were evaluated in the control group and compared to MDD group. MDD Patients enrolled in seven sessions cognitive psychotherapy had oxidative stress parameters analyzed in the baseline, post-treatment and six-month follow-up. Results: Seven sessions of cognitive psychotherapy were able to reduce depressive symptoms evaluated by the Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) at the post-treatment and six-month follow-up compared to baseline (p<0.001). Considering the oxidative stress parameters, MDD subjects presented higher levels of TBARS (p<0.001) and nitric oxide (NO) (p=0.004) associated with lower levels of total thiol groups (SH) (p=0.037). However, the activity of the antioxidant enzyme superoxide dismutase (SOD) was not statistically different between groups (p=0.100). Our data revealed that the cognitive psychotherapy was able to prevent peripheral oxidative damage in MDD patients, reducing the levels of TBARS (p<0.001) in the follow-up and NO (p<0.001) in the post-treatment and follow-up, while increasing the total SH content (p<0.01) in the post-treatment and follow-up. No differences were observed in SOD activity. Conclusion: Oxidative stress is involved in MDD pathology and the regulation of oxidative stress parameters might represent an important mechanism associated with the clinical improvement after cognitive psychotherapy. / Introdução: As psicoterapias cognitivas são efetivas no tratamento da depressão maior (DM) de forma leve à moderada. O estresse oxidativo pode contribuir para a etiologia e progressão da DM. Neste trabalho, nós avaliamos o efeito das psicoterapias cognitivas na remissão dos sintomas e na modulação dos parâmetros de estresse oxidativo. Métodos: A amostra consistiu em 49 pacientes com DM recrutados a partir de um estudo clínico maior que avalia a efetividade das psicoterapias cognitivas, e 49 sujeitos controles sem nenhum histórico de doenças psiquiátricas, recrutados de um estudo de base populacional que avalia o temperamento e transtornos psiquiátricos dos indivíduos e foi recentemente conduzido na cidade de Pelotas-Brasil. Os parâmetros séricos de estresse oxidativo foram avaliados no grupo controle e comparados com o grupo com DM. Os pacientes com DM receberam sete sessões de psicoterapias cognitvas e os parâmetros de estresse oxidativo foram analisados no pré-tratamento, pós-tratamento e seis meses após o término da intervenção (acompanhamento). Resultados: As sete sessões de psicoterapias cognitivas foram capazes de reduzir os sintomas depressivos avaliados pela Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) no pós-tratamento e no período de acompanhamento quando comparados ao pré-tratamento (p<0.001). Em relação aos parâmetros de estresse oxidativo, os pacientes com DM apresentaram maiores níveis de TBARS (p<0.001) e óxido nítrico (ON) (p=0.004) associado com menores níveis do conteúdo de tióis (SH) (p=0.037). Contudo, a atividade da enzima antioxidante superóxido dismutase (SOD) não foi estatísticamente diferente entre os grupos (p=0.100). Nossos resultados revelaram que as psicoterapias cognitivas foram capazes de prevenir o dano ocasionado pelo estresse oxidativo nos pacientes com DM, reduzindo os níveis de TBARS (p<0.001) no período de acompanhamento e de ON (p<0.001) no pós-tratamento e no acompanhamento, enquanto aumentou o conteúdo total de SH (p<0.01) no pós-tratamento e no acompanhamento. Nenhuma diferença foi observada em relação à atividade da SOD. Conclusão: O estresse oxidativo está envolvido na patologia da DM e pode representar um importante mecanismo associado com o melhoramento clínico após o tratamento com as psicoterapias cognitivas.

A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), culminando com o choque séptico é uma das principais causas de morbidade e mortalidade nas unidades de tratamento intensivo (UTI). Diante disso, a busca por um completo entendimento da fisiopatologia desta SRIS, possibilitando o desenvolvimento de novas terapias, ainda é questão de grande interesse no meio científico. Portanto, o objetivo do trabalho foi verificar as alterações neuroendócrinas e cardiorrespiratórias, identificando as causas, durante o choque séptico experimental induzido pela ligadura de perfuração cecal (CLP; Cecal ligation and puncture). Durante o choque séptico induzido pela CLP houve um aumento da secreção de vasopressina (AVP) e ocitocina (OT) nas primeiras 4 horas após a cirurgia de CLP quando comparado com grupo controle (Sham), no entanto, 6 horas após a cirurgia de CLP a secreção desses hormônios diminui para valores basais apesar da queda da pressão arterial média (PAM) quando comparado com Sham, resultando em um quadro de deficiência da secreção de vasopressina. Angiotensina (ANG II) e peptídeo natriurético atrial (ANP) permaneceram aumentados durante as 6 horas observadas. O tratamento com salina hipertônica (SH) (NaCl 7,5%, 4 ml /kg) 6 horas após o CLP ou Sham, proporciou aumento na secreção de OT e ANP e queda da concentração plasmatica de ANG II, sem diferenças quando comparado ao Sham. A secreção de AVP foi maior durante 10 minutos após a aplicação de SH, restaurando transitoriamente a PAM, no entanto, 30 minutos após, a secreção de AVP permaneceu menor quando comparado com Sham, mesmo com o aumento da osmolalidade (sem diferença entre CLP e Sham). O tratamento intracerebroventricular (i.c.v.) com o bloqueador inespecífico da óxido nítrico sintase (NOS) (L-Name) promoveu aumento da secreção de AVP durante os 30 minutos após a administração de SH no grupo submetido a cirurgia de CLP quando comparado com Sham. Após uma segunda aplicação de SH, 30 minutos após a primeira aplicação, não foi observada diferença na secreção de AVP entre CLP e Sham. Tais resultados evidenciaram que neste quadro de choque séptico experimental a secreção de AVP está sendo bloqueada pela síntese de NO. O tratamento com hidroxietilamido isotônico (HES 4ml/kg; 8 ml/kg; 16 ml/kg) e hipertônico (Hyper-HES, 4 ml/kg) seis horas após a CLP não promoveu diferença na PAM e frequência cardíaca (FC) após 24 horas da cirurgia de CLP. No entanto, imediatamente após administração, o Hyper-HES promoveu aumento da PAM por 1 hora e aumentou a secreção de AVP e OT 5 minutos após a aplicação. A administração do HES não promoveu aumento da PAM imediatamente após a aplicação e também não alterou a secreção de AVP e OT, exceto a dose 16 ml/kg que promoveu aumento da secreção de OT. O tratamento prévio com antagonista de AVP (V1), aboliu a resposta pressora desencadiada pela administração de Hyper-HES. Do mesmo modo, o tratamento prévio com antagonista de OT, não alterou as respostas da PAM após aplicação e Hyper-HES e HES, sugerindo que apenas as soluções hipertônicas (cristaloides ou colóides) são eficazes em restabelecer a pressão arterial durante o choque séptico por aumentar a secreção de AVP. Após 24 horas da cirurgia de CLP a PAM permaneceu baixa e sem alterações na FC quando comparado com grupo Sham. Neste mesmo tempo, observamos uma atenuação das respostas barorreflexas e quimiorreflexas acompanhada por um menor número de neurônios positivos para cFOS no núcleo do trato solitário comissural (NTSc) e intermediário (NTSi) após intermitente ativação do quimiorreflexo quando comparado com o grupo Sham, que persiste mesmo restaurando a PAM. O pré-tratamento com L-Name e Aminoguanidina i.c.v. (Ag, bloqueador específico da NOS induzida) promoveram uma atenuação dos déficitis da resposta quimiorreflexa. Além do mais, o tratamento com Ag promoveu atenuação da queda no número de neurônios positivos para cFOS (NTSc e NTSi) após intermitente ativação quimiorreflexa, sugerindo o envolvimento do NO na deficiência da resposta quimioreflexa durante o choque séptico experimental. / The systemic inflammatory response syndrome (SIRS), culminating in septic shock is a major cause of morbidity and mortality in intensive care units (ICU). Therefore, the search for a complete understanding of the pathophysiology of SIRS, enabling the development of new therapies, it is still a matter of great interest in the scientific community. Therefore, the aim of the study was to assess cardiorespiratory and neuroendocrine changes, identifying the causes, during experimental septic shock induced by cecal ligation and perforation (CLP). During septic shock induced by CLP there is an increased secretion of vasopressin (AVP) and oxytocin (OT) in the first 4 hours after CLP surgery compared with a control group (Sham). 6 hours after CLP surgery, the secretion of these hormones decreased to baseline and they remained in basal levelsdespite the fall in blood pressure (BP), resulting in a framework of disability of AVP secretion. Angiotensin (ANG II) and atrial natriuretic peptide (ANP) remained increased during the first 6 hours observed. Treatment with hypertonic saline (HS) (7.5% NaCl , 4 mL / kg), six hours after CLP or Sham, increased in the secretion of OT and ANP and decreased ANG II plasma concentration in CLP and sham groups. The AVP secretion was highest during 10 minutes after application of HS, temporarily restoring BP, however, after 30 minutes, AVP secretion was decreased when compared to Sham, even with increased osmolarity (no difference between sham and CLP). Considering intracerebroventricularly (i.c.v.) treatment of a nonspecific blocker of nitric oxide synthase (NOS) (L-Name) CLP surgery group, compared to sham group, showed a higher secretion of AVP during the 30 minutes after HS. After a second application of HS, 30 minutes after the first application, no difference in secretion of vasopressin between sham and CLP was observed. These results showed that secretion of AVP is being blocked by the NO synthesis in the experimental septic shock. Treatment with isotonic hydroxyethyl starch (HES 4ml/kg, 8 ml/kg, 16 ml/kg) and hypertonic (Hyper-HES, 4 ml/kg) six hours after CLP caused no significant difference in blood pressure and heart rate (HR). 24 hours after CLP surgery, however, immediately after administration, Hyper-HES promoted an increase in BP for 1 hour and increased secretion of AVP and OT 5 minutes after its application. The administration of HES did not increase BP immediately after its application and did not alter the secretion of AVP and OT.Only the dose of 16 ml/kg caused an increase on OT secretion. . Using pretreatment with AVP antagonist (V1), but not OT antagonist, it was observed no increase on BP after administration of Hyper-HES, suggesting that only hypertonic solutions (crystalloid or colloid) were effective in restoring blood pressure during septic shock by increasing the secretion of AVP. 24 hours after CLP surgery it was observed a decrease in BP and no change in HR compared to Sham. At this same time, it was observed an attenuation of baroreflex and chemoreflex responses and a smaller number of neurons positive for cFOs after intermittent chemoreflex activation when compared with Sham group, which persists even restoring BP. Pretreatment with L-Name and Aminoguanidine (Ag, specific blocker of induced NOS) promoted an attenuation of the chemoreflex response deficit. Moreover, treatment with Ag promoted attenuation of the fall in the number of neurons positive for cFos after intermittent chemoreflex activation, suggesting the involvement of NO in chemoreflex response deficit during experimental septic shock. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O estudo do comportamento sexual em ratos machos envolve a análise da motivação e da performance sexuais. A distinção está entre procurar o contato sexual e estar apto para realizar o ato copulatório. Este comportamento é necessário para a preservação da espécie e não para sobrevivência do indivíduo, uma vez que abstinência sexual não tem, a curto prazo, consequências adversas para o organismo. Sendo assim, difere consideravelmente de outros comportamentos espontâneos como alimentação, hidratação, termorregulação ou respiração. Estudos mostram que o estresse com consequente ativação do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal (HHA) e secreção de glicocorticóides pode alterar diversos parâmetros hormonais e comportamentais. O objetivo deste estudo foi analisar a motivação e performance sexuais de ratos machos e suas possíveis alterações diante da administração aguda e crônica de dexametasona (DEXA), um glicocorticóide sintético. Foram utilizados ratos da linhagem Wistar, mantidos em grupos com até 4 animais por caixa, em ciclo claro-escuro de 12hs a 21±1ºC. Para análises de performance sexual, ratos machos adultos sexualmente experientes, tratados com veículo ou com DEXA, aguda e cronicamente, foram expostos a fêmeas receptivas, filmando-se por 40 minutos. Os resultados das análises comportamentais e de imunoistoquímica para c-Fos mostraram que a administração aguda melhorou parâmetros do comportamento sexual e reduziu a expressão de neurônios marcados com c-Fos no BST, no MnPOd, no MnPOv, PVN e SON. Por outro lado, a administração crônica não alterou nenhum dos parâmetros do comportamento e aumentou o número de células positivas para c-Fos no SON. Para avaliação da motivação sexual, ratos machos, sexualmente inexperientes, tratados com veículo ou DEXA, foram colocados em um aparato onde havia uma fêmea receptiva (incentivo sexual) e um macho sexualmente experiente (incentivo social), filmandose por 20 minutos, tratados com veículo ou tratados com DEXA. Os resultados mostraram que a administração aguda de dexametasona aumentou a motivação sexual, enquanto a administração crônica não modificou este comportamento. Em conjunto, estes resultados sugerem que a administração aguda de dexametasona aumentou a motivação sexual em ratos machos sexualmente inexperientes através de mecanismos envolvidos com a supressão do eixo HHA. Além disso, administração aguda de DEXA melhorou parâmetros da performance sexual às custas de diminuição da atividade neuronal em áreas hipotalâmicas relacionadas ao controle neuroendócrino em ratos machos sexualmente experientes. / The study of sexual behavior in male rats involves the analysis of motivation and sexual performance. The distinction between them is seeking sexual contact and be able to perform the copulatory act. This behavior is required for preservation of the species and not to survival of the individual, as abstinence has not, the short-term adverse effects for the organism. Thus, it differs considerably from other spontaneous behaviors such as feeding, hydration, thermoregulation or respiration. Studies show that stress and consequent activation of the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) and secretion of glucocorticoids can alter various hormonal and behavioral parameters. The aim of this study was to analyze the motivation and sexual performance of male rats and its possible changes in the face of acute and chronic administration of dexamethasone (DEXA), a synthetic glucocorticoid. We used Wistar rats, kept in groups with up to four animals per cage in light-dark cycle of 12h at 21 ± 1 ° C. For analyzes of sexual performance, sexually experienced adult male rats treated with vehicle or DEXA, acute and chronic, were exposed to receptive females, recording 40 minutes. The results of behavioral analysis and immunohistochemistry for c-Fos showed that acute administration improved parameters of sexual behavior and decreased the c-Fos neurons in BST, the MnPO d in MnPOv, PVN and SON. Moreover, the chronic administration did not affect any of the parameters of performance and increased the number of positive cells in the SON c-Fos. For assessment of sexual motivation, male rats, sexually inexperienced, treated with vehicle or DEXA, were placed in an apparatus where there was a receptive female (sexual incentives) and a sexually experienced male (social incentive), recording 20 minutes, treated treated with vehicle or DEXA. The results showed that the acute administration of dexamethasone increased sexual motivation, while the chronic administration did not modify this behavior. Together, these results suggest that acute administration of dexamethasone increased sexual motivation in male rats by inexperienced sexually mechanisms involved in suppression of the HPA axis. Furthermore, acute administration of DEXA improved sexual performance parameters by decreased neuronal activity in hypothalamic areas related to the neuroendocrine control of sexually experienced male rats. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

Durante as durante as duas primeiras semanas de vida, a presença da mãe é indispensável para a sobrevivência dos filhotes. Em ratos, o comportamento materno (CM) despendido pelas fêmeas tem grande importância para o desenvolvimento adequado da prole. Alterações capazes de desencadear perturbações na relação mãe-filhote podem contribuir para alterações comportamentais e neuroendócrinas duradouras nos descendentes. Da mesma forma, o estado nutricional e hormonal em fases iniciais de desenvolvimento (gestação e lactação) estão relacionados a alterações epigenéticas, que podem levar ao desenvolvimento de doenças. Em estudos experimentais, a superalimentação neonatal por redução do número de filhotes por ninhada causa obesidade da prole e aumenta o risco de doenças cardiovasculares. No presente estudo avaliamos a influência da redução de ninhada sobre o comportamento materno de ratas lactantes e possíveis consequências nas respostas endócrinas e comportamentais nos filhotes durante a fase adulta. No 2º dia de lactação (DL), a ninhada foi reduzida para três filhotes (2 machos e 1 fêmea, grupo NR) e o grupo controle (NN) foi definido com 12 filhotes (máximo 6 machos por ninhada). O CM foi investigado ao longo da lactação por meio da avaliação do cuidado materno (CDM), ansiólise maternal e comportamento agressivo. As proles de ambos os grupos foram avaliadas aos 60 dias quanto à ingestão alimentar, ganho de peso, gordura corporal, perfil bioquímico e hormonal, além das respostas comportamentais. Os resultados das análises evidenciaram aumento no tempo gasto pela mãe de ninhada reduzida em parâmetros de cuidado materno com relevância, principalmente, no comportamento de lamber os filhotes e cifose. Em contraposição, houve diminuição no tempo gasto em parâmetros de atividade geral (alimentação e tempo longe dos filhotes) em mães que cuidavam de ninhada menor. As ratas NR ainda apresentaram aumento na ansiólise e no comportamento agressivo, principalmente nas 2 primeiras semanas de lactação, quando comparadas ao grupo NN. Com relação à prole, o grupo NR apresentou aumento de peso desde o 8º DL até a fase adulta, tanto machos quanto em fêmeas. Esses animais ainda apresentaram-se hiperfágicos do desmame até a fase adulta e maior adiposidade epididimal, ovariana e retroperitoneal (em machos e em fêmeas). O perfil bioquímico dos animais NR caracterizou um quadro de dislipidemia, com aumentos nos níveis séricos de glicose, triglicerídeos, colesterol total, VLDL-c, LDL-c e diminuição nos níveis de HDL-c. A superalimentação neonatal ocasionou hiperleptinemia em ambos os sexos e aumento de insulina em fêmeas, que aparentemente está associado com o quadro de resistência à insulina e intolerância à glicose apresentado por esses animais. Quanto às respostas comportamentais, animais criados em ninhada reduzida apresentaram redução dos comportamentos relacionados à ansiedade e resposta ao medo, perfil semelhante ao apresentado por suas mães. Sugerimos que este ''ambiente materno" favorecido pela redução do tamanho da ninhada foi fundamental para o desenvolvimento de alterações metabólicas e comportamentais na prole adulta / In rats the mother is essential for the survival of offspring, especially during the first two weeks of life. The maternal care (CM) spent by females has great importance for the proper development of the offspring. Thus, changes during the perinatal period are able to trigger disturbances in the relationship and can lead to lasting behavioral and neuroendocrine changes in the offspring. Likewise, nutritional and hormonal states in early stages of development (pregnancy and lactation) are related to epigenetic changes that may lead to the development of diseases. In experimental studies, neonatal overfeeding by reducing the number of pups per litter of offspring causes obesity and increases the risk of cardiovascular disease. In the present study we evaluated the influence of the reduction of litter on maternal care in lactating rats and possible consequences of endocrine and behavioral responses in the offspring during adulthood. To induce overeating neonatal, on the 2nd day of lactation (DL), the litter size was reduced to three pups (2 males and 1 female, NR group) and control group (NN) was set to 12 pups (maximum 6 males per litter). The CM was investigated during the lactation through assessment of maternal behavior, maternal anxiolysis and aggressive behavior. The effect of reducing litter in the adult offspring (60 days) on food intake, body weight, body composition, biochemical and hormonal levels were analyzed, in addition to behavioral responses. Differences were considered significant when p < 0.05. The results showed that there was a significant increase in total maternal behavior mainly in the behavior of licking pups and arched-nursing, and a decrease in the total maternal behavior (diet and time away from the pups) in mothers caring reduced litter. These rats also showed reduced anxiety-related behavior and increased aggressive behavior, especially in the first 2 weeks. Concerning to offspring, the NR group showed increased weight from the 8th DL to adulthood, both males and in females. These animals still showed up hyperphagic weaning until adulthood and increase adipose tissue: epididymal fat, ovarian fat and retroperitoneal fat (in males and female). The biochemical profile of NR animals was representative of dyslipidemia, with increases in serum glucose, triglycerides, total cholesterol, VLDL-c, LDL-c and decrease in HDL-c. Neonatal overfeeding caused hyperleptinemia in both sexes and increased insulin in females, which is apparently associated with the framework of insulin resistance and glucose intolerance displayed by these animals. Regarding behavioral responses, animals raised in small litter showed behaviors related to anxiety and fear reduced, as their mothers. Thus, it is concluded that ''maternal environment" favored by the reduction in litter size was crucial to the development of metabolic and behavioral changes in the adult offspring / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES